磺酰胺衍生物以及使用它們用于改善藥物的藥物動力學(xué)的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及橫酷胺衍生物，包含至少一種橫酷胺衍生物的組合物，W及使用所述 橫酷胺衍生物用于改善藥物的藥物動力學(xué)的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 細胞色素P450酶系（CYP450)負責(zé)將藥物從活性物質(zhì)生物轉(zhuǎn)化為非活性代謝物， 后者可W從體內(nèi)排泄出。此外，某些藥物通過CYP450的代謝可W改變它們的PK曲線，并且 隨著時間的推移，產(chǎn)生低（SUb)-治療血漿水平的那些藥物。在抗-病毒治療的領(lǐng)域中，該 可W導(dǎo)致病毒對藥物產(chǎn)生抗藥性。
[0003] 引起獲得性免疫缺乏綜合征（AID巧的病毒已知有各種名稱，包括人類免疫缺陷 性病毒化IV)，其中兩種不同的家族已經(jīng)被標(biāo)識為HIV-I和HIV-2。HIV的許多抑制劑，包 括HIV蛋白酶抑制劑，HIV整合酶抑制劑和非-核巧逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑都是通過CYP450代謝 的。該種代謝活性可W導(dǎo)致不利的藥物動力學(xué)，比最佳給藥時需要給予更頻繁的和/或更 高的劑量。
[0004] 現(xiàn)在，許多藥物，包括一些HIV蛋白酶抑制劑，與改善藥物暴露的其他藥劑配 套使用，其中藥物-藥物相互作用通常被稱為"促進"。國際公開號WO2006/108879， WO2007/034312和WO2008/010921;美國專利公開號US2009/0175820;和美國專利號 7, 919, 488描述了用作藥物動力學(xué)增強劑的化合物。
[0005] 利托那韋，一種常見的促進劑，被廣泛地與HIV藥劑一起使用，并且本身是一種 HIV蛋白酶抑制劑，其通過抑制細胞色素P450 3A4(CYP3A4)和P-糖蛋白藥物轉(zhuǎn)運蛋白來發(fā) 揮它的促進作用。然而，利托那韋與某些風(fēng)險有關(guān)，包括肝臟毒性、高脂血癥和不利的胃腸 影響。
【發(fā)明內(nèi)容】
[OOOd發(fā)巧概述 一方面，本發(fā)明提供式（I)的化合物：
【主權(quán)項】
1.式⑴的化合物：
或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中： A是5或6-元亞雜芳基； W 是 N 或-CH-; X 是 N 或-C (R3)-; R1選自-(C1-C6亞烷基）-芳基、- (C1-C6亞烷基）-(5或6-元雜芳基）、-(C ^(^亞烷 基）-O-芳基、-(C1-C6亞烷基）-O- (5或6-元雜芳基）以及C 3-C6環(huán)烷基，其中任何芳基、雜 芳基或C3-C6環(huán)烷基可以任選被最高達四個可以是相同的或不同的R 7基團取代，且其中所 述(：3-(：6環(huán)烷基可以與苯環(huán)稠合，以及所述稠合的苯環(huán)可以任選被最高達四個可以是相同 的或不同的R 7基團取代； R2每次出現(xiàn)時獨立地選自H、C「C6烷基、-0H、-0- (C「C6烷基）和-(C「C6亞烷 基）-〇-((^-(]6燒基）； R3選自H、C ^C6烷基、C ^C6羥基烷基和-CN，或者R 3和R2基團可以與它們所連接的碳 原子一起合并以形成一個環(huán)丙基環(huán)； R4是H，或者R4和R2基團可以連接以形成選自-CH 2-CH2-CH2-、-C (0) -〇-CH2-、-CH2-O-CH 2-和-CH2-N(R8)-CH2-的基團； R5是-NH (R6)、5或6-元單環(huán)雜環(huán)烷基或9或10-元雙環(huán)雜環(huán)烷基，其中所述5或6-元 單環(huán)雜環(huán)烷基可以任選與（：3-(：6環(huán)烷基或另外的5或6-元單環(huán)雜環(huán)烷基一起形成一個螺 環(huán)，以及其中所述5或6-元單環(huán)雜環(huán)烷基和所述9或10-元雙環(huán)雜環(huán)烷基可以在一個或多 個環(huán)碳原子上任選被最高達四個R 7基團取代，其中R 7基團可以是相同的或不同的，以及其 中5或6-元單環(huán)雜環(huán)烷基的環(huán)碳原子可以被官能化成羰基； 礦是C「C6烷基或5或6-元雜芳基，其中所述C「C6烷基任選被1或2個基團取代，所 述基團每個獨立地是NH2或鹵素，以及其中所述5或6-元雜芳基可以任選被最高達四個R 7 基團取代； R7每次出現(xiàn)時獨立地選自C ^C6烷基、5或6-元雜環(huán)烷基、C ^C6羥基烷基、C ^(^鹵代 烷基、鹵素、-CN、-N (R8) 2、-CH2N (R8) 2、-OR8、-C (0) OR8、-SR8、-S (0) 2R8和-C (0) N (R8) 2，其中所 述5或6-元雜環(huán)烷基可以任選被選自C1-C6烷基、鹵素 、C ^C6羥基烷基、C ^C6鹵代烷基、鹵 素、-CN、-N(R8)JP -OR 8的基團取代；以及 R8每次出現(xiàn)時獨立地是H或C ^C6烷基。
2. 權(quán)利要求1的化合物，其中A是噻唑基、吡啶基或吡嗪基。
3. 權(quán)利要求1的化合物，其具有式（Ia):
