專(zhuān)利名稱(chēng)：：作為多藥抗性調(diào)節(jié)劑的哌嗪－2,5－二酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及可用作多藥抗性(MDR)調(diào)節(jié)劑的化合物、其制備方法以及含有這類(lèi)化合物的醫(yī)藥和獸醫(yī)藥組合物。腫瘤對(duì)用某些細(xì)胞毒性劑治療的抗性，是癌癥患者的成功化學(xué)療法治療的一個(gè)障礙。腫瘤可能獲得對(duì)以前治療中使用的細(xì)胞毒性劑的抗性。腫瘤也可能對(duì)它以前沒(méi)有暴露過(guò)的細(xì)胞毒性劑表現(xiàn)出固有的抗性或交叉抗性，該藥劑在結(jié)構(gòu)上或作用機(jī)理上與該腫瘤的以前治療中使用的任何藥劑毫無(wú)關(guān)系。類(lèi)似地，某些病原體可能獲得對(duì)那些病原體所引起的疾病或病癥的以前治療中使用的藥劑的抗性。病原體也可能對(duì)它們以前沒(méi)有暴露過(guò)的藥劑表現(xiàn)出固有的抗性或交叉抗性。這種效應(yīng)的實(shí)例包括瘧疾、結(jié)核病、利什曼病和阿米巴痢疾的多藥抗性形式。以上現(xiàn)象統(tǒng)稱(chēng)為多藥抗性(MDR)。如同稍后更充分討論的，質(zhì)膜糖蛋白(P-gp)與奠定MDR基礎(chǔ)的機(jī)理有關(guān)。P-gp有約束藥物的性質(zhì)。因此，某些有MDR調(diào)節(jié)能力的藥劑也可用于促進(jìn)藥物穿越血腦屏障的輸送，和用于治療AIDS和與AIDS有關(guān)的綜合癥。迄今為止用來(lái)調(diào)節(jié)MDR的藥物(稱(chēng)為抗性改性劑或RMAs)的缺點(diǎn)在于，它們往往具有不良的藥物動(dòng)力學(xué)形象，和/或在MDR調(diào)節(jié)所需要的濃度時(shí)有毒?，F(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，一系列哌嗪二酮衍生物具有作為多藥抗性調(diào)節(jié)劑的活性。因此，本發(fā)明提供一種通式(I)的哌嗪二酮衍生物或其藥物上可接受的鹽式中R1選自--氫；--通式-(NH)t-COR3的基團(tuán)，式中t是0或1且R3選自(i)式中t為1時(shí)v是0，而t為0時(shí)v是1；且式中n是0或1，m是0、1、2或3，n和m中至少一個(gè)不是0，且或者(a)R4是H或C1-C6烷基，R5是任選地有一個(gè)或兩個(gè)苯基取代的C1-C6烷基，所述苯基任選地有一個(gè)或兩個(gè)C1-C6烷氧基取代；或者(b)R4和R5連同它們所連接的氮原子一起，形成一個(gè)選自(1)～(4)的雜環(huán)基團(tuán)式中R6和R7可以相同或不同，可為H或C1-C6烷氧基，或者R6和R7一起形成一個(gè)亞甲二氧基；Y是O或-NR8，式中R8是C1-C6烷基或一個(gè)任選地有CF3取代的苯基；(ii)-NH-(CH2)p-Z(B)式中p是1或2，Z是C2-C6鏈烯基或一個(gè)任選地有C1-C6烷氧基取代的苯基；(iii)式中R9是C1-C6烷基、嘧啶基或一個(gè)任選地有C1-C6烷氧基取代的苯基；和(iv)式中w是1、2或3，L是一個(gè)如以上定義的通式(1)的雜環(huán)基團(tuán)；--通式(D)的基團(tuán)式中R10和R11可以相同或不同，每一個(gè)都是C1-C6烷基；和--通式(E)的基團(tuán)式中s是0或1，每個(gè)r可以相同或不同，均為1、2或3，且L是一個(gè)如以上定義的通式(1)的雜環(huán)基團(tuán)；而R2是氫或一個(gè)如以上所定義的通式-COR3的基團(tuán)，其先決條件是R1和R2中一個(gè)是氫而另一個(gè)不是氫。烷基可以是線型的或枝化的。C1-C6烷基典型地是C1-C4烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。C1-C6烷氧基典型地是C1-C4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。當(dāng)R1是通式-(NH)t-COR3所示的基團(tuán)時(shí)，t可以是0，在這種情況下該基團(tuán)的通式為-COR3。因此，通式(A)中的整數(shù)v是1。當(dāng)R3是通式(A)的基團(tuán)時(shí)，n典型地是1而m是0、1、2或3，或者n是0，而m是2。R4和R5可以是如(a)所定義的那樣，在這種情況下R4較好是C1-C6烷基，例如甲基。R5較好是C1-C6烷基，例如甲基或乙基，其末端碳原子上要么沒(méi)有取代基，要么有一個(gè)或兩個(gè)苯基取代。這些苯基又是沒(méi)有取代基或者有一個(gè)或兩個(gè)甲氧基取代。例如，R5可以是一個(gè)二苯甲基、2，2-二苯乙基或3，4-二甲氧基苯基乙基。另外，R4和R5可以是如(b)所定義的那樣。當(dāng)R4和R5一起形成雜環(huán)(1)時(shí)，R6和R7典型地是相同的，而且較好是氫或甲氧基，或一起形成一個(gè)亞甲二氧基。當(dāng)R4和R5一起形成雜環(huán)(2)時(shí)，Y是O或-NR8，式中R8較好是甲基、苯基或3-(三氟甲基)苯基。當(dāng)R3是通式(B)所示的基團(tuán)時(shí)，Z較好的是乙烯基、丙-1-烯基或丙-2-烯基，或者有一個(gè)或兩個(gè)C1-C6烷氧基、較好是甲氧基取代的苯基。較好的是，該苯環(huán)是在3和4位上有兩個(gè)甲氧基取代的。當(dāng)R3是通式(C)的基團(tuán)時(shí)，R9較好是選自甲基、乙基、嘧啶基和苯基，該苯基是在2、3或4位上有C1-C6烷氧基如甲氧基一取代的，更好的是4-甲氧基苯基。當(dāng)R1是通式(D)的基團(tuán)時(shí)，R10和R11典型地是相同的，較好兩個(gè)都是甲基。當(dāng)R1是通式(E)的基團(tuán)時(shí)，s可以是0，在這種情況下該基團(tuán)的通式為-(CH2)r-L。在通式(E)中，雜環(huán)上的取代基R6和R7典型地是相同的，而且較好都是H或甲氧基，或一起形成一個(gè)亞甲二氧基。在t＝1且v＝0的通式(I)第一實(shí)施方案中，R1是氫，而R2是一個(gè)如以上所定義的通式-COR3的基團(tuán)，其中R3是通式A的基團(tuán)。在通式(I)的第二實(shí)施方案中，R2是氫，而R1是一個(gè)如以上所定義的通式-COR3的基團(tuán)，其中R3是通式(A)的基團(tuán)；通式(B)的基團(tuán)，式中Z是乙烯基或有兩個(gè)C1-C6烷氧基取代的苯基；或通式(C)的基團(tuán)，式中R9是甲基、嘧啶基或苯基。有兩個(gè)C1-C6烷氧基取代的苯基較好是3，4-二甲氧基苯基。在以上所述的第一和第二實(shí)施方案中的通式(A)中，較好的是n為0且m為2，或n為1且m＝0、1或2，且或者(a)R4是C1-C6烷基，且R5是在末端C原子上有2個(gè)無(wú)取代苯基或有一個(gè)有C1-C6烷氧基雙取代的苯基取代的C1-C6烷基；或者(b)R4和R5連同它們所連接的氮原子一起形成一個(gè)雜環(huán)基團(tuán)，該雜環(huán)基選自通式(1)的基團(tuán)，式中R6和R7都是H或都是C1-C6烷氧基，或式中R6和R7一起形成一個(gè)亞甲二氧基；通式(2)的基團(tuán)，式中Y是O或-NR8，式中R8是甲基、苯基或(三氟甲基)苯基；通式(3)的基團(tuán)；和通式(4)的基團(tuán)。較好的是，R4是甲基且R5是二苯甲基或2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基，或R4和R5一起形成雜環(huán)(1)，其中R6和R7都是H或都是OMe；或一起形成一個(gè)亞甲二氧基。