苯并咪唑衍生物及其制法和藥物組合物與用圖
【專利說明】苯并咪唑衍生物及其制法和藥物組合物與用途 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及式I所示新的苯并咪唑衍生物，其可藥用鹽，及其制備方法，含有一個 或多個這化合物的組合物，和該類化合物在治療腫瘤疾病方面的用途。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 最近幾年，由于對酶和其它一些與疾病相關(guān)的生物分子的認識的提高，極大地促 進了治療疾病的新藥的發(fā)現(xiàn)或發(fā)展，蛋白激酶就是一種廣泛研究的重要的一類，它是一個 大家族，與細胞內(nèi)各種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程的控制有關(guān)。由于它們的結(jié)構(gòu)和催化功能的保守性它 們被認為從一個共同的祖先基因進化而來。幾乎所有激酶都含有一個相似的250-300個氨 基酸催化域。這些蛋白激酶按照磷酸化底物的不同被分成多個家族，如蛋白酪氨酸激酶，蛋 白絲氨酸/蘇氨酸激酶，類脂等。一般，蛋白激酶通過影響一個磷酰基從一個核苷三磷酸轉(zhuǎn) 移到一個與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑相關(guān)的蛋白受體來介導(dǎo)細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。這些磷?；录鳛榉?子開關(guān)調(diào)節(jié)靶蛋白的生物功能，最終被激發(fā)對各種細胞外和其它刺激作出反應(yīng)。激酶存在 于多層信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑中，受體酪氨酸激酶位于腫瘤血管生成信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑的上游及腫瘤細 胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑的上游。絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶位于腫瘤及腫瘤血管生成細胞的信號轉(zhuǎn) 導(dǎo)路徑的下游。研究表明通過在上游阻滯VEGFR及TOGF受體，在下游阻滯Raf/MEK/ERK，能 夠同時減少腫瘤的血管生成并抑制腫瘤細胞的復(fù)制，從而阻礙腫瘤的生長。
[0004] 另外，干細胞（Stem cell，SC)是一類具有自我更新和分化潛能的細胞，分為胚胎 干細胞和成體干細胞（ASC)。癌癥可能起源于正常ASC的惡性轉(zhuǎn)化。當(dāng)正常ASC由于遺傳 或外界因素致突變時，其自我更新的通路調(diào)節(jié)發(fā)生異常，分化成熟障礙或去分化，轉(zhuǎn)化成sc 樣的癌細胞。因此科學(xué)家曾提出一種假設(shè)，癌組織中存在一小群干細胞特性的細胞，稱為sc 樣癌細胞，即癌于細胞（cancer stem cell, CSC)或腫瘤干細胞。研究認為，Sc自我更新過 程中的異常信號調(diào)節(jié)，導(dǎo)致其無限制的生長，產(chǎn)生CSC，很可能是腫瘤發(fā)生的至關(guān)重要的早 期事件。調(diào)節(jié)SC自我更新過程的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路主要有Hh (Hedgehog)，wnL/beta -catenin 和Notch等，這些通路參與造血SC、神經(jīng)SC和乳腺Sc等的自我更新過程。在嚙齒類動物模 型中，這些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的異常調(diào)節(jié)引起腫瘤的發(fā)生；實驗證明在某些人類腫瘤的發(fā)生過 程中這些通路的異常調(diào)節(jié)也起重要作用。
[0005] 近年研究認為，腫瘤干細胞（CSC)的形成依賴于基因突變和表觀遺傳基因表達或 活性異常，表觀遺傳學(xué)修飾能通過改變基因或信號通路的開關(guān)狀態(tài)，賦予細胞惡性表型， 并將其傳遞給子代。表觀遺傳修飾調(diào)節(jié)CSC的多能性，與CSC自我更新、轉(zhuǎn)移和治療抵抗相 關(guān)，并可通過多種機制沉默抑癌基因，被認為是介導(dǎo)腫瘤基因異常沉默的主要載體。表觀遺 傳學(xué)修飾可通過相關(guān)抑制劑阻滯染色質(zhì)修飾酶的作用來逆轉(zhuǎn)腫瘤進程，使其成為現(xiàn)今腫瘤 治療領(lǐng)域具有前途的研究方向。