或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中： R5是5或6-元單環(huán)雜環(huán)烷基，9或10-元雙環(huán)雜環(huán)烷基，其中所述5或6-元單環(huán)雜環(huán) 烷基可以任選與（：3-(：6環(huán)烷基或另外的5或6-元單環(huán)雜環(huán)烷基一起形成一個螺環(huán)，以及其 中所述5或6-元單環(huán)雜環(huán)烷基、所述9或10-元雙環(huán)雜環(huán)烷基和所述螺環(huán)可以在一個環(huán)碳 原子上被(^-(： 6烷基或鹵素任選取代；和 R7每次出現(xiàn)時獨立地選自H、C ^C6烷基或鹵素。
4. 權(quán)利要求1-3中任一項的化合物，其中R5是5或6-元單環(huán)雜環(huán)烷基，其可以任選形 成螺環(huán)和/或被如權(quán)利要求1中所述任選取代。
5. 權(quán)利要求1-3中任一項的化合物，其中R 5是9或10-元雙環(huán)雜環(huán)烷基，其可以是如 權(quán)利要求1中所述任選被取代。
6. 權(quán)利要求1-3中任一項的化合物，其中R 5選自：
7. 權(quán)利要求3-6中任一項的化合物，其中R 7是鹵素。
8. 權(quán)利要求7的化合物，其中R 7是F。
9. 權(quán)利要求1的化合物，其具有下述結(jié)構(gòu)：

或其藥學(xué)上可接受的鹽。
10. 藥物組合物，其包含有效量的權(quán)利要求1-9中任一項的化合物以及藥學(xué)上可接受 的載體。
11. 權(quán)利要求10的藥物組合物，其進一步包含抗-Hiv藥物。
12. 權(quán)利要求11的藥物組合物，其中所述抗-HIV藥物選自HIV蛋白酶抑制劑、HIV整 合酶抑制劑、核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和非-核苷逆-轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。
13. 權(quán)利要求12的藥物組合物，其中所述抗-HIV藥物選自雷特格韋、拉米夫定、阿巴卡 韋、達戶那韋、利托那韋、度魯特韋、阿扎那韋、埃替格韋和洛匹那韋。
14. 權(quán)利要求13的藥物組合物，其還包含第二抗-HIV藥物，其選自HIV蛋白酶抑制劑、 HIV整合酶抑制劑、核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和非-核苷逆-轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。
15. -種用于抑制受試者中CYP3A酶的方法，所述方法包含給予所述受試者權(quán)利要 求1-9中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用量能夠在所述受試者中有效地抑制 CYP3A 酶。
16. 權(quán)利要求15的方法，其中所述被抑制的CYP3A酶是CYP3A4。
17. -種用于改善受試者中通過CYP3A酶代謝的治療化合物的藥物動力學(xué)的方法，所 述方法包含給予所述需要這種治療的受試者下述物質(zhì)的聯(lián)合：(a)通過CYP3A酶代謝的所 述治療化合物和（b)權(quán)利要求1-9中任一項的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
18. 權(quán)利要求17的方法，其中所述治療化合物是抗-HIV藥物。
19. 權(quán)利要求18的方法，其中所述抗-HIV藥物選自HIV蛋白酶抑制劑、HIV整合酶抑 制劑、核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和非-核苷逆-轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。
20. 權(quán)利要求19的方法，其中所述抗-HIV藥物選自雷特格韋、拉米夫定、阿巴卡韋、利 托那韋、度魯特韋、阿扎那韋、達蘆那韋、埃替格韋和洛匹那韋。
21. 權(quán)利要求20的方法，其中所述抗-HIV藥物是雷特格韋。
22. 權(quán)利要求16-21中任一項的方法，其中所述（a)的治療化合物通過CYP3A4代謝。
【專利摘要】本發(fā)明涉及式(I)的磺酰胺衍生物：及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中A、W、X、R1、R2、R3、R4和R5如本文中所定義。本發(fā)明還涉及包含至少一種磺酰胺衍生物的組合物，以及使用所述磺酰胺衍生物用于改善藥物的藥物動力學(xué)的方法。
【IPC分類】A61P31-18, C07D498-04, A61K31-454, C07D487-04, C07D401-14, C07D403-14, C07D417-14, C07D471-04, A61K31-496, A61K31-4985, C07D471-10
【公開號】CN104540813
【申請?zhí)枴緾N201380040946
【發(fā)明人】A. 科布恩 C., 馬勒蒂 M., 索爾 R., 李 C., 羅 Y., 祁 Z.
【申請人】默沙東公司
【公開日】2015年4月22日
【申請日】2013年6月25日