通式(I)的較好化合物的實(shí)例如下1-(4-((3Z，6Z)-6-亞芐基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰)-4-(2-嘧啶基)哌嗪(9022)1-(4-((3Z，6Z)-6-亞芐基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰)-4-甲基哌嗪·鹽酸鹽(9052)1-(4-((3Z，6Z)-6-亞芐基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰)-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪·鹽酸鹽(9071)N-烯丙基-4-((3Z，6Z)-6-亞芐基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9070)N-(2-二苯甲基甲胺基乙基)-4-((3Z，6Z)-6-亞芐基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺·鹽酸鹽(9076)N-(2-(1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)-4-((3Z，6Z)-6-亞芐基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺·鹽酸鹽(9116)N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-4-((3Z，6Z)-6-亞芐基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9117)N-(4-(4-苯基-1-哌嗪基)甲基苯基)-4-((3Z，6Z)-6-亞芐基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺·鹽酸鹽(9104)N-(2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基)-4-((3Z，6Z)-6-亞芐基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9007)N-(2-嗎啉代乙基)-4-((3Z，6Z)-6-亞芐基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺·鹽酸鹽(9053)N-(4-嗎啉代苯基)-4-((3Z，6Z)-6-亞芐基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺·鹽酸鹽(9054)N-(4-(2-(1，2，3，4-四氫-β-咔啉-2-基)乙基)苯基)-4-((3Z，6Z)-6-亞芐基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9080)N-(4-(1，2，3，4-四氫-β-咔啉-2-基)甲基苯基)-4-((3Z，6Z)-6-亞芐基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9096)N-(4-(2-(4-苯基-1-哌嗪基)乙基)苯基)-4-((3Z，6Z)-6-亞芐基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9103)N-(4-(2-(1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基)-4-((3Z，6Z)-6-亞芐基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9065)N-(4-(2-(4-(3-三氟甲基苯基)-1-哌嗪基)乙基)苯基)-4-((3Z，6Z)-6-亞芐基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9049)N-(4-(2-(4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶子基)乙基)苯基)-4-((3Z，6Z)-6-亞芐基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9079)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基)-4-((3Z，6Z)-6-亞芐基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9006)N-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)-4-((3Z，6Z)-6-亞芐基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9008)N-(4-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)甲基苯基)-4-((3Z，6Z)-6-亞芐基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺·鹽酸鹽(9064)(3Z，6Z)-6-亞芐基-3-(4-(3-二甲胺基-2-羥基丙氧基)亞芐基)-1-甲基-2，5-哌嗪二酮(9023)(3Z，6Z)-6-亞芐基-3-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)亞芐基)-1-甲基-2，5-哌嗪二酮(9115)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基)-3-((3Z，6Z)-6-亞芐基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺·鹽酸鹽(9051)N-(4-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)甲基苯基)-3-((3Z，6Z)-6-亞芐基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9128)N-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)-3-((3Z，6Z)-6-亞芐基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9136)N-(2-(3，4-二甲氧基苯乙基)甲胺基)乙基)-3-((3Z，6Z)-6-亞芐基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9137)N-(4-(2-(3，4-二甲氧基苯乙基)甲胺基)乙基)苯基)-3-((3Z，6Z)-6-亞芐基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9138)N-(4-(2-(4-苯基-1-哌嗪基)乙基)苯基)-3-((3Z，6Z)-6-亞芐基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9083)N-(4-(3-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)丙基)苯基)-3-((3Z，6Z)-6-亞芐基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺·鹽酸鹽(9161)N-(2-(2，2-二苯基乙基)甲胺基乙基)-3-((3Z，6Z)-6-亞芐基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9163)(3Z，6Z)-6-亞芐基-3-(4-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)芐氧基)亞芐基)-1-甲基-2，5-哌嗪二酮(9176)(3Z，6Z)-6-亞芐基-3-(3-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)芐氧基)亞芐基)-1-甲基-2，5-哌嗪二酮(9177)N-(4-((3Z，6Z)-6-亞芐基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯基)-4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯甲酰胺(9190)1-(4-((3Z，6Z)-6-亞芐基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰)-4-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉基)甲基哌啶(9200)通式(I)化合物的生產(chǎn)工藝包括在一種有機(jī)溶劑中，在一種堿的存在下，用如下通式(III)的一種醛處理化學(xué)式(II)的1-乙酰-3-亞芐基-4-甲基-2，5-哌嗪二酮；而且，如果希望，把所得到的化合物轉(zhuǎn)化成其藥物上可接受的鹽式中R1和R2同對(duì)通式(I)的定義一樣。