[0006] 在腫瘤細胞的眾多表觀遺傳修飾酶中，H3K27甲基化酶EZH2 (enhancer of zeste homolog2)是重要的一種。EZH2是1996年發(fā)現(xiàn)的果蠅zeste增強子[E(Z)]的人類同源物， 定位于染色體7q35,長度覆蓋近40kb，包含20個外顯子，開放讀碼框分布19個外顯子，在 胚胎早期發(fā)育時普遍存在，可調(diào)節(jié)組蛋白H3K27甲基化，主要維持基因的表達處于抑制狀 態(tài)。目前已發(fā)現(xiàn)多種腫瘤中EZH2對于CSC的自我更新、維持和分化是必需的。
[0007] 腫瘤是和蛋白激酶介導(dǎo)事件引發(fā)的不正常的細胞反應(yīng)相關(guān)聯(lián)的。因此發(fā)現(xiàn)和尋找 蛋白激酶抑制劑作為治療腫瘤藥物是非常必要的。另外，控制CSC自我更新過程的信號轉(zhuǎn) 導(dǎo)通路的調(diào)節(jié)對于抑制腫瘤轉(zhuǎn)移也是非常重要的。雖然許多發(fā)明對本領(lǐng)域作出了很大貢 獻，但為改進藥物治療效果，本領(lǐng)域仍在繼續(xù)研究。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的在于提供通式I所示的新的苯并咪唑衍生物，其可藥用鹽。
[0009] 本發(fā)明的另一目的在于提供通式I所示的新的苯并咪唑衍生物的制備方法。
[0010] 本發(fā)明的再一目的在于提供一種含有通式I所示的新的苯并咪唑衍生物的藥物 組合物。
[0011] 本發(fā)明的又一目的在于提供該類化合物在抗癌藥物中的用途。
[0012] 為了完成本發(fā)明之目的，可采用如下技術(shù)方案：
[0013] 本發(fā)明是涉及具有通式I所示的下列結(jié)構(gòu)新的苯并咪唑衍生物或其可藥用鹽
[0014]
[0015] 式中：Rl可選自氫、鹵素、C5-C10的芳基、C2-C10的雜芳基、取代的C5-C10芳基、 取代的C2-C10雜芳基；
[0016] 取代基選自：鹵素、三氟甲基、羥基、甲氧基、三氟甲氧基、乙?；?、氰基、硝基、氨 基、甲氨基、二甲氨基、磺酰氨基、甲磺酰基、甲磺酰氨基、羧基、酯基、苯基、Cl-Cio的烷基、 C3-C8的環(huán)烷基、C2-C8的雜環(huán)烷基、取代的苯基、取代的Cl-ClO烷基、取代的C3-C8環(huán)烷 基、取代的C2-C8雜環(huán)烷基，其中取代基選自：C1-C6的烷基、C3-C8的環(huán)烷基、C2-C8的雜環(huán) 烷基、取代的C2-C8的雜環(huán)烷基，其其中取代基選自：C1-C6的烷基、C3-C8的環(huán)烷基；
[0017] R2可選自氫、鹵素、Cl-ClO的烷基、C3-C8的環(huán)烷基、取代的Cl-ClO烷基、取代 的C3-C8環(huán)烷基，取代基選自 ：鹵素、C1-C6的烷基、三氟甲基、羥基、甲氧基、三氟甲氧基、 乙?；?、氰基、硝基、氨基、甲氨基、二甲氨基、磺酰氨基、甲磺?；?、甲磺酰氨基、羧基、酯基、 C3-C6環(huán)烷基。
[0018] Rl較優(yōu)選自氫、氟、氯、溴、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻 唑基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、苯并吡唑基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并 噁唑基、取代的苯基、取代的萘基、取代的吡啶基、取代的嘧啶基、取代的咪唑基、取代的噁 唑基、取代的噻唑基、取代的吡嗪基、取代的噻吩基、取代的呋喃基、取代的吡咯基、取代的 苯并咪唑基、取代的苯并噻唑基、取代的苯并噁唑基；
[0019] 取代基較優(yōu)選自：氟、氯、溴、三氟甲基、羥基、甲氧基、三氟甲氧基、乙酰基、氰基、 硝基、氨基、甲氨基、二甲氨基、磺酰氨基、甲磺?；?、甲磺酰氨基、羧基、酯基、甲基、乙基、丙 基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪 基、四氫吡咯基、苯基、取代的C1-C6的烷基、取代的C3-C6環(huán)烷基、取代的C2-C6雜環(huán)烷基、 取代的苯基，其中取代基選自：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán) 丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、四氫吡咯基、取代的C2-C6的雜環(huán)烷基，其 其中取代基選自：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、 環(huán)己基；