適用的堿包括碳酸銫、碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉、叔丁醇鉀和三乙胺。適用的有機(jī)溶劑包括二甲基甲酰胺(DMF)，四氫呋喃(THF)，和叔丁醇鉀情況下的叔丁醇，及其混合物。當(dāng)使用DMF作為溶劑時(shí)，溫度典型地在0℃與回流溫度之間，例如，當(dāng)用碳酸銫作為堿時(shí)是80℃～95℃。當(dāng)使用氫化鈉或叔丁醇鉀作為堿時(shí)，反應(yīng)混合物典型地從0℃升溫至室溫或40℃。反應(yīng)持續(xù)時(shí)間可以是1～4小時(shí)，例如2～3小時(shí)。化學(xué)式(II)化合物可以像以下參考例1中所述的那樣制備。通式(III)化合物可以從市售起始原料用常用方法制備，所采用的具體起始原料和方法取決于該醛的名稱(chēng)。例如，其R1和R2中一個(gè)是氫而另一個(gè)是如以上所定義的通式-COR3基團(tuán)的通式(III)的醛，可以用如下工藝制備，包括在一種惰性有機(jī)溶劑中，用一種通式H-R3(式中R3如以上所定義)的胺處理通式(IV)的化合物式中R11和R21中一個(gè)是氫而另一個(gè)是-COOH，其X為鹵素的-COX、或其R＇為C1-C6烷基的-CO(OCOR＇)；當(dāng)R11或R21是-COOH時(shí)反應(yīng)是在一種偶合劑的存在下進(jìn)行的。當(dāng)R11和R21是-COOH時(shí)適合于使用的偶合劑包括1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺、1-環(huán)己基-3-(2-嗎啉代乙基)碳化二亞胺·甲基對(duì)甲苯磺酸鹽和碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓。當(dāng)R11或R21是以上所定義的-COX或-CO(OCOR＇)基團(tuán)時(shí)，反應(yīng)任選地在一種堿例如一種叔胺如Et3N或吡啶的存在下進(jìn)行。因此，適用的溶劑是二氯甲烷。R11或R21為-COX或-CO(OCOR＇)的通式(IV)的活化化合物，可以分別從R11或R21為羧基-COOH的通式(IV)的對(duì)應(yīng)化合物用有機(jī)合成中常規(guī)的普通方法制備。例如，R11或R21為-COX的化合物可以通過(guò)用一種鹵化劑，例如一種氯化劑如SOCl2、PCl3、草酰氯或PCl5，處理該羧基化合物來(lái)制備。R11或R21為-CO(OCOR＇)的化合物，可以通過(guò)在一種叔胺的存在下用鹵甲酸C1-C6烷酯，例如在Et3N的存在下用EtOCOCl或異BuOCOCl，處理該羧基化合物來(lái)制備。在這種情況下，一般來(lái)說(shuō)，方便的是用胺H-R3直接處理所形成的混合物。當(dāng)R2是如以上所定義的、n為1且v為1的通式(A)的基團(tuán)時(shí)，胺H-R3可以通過(guò)使通式(V)的對(duì)應(yīng)硝基化合物還原來(lái)制備式中m、R4和R5如以上對(duì)通式(A)所定義的。該還原可以在甲醇中，典型地在回流下，用鐵粉和濃鹽酸適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行。此外，該還原也可以在炭載鈀催化劑上用氫氣進(jìn)行。通式(V)化合物可按如下制備在一種有機(jī)溶劑中，在堿的存在下，對(duì)如下通式(VI)的化合物式中m如對(duì)通式(V)所定義的且X是鹵素，用通式(VII)的胺處理式中R4和R5如以上對(duì)通式(A)所定義的。有機(jī)溶劑典型地是DMF或乙腈，堿典型地是K2CO3。溫度典型地是從室溫到100℃，例如從60℃到80℃。反應(yīng)持續(xù)時(shí)間通常是1～30小時(shí)，例如2～24小時(shí)，典型地是約8小時(shí)～約12小時(shí)。當(dāng)R3是如以上所定義的、n為0且v為1的通式(A)的基團(tuán)時(shí)，胺H-R3可以通過(guò)使通式(VIII)的對(duì)應(yīng)腈還原來(lái)制備式中m是1、2或3，R4和R5是如以上對(duì)通式(A)的定義。此還原可在0～40℃的溫度、典型地從0℃升溫至室溫，例如從0℃升溫至20℃，在乙二醇二甲醚中用LiAlH4適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行。其它胺H-R3可利用已知起始原料按類(lèi)似方法制備，也可以是市售產(chǎn)品。通式(VIII)的腈，可以在一種有機(jī)溶劑中，在一種堿的存在下，對(duì)以上所定義的通式(VII)化合物用通式(X)化合物處理式中X是一種鹵素，m是如以上對(duì)通式(VIII)的定義。適用的溶劑是乙腈。堿可以是諸如K2CO3。此反應(yīng)典型地是在該溶劑的回流溫度下進(jìn)行1小時(shí)～30小時(shí)，例如1小時(shí)～20小時(shí)的時(shí)間。其R1是通式(D)的基團(tuán)的通式(III)的醛，可以通過(guò)在一種適用溶劑中對(duì)通式(XI)的化合物用通式H-N(R10)(R11)的胺處理，式中R10和R11如同對(duì)通式(D)的定義。這樣的溶劑包括THF水溶液。通式(XI)化合物又可以通過(guò)對(duì)4-羥基苯甲醛用1.5M氫氧化鈉處理、隨后用表氯醇處理來(lái)制備。這個(gè)反應(yīng)典型地是在約50℃進(jìn)行約5小時(shí)。其R1是r為2的通式(E)的基團(tuán)的通式(III)的醛(化合物5.1)，可以像以下參考例5中所述那樣制備。其通式(E)中r為1或3的對(duì)應(yīng)醛可以用類(lèi)似工藝制備，只是作為起始原料使用的4-(2-溴乙基)苯甲酸分別換成4-溴甲基苯甲酸或4-(3-溴丙基)苯甲酸。通式(III)的醛，也可以通過(guò)用甲酸和Raney鎳處理通式(XII)的對(duì)應(yīng)腈來(lái)制備，例如，像以下參考例7中所述的那樣通式(I)的化合物可以用常用方法轉(zhuǎn)化成藥物上可接受的鹽，而且鹽也可以用常用方法轉(zhuǎn)化成游離化合物。適用的鹽包括與藥物上可接受的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸形成的鹽。無(wú)機(jī)酸的實(shí)例包括鹽酸、硫酸或正磷酸。有機(jī)酸的實(shí)例包括對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸、粘酸和琥珀酸。顯示出多藥抗性的癌細(xì)胞(簡(jiǎn)稱(chēng)為MDR細(xì)胞)，與對(duì)應(yīng)的藥物敏感細(xì)胞相比，表現(xiàn)出細(xì)胞內(nèi)藥物積累量減少。用離體衍生MDR細(xì)胞系進(jìn)行的研究已經(jīng)顯示，MDR往往與具有藥物結(jié)合性質(zhì)的質(zhì)膜糖蛋白(P-gp)表達(dá)增多有關(guān)。P-gp被認(rèn)為起到很多疏水化合物的射出泵的作用，而且用克隆P-gp進(jìn)行的轉(zhuǎn)移感染研究已經(jīng)表明，其過(guò)度表達(dá)會(huì)賦予細(xì)胞以MDR表現(xiàn)型參閱，例如，Ann.Rev.Biochem，58，137-171(1989)。P-gp在正常組織中的主要功能是使細(xì)胞內(nèi)毒素從該細(xì)胞中輸出。有證據(jù)表明，P-gp的過(guò)度表達(dá)可能扮演多藥抗性的臨床角色。在人體癌癥的許多形式-白血病、淋巴瘤、肉瘤和癌-中已經(jīng)檢測(cè)到P-gpmRNA或蛋白水平有所提高。的確，在一些情況下，從化學(xué)療法起，在復(fù)發(fā)后得到的腫瘤活體檢查中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)P-gp水平提高了。P-gp傳遞的MDR中P-gp功能的抑制，已被顯示會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞中抗癌劑的爭(zhēng)積累。例如，戊脈安(Verapamil)，即一種已知鈣通道阻塞劑，已被證實(shí)在離體試驗(yàn)和活體試驗(yàn)中均可使MDR細(xì)胞對(duì)長(zhǎng)春花屬(Vinca)生物堿敏化CancerRes.，41，1967-1972(1981)。所提出的作用機(jī)理包括與該抗癌劑競(jìng)爭(zhēng)對(duì)P-gp的結(jié)合。已有人描述了通過(guò)這種機(jī)理起作用的一系列結(jié)構(gòu)上無(wú)關(guān)的抗性改性劑，例如三苯氧胺(NolvadesICI)和有關(guān)化合物，以及環(huán)孢多肽A和衍生物。通式I化合物及其藥物上可接受的鹽(以下簡(jiǎn)稱(chēng)“本發(fā)明化合物”)已被發(fā)現(xiàn)，在生物學(xué)試驗(yàn)中有調(diào)節(jié)多藥抗性方面的活性。結(jié)果在隨后的實(shí)例3中列出。因此，本發(fā)明化合物可用作多藥抗性改性劑，也稱(chēng)為抗性改性劑，或RMAs。本發(fā)明化合物能調(diào)節(jié)如減少或消除多藥抗性。因此，本發(fā)明化合物可用于一種對(duì)腫瘤細(xì)胞有細(xì)胞毒性的藥劑的細(xì)胞毒性增強(qiáng)方法。這樣一種方法包括，例如，對(duì)該腫瘤細(xì)胞施用一種本發(fā)明化合物，同時(shí)使該腫瘤細(xì)胞暴露于所施用的細(xì)胞毒性劑。從而可以增強(qiáng)一種化學(xué)治療劑或抗腫瘤劑的療效。因而可以減少或消除化學(xué)療法期間腫瘤細(xì)胞對(duì)細(xì)胞毒性劑的多藥抗性。本發(fā)明化合物也可用于一種其所涉及的病原體顯示出多藥抗性的疾病，例如瘧疾(Plasmodiumfalciparum)、結(jié)核病、利什曼病和阿米巴痢疾的多藥抗性形式的治療方法。這樣一種方法包括，例如，本發(fā)明化合物之一與所涉及病原體對(duì)其顯示出多藥抗性的藥劑一起(分別、同時(shí)或順序)給藥。這樣，可以提高該藥劑的療效。長(zhǎng)有腫瘤的人體或動(dòng)物患者，可以用一種包括對(duì)其施用一種本發(fā)明化合物的方法治療其對(duì)化學(xué)治療劑的抗性。本發(fā)明化合物是以一種能有效增強(qiáng)所述化學(xué)治療劑的細(xì)胞毒性的數(shù)量給藥的。在本發(fā)明范圍內(nèi)較好的化學(xué)治療劑或抗腫瘤劑的實(shí)例，包括長(zhǎng)春花屬生物堿如長(zhǎng)春新堿和長(zhǎng)春花堿；蒽環(huán)型抗生素如柔毛霉素和阿霉素；米托蒽醌(mitoxantrone)；放線菌素D；紅豆杉提取物(taxanes)如紅豆杉醇；表鬼臼脂素如鬼臼乙叉甙和普卡霉素(plicamycin)。此外，患有其責(zé)任病原體顯示出多藥抗性的疾病的人體或動(dòng)物患者，可以用一種包括對(duì)其施用一種本發(fā)明化合物的方法治療其對(duì)治療劑的抗性。此類(lèi)疾病的實(shí)例包括瘧疾(Plasmodiumfalciparum)、結(jié)核病、利什曼病和阿米巴痢疾的多藥抗性形式。MDR調(diào)節(jié)劑在輸送藥物穿越血腦屏障和治療AIDS及與AIDS有關(guān)的復(fù)合病癥方面也有效用。因此，本發(fā)明化合物可用于促進(jìn)藥物穿越血腦屏障的方法和用于治療AIDS及與AIDS有關(guān)的復(fù)合病癥。需要此類(lèi)治療的人類(lèi)或動(dòng)物患者可以用一種包括向其施用一種本發(fā)明化合物的方法治療。本發(fā)明化合物可以以各種各樣的劑型，例如以片劑、膠囊劑、糖衣或薄膜包衣片劑、液體溶液劑或懸浮液劑等劑型經(jīng)口或非經(jīng)腸如經(jīng)肌內(nèi)、經(jīng)靜脈內(nèi)或經(jīng)皮下給藥。因此，本發(fā)明化合物可以通過(guò)注射或輸注給藥。劑量取決于各種各樣的因素，包括患者的年齡、體重和癥狀以及給藥途徑。然而，典型地說(shuō)，當(dāng)本發(fā)明化合物只對(duì)成年人給藥時(shí)每種給藥途徑所采用的劑量是0.001～50mg/kg、最常用的范圍為0.01～5mg/kg體重。這樣一種劑量可以通過(guò)團(tuán)式輸注、若干小時(shí)內(nèi)輸注和/或重復(fù)給藥，每天給藥1～5次。通式(I)的哌嗪二酮衍生物或藥物上可接受的鹽加以配制，以用作也包含醫(yī)藥上可獸醫(yī)藥上可接受的載體或稀釋劑的醫(yī)藥或獸醫(yī)藥組合物。這些組合物典型地按照常用方法配制，以醫(yī)藥上或獸醫(yī)藥上適用的劑型給藥。因此，提供一種用作包含本發(fā)明任何一種化合物的多藥抗性調(diào)節(jié)劑的藥劑。例如，固體經(jīng)口劑型可以連同該活性化合物一起含有稀釋劑，如乳糖、右旋糖、蔗糖、纖維素、玉米淀粉或馬鈴薯淀粉；潤(rùn)滑劑，如二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂或鈣和/或聚乙二醇；粘結(jié)劑如淀粉、阿拉伯膠、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素或聚乙烯基吡咯烷酮；崩解劑，如淀粉、藻酸、藻酸鹽或淀粉羥乙酸鈉；沸騰復(fù)合劑；染料，增甜劑；潤(rùn)濕劑，如卵磷脂、縮聚山梨醇油酸酯、硫酸月桂酸鹽。這樣的制劑可以用已知方式，例如用混合、造粒、壓片、糖包衣或薄膜包衣工藝等，來(lái)制造。經(jīng)口給藥用的分散液劑可以糖漿劑、乳液劑和懸浮液劑。糖漿劑中，作為載體，可以含有諸如蔗糖或蔗糖與甘油和/或甘露糖醇和/或山梨糖醇。具體地說(shuō)，糖尿病患者用的糖漿劑中，作為載體，只能含有不代謝成葡萄糖或只使非常少量代謝成葡萄糖的產(chǎn)品，例如山梨糖醇。懸浮液劑和乳液劑中，作為載體，可以含有諸如天然膠、瓊脂、藻酸鈉、果膠、甲基纖維素、羧甲基纖維或聚乙烯醇。肌內(nèi)注射用懸浮液劑或溶液劑可以連同該活性化合物一起含有一種藥物上可接受的載體，如無(wú)菌的水、橄欖油、油酸乙酯、二醇類(lèi)如丙二醇，如果希望，還可含有適量利多卡因鹽酸鹽。本發(fā)明的一些化合物是不溶于水的。這樣的化合物可以包封在脂質(zhì)體內(nèi)。本發(fā)明將用以下實(shí)例進(jìn)一步說(shuō)明。參考例11-乙酰-3-亞芐基-4-甲基-2，5-哌嗪二酮1，4-二乙酰-2，5-哌嗪二酮(參閱Marcuccio和Elix，Aust.J.Chem，1984，37，1791)(25.0g，126mmol)在DMF(200ml)中于130℃用三乙胺(17.6ml，126mmol)和苯甲醛(13.0ml，126mmol)處理。4小時(shí)后，使混合物冷卻到室溫，傾入EtOAc(1000ml)中，用食鹽水洗3次。此階段形成的任何固體都要濾出。濾液干燥(MgSO4)，真空脫除溶劑。