[0020] R2較優(yōu)選自氫、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)丙 基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、取代的C1-C6的烷基、取代的C3-C6環(huán)烷基，取代基選自：鹵 素、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、三氟甲基、羥基、甲氧基、三氟甲氧基、 乙?；?、氰基、硝基、氨基、甲氨基、二甲氨基、磺酰氨基、甲磺?；?、甲磺酰氨基、羧基、酯基、 C3-C6環(huán)烷基。
[0021] Rl更優(yōu)選自氫、氟、氯、溴、苯基、萘基、批啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻 唑基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、苯并吡唑基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并 噁唑基、取代的苯基、取代的萘基、取代的吡啶基、取代的嘧啶基、取代的咪唑基、取代的噁 唑基、取代的噻唑基、取代的吡嗪基、取代的噻吩基、取代的呋喃基、取代的吡咯基、取代的 苯并咪唑基、取代的苯并噻唑基；
[0022] 取代基更優(yōu)選自：氟、氯、溴、三氟甲基、羥基、甲氧基、三氟甲氧基、乙酰基、氰基、 硝基、氨基、甲氨基、二甲氨基、磺酰氨基、甲磺?；⒓谆酋０被?、羧基、酯基、甲基、乙基、丙 基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪 基、四氫吡咯基、苯基、取代的C1-C6的烷基、取代的C3-C6環(huán)烷基、取代的C2-C6雜環(huán)烷基、 取代的苯基，其中取代基選自：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán) 丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、四氫吡咯基、取代的嗎啉基、取代的哌啶基、 取代的脈嚷基、取代的四氫!批略基，其其中取代基選自：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異 丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基；
[0023] R2更優(yōu)選自氫、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)丙 基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、取代的C1-C6的烷基、取代的C3-C6環(huán)烷基，取代基選自：氟、 氯、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、三氟甲基、羥基、甲氧基、三氟甲氧基、 乙?；?、氰基、硝基、氨基、甲氨基、二甲氨基、甲磺酰基、甲磺酰氨基、羧基、C3-C6環(huán)烷基。
[0024] Rl特優(yōu)選自氫、氟、氯、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑 基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、Π 引哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、取代的苯基、取代的 萘基、取代的吡啶基、取代的嘧啶基、取代的咪唑基、取代的噁唑基、取代的噻唑基、取代的 吡嗪基、取代的噻吩基、取代的呋喃基、取代的吡咯基、取代的苯并咪唑基、取代的苯并噻唑 基；
[0025] 取代基特優(yōu)選自：氟、氯、溴、三氟甲基、羥基、甲氧基、三氟甲氧基、乙?；⑶杌?、 硝基、氨基、甲氨基、二甲氨基、甲磺?；?、甲磺酰氨基、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁 基、異丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、四氫吡咯基、 苯基、取代的C1-C6的烷基、取代的C3-C6環(huán)烷基、取代的C2-C6雜環(huán)烷基、取代的苯基，其 中取代基選自：甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、 嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、四氫吡咯基、取代的哌啶基、取代的哌嗪基，其其中取代基選自：甲 基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基；