殘留物用EtOAc己烷重結(jié)晶，給出11.78g(38％)1-乙酰-3-亞芐基-2，5-哌嗪二酮。后一種化合物在DMFTHF(1∶5)中在0℃的溫度用NaH和MeI處理，并使之回升至室溫，給出57％產(chǎn)率的標(biāo)題化合物。參考例2通過(guò)有取代的硝基苯制備胺H-R34-溴乙基硝基苯(2a)在K2CO3的存在下，在DMF中，在80℃用1-苯基哌嗪(2b)處理8小時(shí)。以58％產(chǎn)率得到化合物2c。然后，通過(guò)用鐵粉和濃HCl處理，在MeOH中回流3小時(shí)，使2c還原。以40％產(chǎn)率得到所希望的胺2.1。按照類(lèi)似合成路線，但在必要時(shí)使用4-溴甲基硝基苯或4-(3-溴丙基)硝基苯代替4-(2-溴乙基)硝基苯(2a)，用通式(VII)的適用化合物代替4-苯基哌嗪(2b)，進(jìn)一步制備了表1中所示的胺H-R3。這些進(jìn)一步的胺的制備中每一個(gè)階段采用的條件如同以上對(duì)胺2.1所描述的，只是胺2.9例外，其還原步驟是在炭載鈀上用50p.s.i.(磅/平方英寸)的氫在乙醇中進(jìn)行的。此還原在室溫下進(jìn)行2.5小時(shí)。在胺2.4的情況下，硝基的還原伴隨著4-氯苯基的氫解而給出胺2.4。表1參考例3通過(guò)有取代的腈制備胺H-R36，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉·鹽酸鹽(3a)在K2CO3的存在下，在乙腈中，用氯乙腈回流處理24小時(shí)。以92％產(chǎn)率得到化合物3b。然后，在乙二醇二甲醚中，在室溫下，用LiAlH4處理3b過(guò)夜。然后使溫度升至40℃，反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行30分鐘，以98％產(chǎn)率得到所希望的胺3.1。按照類(lèi)似的合成路線，但必要時(shí)改變第一步的條件，用通式VII的適當(dāng)化合物代替化合物3a，制備了表2所列的另外的胺H-R3表2參考例4另外的胺H-R3的制備1.(3，4-二甲氧基苯乙基)甲胺2-(3，4-二甲氧基苯基)乙胺(4a)在三乙胺的存在下，在CH2Cl2中，在-78℃用MeOCOCl處理，使之升溫至0℃過(guò)夜。以9％產(chǎn)率得到化合物4b。4b在THF中在0℃的溫度用LiAlH4處理，使之升溫到室溫過(guò)夜?；衔?.1，即用來(lái)制備參考例2中的化合物2.9的起始胺，是以91％產(chǎn)率得到的。2.H2N-(CH2)2-NMe-CH2CHPh22，2-二苯基乙胺在Et2O中在0℃用(CF3CO)2O處理1小時(shí)。以定量產(chǎn)率得到的，所生成的化合物(Ph)2-CH-CH2-NHCOCF3，在THF中的0℃用KH處理，隨后在室溫用MeI和18-冠醚-6處理24小時(shí)，以91％產(chǎn)率給出(Ph)2-CH-CH2-NMeCOCF3。后一種化合物用2MNaOH在甲醇中回流處理2小時(shí)，以81％產(chǎn)率給出(Ph)2-CH-CH2-NHMe，后者又在K2CO3的存在下在乙腈中用氯乙腈回流處理24小時(shí)，以83％產(chǎn)率給出(Ph)2-CH-CH2-NMe-CH2CN。此化合物在乙二醇二甲醚中在室溫用LiAlH4還原2小時(shí)，以90％產(chǎn)率給出標(biāo)題胺，即化合物4.2。3.胺4.3化合物4c在CH2Cl2中，在0℃，在碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓和三乙胺的存在下，用6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉處理。讓該溶液回升至室溫過(guò)夜。以93％產(chǎn)率得到的化合物4d在二氯甲烷中，在室溫下，用三氟乙酸處理30分鐘。在用丙酮研制后，以10％產(chǎn)率得到化合物4e。化合物4e在THF中在10℃用LiAlH4處理，放置過(guò)夜以回升至室溫。以75％產(chǎn)率得到化合物4.3。參考例5醛5.1的制備化合物5a在THF中，在0℃，用過(guò)量CH2N2處理7小時(shí)。以98％產(chǎn)率得到5b。然后，化合物5b在DMF中，在K2CO3的存在下，在室溫，用6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉處理5天，以56％產(chǎn)率給出5c。化合物5c在THF中，在室溫，用LiAlH4處理還原1小時(shí)，給出5d(80％產(chǎn)率)，后者又在CH2Cl2中在室溫用NaOAc緩沖的氯鉻酸吡啶鎓(PCC)處理16小時(shí)。以25％產(chǎn)率得到化合物5.1。參考例6通式(III)的醛的制備方法1以下表3中所列的、通式IIIa的醛，是通過(guò)在CH2Cl2中，在碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓的存在下，在0℃用適當(dāng)?shù)陌稨-R3(參考例2和3之一中制備的化合物)處理3-甲酰苯甲酸來(lái)制備的。讓該反應(yīng)回升至室溫過(guò)夜。表3通式IIIa的醛方法2以下表4中所列的、通式IIIb的醛，是通過(guò)在CH2Cl2中，在三乙胺的存在下，在0℃用適當(dāng)?shù)陌稨-R3處理4-甲酰苯甲酰氯來(lái)制備的。在醛6.32的情況下，用4-羧基苯甲醛代替4-甲酰苯甲酰氯，而且在反應(yīng)混合物中還存在碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓。讓反應(yīng)回升至室溫過(guò)夜。每種胺或者是參考例2和3之一中制備的化合物，或者是一種市售產(chǎn)品。表4通式IIIb的醛方法3通過(guò)在THF中，在室溫下，對(duì)以上定義的通式(XI)化合物用HNMe水溶液處理約2小時(shí)，以91％產(chǎn)率產(chǎn)生了如下通式(III)的醛方法4參者例5中所述的化合物5d在THF中，在0℃，在三苯膦和疊氮羧酸二乙酯的存在下，用4-羥基苯甲醛處理，以40％產(chǎn)率給出如下通式(III)的醛重復(fù)以上工藝，但使用3-羥基苯甲醛代替4-羥基苯甲醛。以50％產(chǎn)率產(chǎn)生了如下通式(III)的醛參考例7醛7.1的制備7a在甲苯中用過(guò)量SOCl2和催化量DMF回流處理4小時(shí)。所得到的化合物7b在CH2Cl2中，在三乙胺的存在下，在0℃用4-氨基芐腈處理，反應(yīng)混合物回升至室溫過(guò)夜。閃急色譜法(1∶1己烷∶乙酸乙酯)純化以39％產(chǎn)率給出7c，后者在K2CO3的存在下在乙腈中用6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉回流處理18小時(shí)。閃急色譜法(10％甲醇的乙酸乙酯溶液)純化以25％產(chǎn)率給出7d。7d用甲酸和50％雷尼鎳水漿狀物回流處理2小時(shí)。以71％產(chǎn)率得到醛7.1。實(shí)例1通式(I)化合物的制備通過(guò)在DMF中，在Cs2CO3的存在下，在80～90℃之間的溫度，用參考例5、6或7之一中制備的醛處理參考例1中所述的1-乙酰-3-亞芐基-4-甲基-2，5-哌嗪二酮，制備了表5中所列的通式I化合物表5醛代號(hào)通式I化合物6.790066.890076.990086.1090226.2890236.1190496.190516.1290526.1390536.1490546.1590646.1690656.1790706.1890716.1990766.2090796.2190806.290836.2290966.2391036.2491045.191156.2591166.2691176.391286.591366.691376.491386.279161</table></tables></tables>在最終步驟中，讓氣態(tài)HCl通過(guò)每一種化合物的THF溶液鼓泡，使化合物9052、9071、9076、9116、9104、9053、9054、9064和9051轉(zhuǎn)化成它們的鹽酸鹽。(對(duì)于這些化合物來(lái)說(shuō)，在實(shí)例3中所述的生物學(xué)試驗(yàn)中使用的是它們的鹽酸鹽而不是游離堿。)實(shí)例2醫(yī)藥組合物每片重0.15g、含25mg本發(fā)明化合物的片劑可按如下方法制造10,000片的組成本發(fā)明化合物(250g)乳糖(800g)玉米淀粉(415g)滑石粉(30g)硬脂酸鎂(5g)將本發(fā)明化合物、乳糖和一半玉米淀粉混合。然后使該混合物強(qiáng)制通過(guò)0.5mm目徑的篩網(wǎng)。使玉米淀粉(10g)懸浮在溫水(90ml)中。所形成的膏狀物用來(lái)將粉末造粒。將顆粒干燥并破碎成1.4mm目徑的篩上小碎塊。添加剩余數(shù)量的淀粉、滑石粉和硬脂酸鎂，仔細(xì)混合，加工成片劑。實(shí)例3化合物(I)作為MDR調(diào)節(jié)劑的試驗(yàn)材料與方法EMT6小鼠乳腺癌細(xì)胞系和MDR抗性亞系A(chǔ)R1.0，在含有10％胎牛血清和2mM谷氨酰胺的RPMI1640培養(yǎng)基中，在37℃和5％CO2中培養(yǎng)。在胰酶消化(0.25％胰蛋白酶，0.2g/l，EDTA)后，在親本細(xì)胞系的情況下細(xì)胞傳代率為1/200～1/2000，在MDR抗性亞系的情況下細(xì)胞傳代率為1/20～1/200。1.藥物積累試驗(yàn)把AR1.0細(xì)胞接種到96孔不透明培養(yǎng)板(CanbrraPackard)上。試驗(yàn)培養(yǎng)基含有氚標(biāo)記柔毛霉素(DNR)、細(xì)胞毒性劑和無(wú)標(biāo)記DNR的混合物(0.3μCi/ml；2μM)。通式I化合物用試驗(yàn)培養(yǎng)基進(jìn)行系列稀釋?zhuān)蛊錆舛确秶鸀?nM～100μM。這些細(xì)胞在37℃溫育1小時(shí)，然后洗滌，測(cè)定細(xì)胞締合的放射性。結(jié)果表達(dá)為％最大積累，其中100％積累是在已知RMA戊脈安的存在下以100μM觀察到的積累。只要可能，都測(cè)定IC50。結(jié)果列于以下表6中。表6</tables>2.阿霉素毒性的增強(qiáng)對(duì)通式(I)化合物考察其在AR1.0細(xì)胞中使阿霉素毒性增強(qiáng)的能力。在初期增殖試驗(yàn)中，對(duì)于單獨(dú)存在時(shí)對(duì)AR1.0細(xì)胞無(wú)毒的、固定濃度的阿霉素(0.86μM)，滴定各化合物。與阿霉素一起溫育4天后，用比色硫氰酸胺(sulphorhodamine)B試驗(yàn)(Skehan等人；J.Natl.CancerInst.，82，1107-1112(1990))測(cè)定增殖情況。結(jié)果列于表7中。顯示出能使AR1.0細(xì)胞對(duì)0.86μM阿霉素敏化而內(nèi)在毒性不高的化合物，挑選出來(lái)做進(jìn)一步研究。將細(xì)胞培養(yǎng)4天，在固定濃度的每種化合物存在下滴定阿霉素(0.01nM-50μM)。按Skehan等人在上述文獻(xiàn)中所述的方法量化增殖情況。推算阿霉素單獨(dú)和與每一種化合物一起的IC50(使增殖減少到無(wú)處理對(duì)照組的50％所需要的濃度)，用來(lái)計(jì)算增強(qiáng)指數(shù)(PI)結(jié)果列于表8中表7化合物號(hào)化合物毒性(IC50μM)與細(xì)胞毒性劑一起時(shí)的毒性(IC50μM)900620.049008102.09022350.89023105.0904920.2905120.019053404.090545030906420.01906520.29070404.0907160.2907921.7908330.19104400.059115602.0911681911783912810291361329137124.5913881.09163100.59176100.29177150.59190150.059200130.8</table></tables>表8實(shí)例4本發(fā)明化合物的表征上述實(shí)例中制備的化合物和鹽用質(zhì)譜技術(shù)、元素分析技術(shù)和質(zhì)子核磁共振(nmr)技術(shù)表征。結(jié)果列于表9和表10中表9<>表10</tables><tablesid="table10"num="010"><tablewidth="1202">化合物號(hào)分子式質(zhì)譜數(shù)據(jù)1Hnmr數(shù)據(jù)質(zhì)量(強(qiáng)度)方式溶劑/磁場(chǎng)δ9079C39H38N4O4627(5)，156(36)，85(100)CId6-DMSO/400MHz1.62(2H，m)，1.88-2.04(2H，m)，2.40-2.82(8H，m)，2.89(3H，s)，4.77(1H，s)，6.87(1H，s)，7.09(1H，s)，7.17-7.80(17H，m)，8.02(2H，d)，10.19(1H，s)9080C39H35N5O3622(100)ESId6-DMSO/400MHz2.64-2.90(8H，m)，2.86(3H，s)，3.68(2H，s)6.88(1H，s)，6.90，7.04(2H.m)，7.10(1H，s)7.22-7.48(9H，m)，7.72(4H，m)，8.00(2H，d)10.19(1H，s)，10.67(1H，s)9096C38H33N5O3608(15)，291(100)CId6-DMSO/400MHz2.74(3H，s)，2.70(2H，m)，2.80(2H，m)，3.58(2H，s)，3.70(2H，s)，6.88(1H，s)6.90-7.05(2H，m)，7.10(1H，s)，7.20-7.50(9H，m)7.65-7.80(4H，m)，8.00(2H，d)，10.27(1H，s)，10.62(1H，s)9103C38H33N5O3612(87)，175(100)CId6-DMSO/400MHz2.5-2.6(6H，m)，2.75(2H，m)，2.85(3H，s)3.11(4H，m)，6.75(1H，t)，6.88(1H，s)6.90(2H，d)，7.1(1H，s)，7.2(3H，m)，7.28-7.49(7H，m)，7.75(3H，m)，8.1(2H，d)，10.15(1H，s)，10.6(1H，bs)9104C37H35N5O.HCl598(100)CId6-DMSO/400MHz2.5(4H，m)，2.85(3H，s)，3.11(4H，m)，3.5(2H，s)，6.75(1H，t)，6.88(1H，s)，6.90(2H，d)，7.1(1H，s)，7.2(3H，m)，7.28-7.49(7H，m)，7.75(3H，m)，8.1(2H，d)9116C31H30N4O3.HCl507(100)CICDCl3/300MHz2.90(3H，s)，3.0-4.8(10H，m)，6.86(1H，s)，7.11(1H，s)，7.15-7.50(9H，m)，7.68(2H，d)7.96(2H，d)，8.77(1H，bs)，10.34(1H，bs)，10.42(1H，b)</table></tables>化合物號(hào)分子式質(zhì)譜數(shù)據(jù)1Hnmr數(shù)據(jù)質(zhì)量(強(qiáng)度)方式溶劑/磁場(chǎng)δ9117C30H29N3O5529(5)，512(100)，275(10)，118(20)CICDCl3/300MHz2.93(2H，t)，3.05(3H，s)，3.76(2H，q)，3.90(3H，s)，3.92(3H，s)，6.20(1H，bt)，6.81-6.90(3H，m)，7.08(1H，s)，7.30-7.47(6H，m)7.51(2H，d)，7.81(2H，d)，8.04(1H，bs)9115C32H33N3O4524(95)，190(100)CId6-DMSO/400MHz2.63-2.72(4H，m)，2