[0026] R2特優(yōu)選自氫、氟、氯、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)丙基、 環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、取代的C1-C6的烷基、取代的C3-C6環(huán)烷基，取代基選自：氟、氯、 甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、三氟甲基、羥基、甲氧基、三氟甲氧基、乙酰 基、氰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、甲磺酰基、甲磺酰氨基、羧基、C3-C6環(huán)烷基。
[0027] Rl最優(yōu)選自氫、氟、氯、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑 基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、Π 引哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、取代的苯基、取代的 萘基、取代的吡啶基、取代的嘧啶基、取代的咪唑基、取代的噁唑基、取代的噻唑基、取代的 吡嗪基、取代的噻吩基、取代的呋喃基、取代的吡咯基；
[0028] 取代基最優(yōu)選自：氟、氯、溴、三氟甲基、羥基、甲氧基、三氟甲氧基、乙酰基、氰基、 硝基、氨基、甲氨基、二甲氨基、甲磺?；?、甲磺酰氨基、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁 基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、四氫吡咯基、苯基、取 代的C1-C4的烷基、取代的C3-C6環(huán)烷基、取代的哌嗪基、取代的哌啶基、取代的苯基，其中 取代基選自：甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、嗎 啉基、哌啶基、哌嗪基、四氫吡咯基、取代的哌嗪基、取代的哌啶基，其其中取代基選自：甲 基、乙基、異丙基、異丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基；
[0029] R2最優(yōu)選自氫、氟、氯、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán) 丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、三氟甲基、環(huán)戊甲基、環(huán)丁甲基、環(huán)丙甲基、環(huán)己甲基、環(huán)戊乙基、環(huán)丁 乙基、環(huán)丙乙基、環(huán)己乙基、新戊基、戊基、己基、庚基、戊-3-基、丁 -2-基。
[0030] 本發(fā)明最優(yōu)選的化合物選自如下群組：
[0031] N-((4, 6-二甲基-2-氧代-1,2，-二氫吡啶-3-基）甲基）-6-(6-(4-甲基哌 嗪-1-基）吡啶-3-基）-IH-苯并咪唑-4-甲酰胺
[0032]
[0033] N-((4, 6-二甲基-2-氧代-1,2，-二氫吡啶-3-基）甲基）-2-甲基-6-(6-(4-甲 基哌嗪-1-基）吡啶-3-基）-IH-苯并咪唑-4-甲酰胺
[0034]
[0035] N-((4, 6-二甲基-2-氧代_1，2,-二氫吡啶-3-基）甲基）-2-異丙基-6-(6-(4-甲 基哌嗪-1-基）吡啶-3-基）-IH-苯并咪唑-4-甲酰胺
[0036]
[0037] N-((4, 6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氫吡啶-3-基）甲基）-2-環(huán)丙基-6-(6-(4-甲 基哌嗪-1-基）吡啶-3-基）-IH-苯并咪唑-4-甲酰胺
[0038]
[0039] N-((4, 6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氫吡啶-3-基）甲基）-2-正丙基-6-(6-(4-甲 基哌嗪-1-基）吡啶-3-基）-IH-苯并咪唑-4-甲酰胺
[0040]
[0041] N-((4, 6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氫吡啶-3-基）甲基）-2-新戊基-6-(6-(4-甲 基哌嗪-1-基）吡啶-3-基）-IH-苯并咪唑-4-甲酰胺
[0042]
[0043] N-((4, 6-二甲基-2-氧代-1，2,-二氫吡啶-3-基