.7(3H，s)，2.84(4H，bs)，3.52(2H，s)，3.69(6H，s)，6.61(1H，s)6.65(1H，s)，6.8(1H，s)，6.98(1H，s)，7.07(1H，s)，7.28-7.51(9H，m)9161C40H40N4O5657(7)CICDCl3/400MHz1.92(2H，m)，2.47-2.85(8H，m)，2.99(3H，s)，3.57(2H，s)，3.85(2×3H，s)，6.52(1H，s)，6.59(1H，s)，7.10(1H，s)，7.15-7.60(13H，m)，7.85(1H，m)，7.98(1H，s)，8.08(1H，s)9083C38H37N5O3612(100)ESICDCl3/400MHz2.62-2.72(6H，m)，2.82-2.89(2H，m)，2.99(3H，s)，3.25(4H，m)，6.88(1H，1)，6.96(2H，d)，7.09(1H，s)，7.20-29(6H，m)，7.32-7.42(4H，m)，7.53-7.61(4H，m)，7.85(1H，m)，7.97(1H，s)，8.05(1H，s)，8.53(1H，bs)9128C38H36O5N4629(100)ESICDCl3/400MHz2.74(m，2H)，2.83(m，2H)，3.01(s，3H)3.55(s，2H)，3.69(s，2H)，3.82(s，3H)，3.85(s，3H)，6.49(s，1H)，6.58(s，1H)，7.09(s，1H)，7.25-7.44(10H，m)，7.58-7.64(4H，m)，7.92(1H，s)，7.96(1H，s)9136C33H34N4O5567(100)CICDCl3/400MHz275-2.90(6H，m)，3.00(3H，s)，3.60-3.72(4H，m)，3.84(6H，s)，6.54(1H，s)，6.60(1H，s)，7.03-7.11(2H，m)7.24-7.78(10H，m)，7.84(1H，s)</table></tables></tables>化合物號(hào)分子式質(zhì)譜數(shù)據(jù)1Hnmr數(shù)據(jù)質(zhì)量(強(qiáng)度)方式溶劑/磁場(chǎng)δ9200C37H40N4O5620(32)EICDCl3/400MHz1.05-2.00(9H，m)，2.35-2.45(2H，d)，2.62-2.84(4H，m)，3.2(3H，s)，3.55(2H，s)，3.8(2×3H，s)，6.52(1H，s)，6.60(1H，s)，7.06(1H，s)，7.20-7.55(11H，m)</table></tables>權(quán)利要求1.通式(I)的哌嗪二酮或其藥物上可接受的鹽式中R1選自--氫；--通式-(NH)t-COR3的基團(tuán)，式中t是0或1且R3選自(i)式中t為1時(shí)v是0，而t為0時(shí)v是1；且式中n是0或1，m是0、1、2或3，n和m中至少一個(gè)不是0，且或者(a)R4是H或C1-C6烷基，R5是任選地有一個(gè)或兩個(gè)苯基取代的C1-C6烷基，所述苯基任選地有一個(gè)或兩個(gè)C1-C6烷氧基取代；或者(b)R4和R5連同它們所連接的氮原子一起，形成一個(gè)選自(1)～(4)的雜環(huán)基團(tuán)式中R6和R7可以相同或不同，可為H或C1-C6烷氧基，或者R6和R7一起形成一個(gè)亞甲二氧基；Y是O或-NR8，式中R8是C1-C6烷基或一個(gè)任選地有CF3取代的苯基；(ii)-NH-(CH2)p-Z(B)式中p是1或2，Z是C2-C6鏈烯基或一個(gè)任選地有C1-C6烷氧基取代的苯基；(iii)式中R9是C1-C6烷基、嘧啶基或一個(gè)任選地有C1-C6烷氧基取代的苯基；和(iv)式中w是1、2或3，L是一個(gè)如以上定義的通式(1)的雜環(huán)基團(tuán)；--通式(D)的基團(tuán)式中R10和R11可以相同或不同，每一個(gè)都是C1-C6烷基；和--通式(E)的基團(tuán)式中s是0或1，每個(gè)r可以相同或不同，均為1、2或3，且L是一個(gè)如以上定義的通式(1)的雜環(huán)基團(tuán)；而R2是氫或一個(gè)如以上所定義的通式-COR3的基團(tuán)，其先決條件是R1和R2中一個(gè)是氫而另一個(gè)不是氫。2.按照權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氫而R2是一個(gè)如權(quán)利要求1所定義的通式-COR3的基團(tuán)，式中R3是一個(gè)通式A的基團(tuán)。3.按照權(quán)利要求1的化合物，其中R2是氫而R1是一個(gè)如權(quán)利要求1所定義的通式-COR3的基團(tuán)，式中R3是一個(gè)通式(A)的基團(tuán)；一個(gè)通式(B)的基團(tuán)，其中Z是乙烯基或有兩個(gè)C1-C6烷氧基取代的苯基；或一個(gè)通式(C)的基團(tuán)，其中R9是甲基、嘧啶基或苯基。4.按照以上權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的化合物，其中，在通式(A)中，n是0而m是2，或n是1而m是0、1、2或3，或n是1而m是0，且或者(a)R4是C1-C6烷基，R5是在其末端C原子上有2個(gè)無(wú)取代的苯基或一個(gè)有C1-C6烷氧基雙取代的苯基取代的C1-C6烷基；或者(b)R4和R5連同它們所連接的氮原子一起，形成一個(gè)選自如下基團(tuán)的雜環(huán)基團(tuán)通式(1)，式中R6和R7都是H或都是C1-C6烷氧基，或一起形成一個(gè)亞甲二氧基；通式(2)，式中Y是O或-NR8，其中R8是甲基、苯基或三氟甲基苯基；通式(3)；和通式(4)。5.按照權(quán)利要求1的化合物，其中R2是氫，而R1是權(quán)利要求1中所定義的通式(D)或(E)的基團(tuán)。6.一種選自下列的化合物1-(4-((3Z，6Z)-6-亞芐基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰)-4-(2-嘧啶基)哌嗪(9022)1-(4-((3Z，6Z)-6-亞芐基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰)-4-甲基哌嗪·鹽酸鹽(9052)1-(4-((3Z，6Z)-6-亞芐基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰)-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪·鹽酸鹽(9071)N-烯丙基-4-((3Z，6Z)-6-亞芐基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9070)N-(2-二苯甲基甲胺基乙基)-4-((3Z，6Z)-6-亞芐基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺·鹽酸鹽(9076)N-(2-(1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)-4-((3Z，6Z)-6-亞芐基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺·鹽酸鹽(9116)N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-4((3Z，6Z)-6-亞芐基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9117)N-(4-(4-苯基-1-哌嗪基)甲基苯基)-4-((3Z，6Z)-6-亞芐基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺·鹽酸鹽(9104)N-(2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基)-4-((3Z，6Z)-6-亞芐基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9007)N-(2-嗎啉代乙基)-4-((3Z，6Z)-6-亞芐基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺·鹽酸鹽(9053)N-(4-嗎啉代苯基)-4-((3Z，6Z)-6-亞芐基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺·鹽酸鹽(9054)N-(4-(2-(1，2，3，4-四氫-β-咔啉-2-基)乙基)苯基)-4-((3Z，6Z)-6-亞芐基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9080)N-(4-(1，2，3，4-四氫-β-咔啉-2-基)甲基苯基)-4-((3Z，6Z)-6-亞芐基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9096)N-(4-(2-(4-苯基-1-哌嗪基)乙基)苯基)-4-((3Z，6Z)-6-亞芐基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9103)N-(4-(2-(1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基)-4-((3Z，6Z)-6-亞芐基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9065)N-(4-(2-(4-(3-三氟甲基苯基)-1-哌嗪基)乙基)苯基)-4-((3Z，6Z)-6-亞芐基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9049)N-(4-(2-(4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶子基)乙基)苯基)-4-((3Z，6Z)-6-亞芐基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9079)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基)-4-((3Z，6Z)-6-亞芐基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9006)N-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)-4-((3Z，6Z)-6-亞芐基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9008)N-(4-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)甲基苯基)-4-((3Z，6Z)-6-亞芐基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺·鹽酸鹽(9064)(3Z，6Z)-6-亞芐基-3-(4-(3-二甲胺基-2-羥基丙氧基)亞芐基)-1-甲基-2，5-哌嗪二酮(9023)(3Z，6Z)-6-亞芐基-3-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)亞芐基)-1-甲基-2，5-哌嗪二酮(9115)N-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯基)-3-((3Z，6Z)-6-亞芐基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺·鹽酸鹽(9051)N-(4-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)甲基苯基)-3-((3Z，6Z)-6-亞芐基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9128)N-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)-3-((3Z，6Z)-6-亞芐基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9136)N-(2-(3，4-二甲氧基苯乙基)甲胺基)乙基)-3-((3Z，6Z)-6-亞芐基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9137)N-(4-(2-(3，4-二甲氧基苯乙基)甲胺基)乙基)苯基)-3-((3Z，6Z)-6-亞芐基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9138)N-(4-(2-(4-苯基-1-哌嗪基)乙基)苯基)-3-((3Z，6Z)-6-亞芐基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9083)N-(4-(3-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)丙基)苯基)-3-((3Z，6Z)-6-亞芐基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺·鹽酸鹽(9161)N-(2-(2，2-二苯基乙基)甲胺基乙基)-3-((3Z，6Z)-6-亞芐基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰胺(9163)(3Z，6Z)-6-亞芐基-3-(4-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)芐氧基)亞芐基)-1-甲基-2，5-哌嗪二酮(9176)(3Z，6Z)-6-亞芐基-3-(3-(4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)芐氧基)亞芐基)-1-甲基-2，5-哌嗪二酮(9177)N-(4-((3Z，6Z)-6-亞芐基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯基)-4-(2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基)乙基)苯甲酰胺(9190)1-(4-((3Z，6Z)-6-亞芐基-1-甲基-2，5-二氧代-3-亞哌嗪基)甲基苯甲酰)-4-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉基)甲基哌啶(9200)7.醫(yī)藥或獸醫(yī)藥組合物，該組合物包含醫(yī)藥上或獸醫(yī)藥上可接受的載體或稀釋劑，和以上任何一項(xiàng)權(quán)利要求中所述的化合物作為其主活性組分。8.權(quán)利要求1中所定義的化合物的制備方法，該方法包括在一種有機(jī)溶劑中，在一種堿的存在下，用通式(III)的醛處理1-乙酰-3-亞芐基-4-甲基-2，5-哌嗪二酮式中R1和R2同權(quán)利要求1中的定義；且如果希望，可使所生成的化合物轉(zhuǎn)化成其藥物上可接受的鹽。9.用作多藥抗性調(diào)節(jié)劑的權(quán)利要求1～6中任何一項(xiàng)所定義的化合物。10.權(quán)利要求1～6中任何一項(xiàng)所定義的化合物用于制造一種用作多藥抗性調(diào)節(jié)劑的藥劑的用途。全文摘要通式(Ⅰ)的哌嗪二酮及其藥物上可接受的鹽具有作為多藥抗性調(diào)節(jié)劑的活性,式中R文檔編號(hào)A61K31/495GK1176637SQ9519767公開(kāi)日1998年3月18日申請(qǐng)日期1995年12月22日優(yōu)先權(quán)日1994年12月23日發(fā)明者P·A·阿什沃思,S·赫雅,I·A·佩里斯維爾,H·賴(lài)德,S·J·布羅克希尼申請(qǐng)人:?？松Z瓦有限公司