專利名稱：哌嗪衍生物,含該化合物的藥物,其用途以及制法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是有關(guān)通式(I)哌嗪衍生物
其互變異構(gòu)物，其立體異構(gòu)物，包括其混合物，及其鹽，特別是其和無機(jī)或有機(jī)酸或堿所形成的生理可耐受的鹽，它具有有用的藥學(xué)性質(zhì)，優(yōu)選為聚集-抑制作用；以及有關(guān)含該化合物的藥物，其用途及其制備方法。
上述通式I中，Ra為3-吡咯烷基，3-哌啶基，4-哌啶基，3-六亞甲亞氨基或4-六亞甲亞氨基，上述亞烷亞氨基環(huán)中的氫原子在各情況中可被C1-5-烷基或芳基-C1-3-烷基所替代，其中在各情況下的烷基部分可被下列取代基取代羧基，C1-3-烷氧羰基，氨羰基，N-C1-3-烷氨基羰基，N，N-二-(C1-3-烷基)-氨基羰基，乙烯基或乙炔基等，或若上述取代基不是在鄰接氮原子的α-碳原子上時(shí)，則可被下列取代基取代羥基，C1-3-烷氧基，氨基，C1-3烷氨基，或二(C1-3-烷基)氨基，或可被能在活體內(nèi)(invivo)分解掉的取代基所替代。
Rb和Rc，可相同或不同，為氫原子或C1-5-烷基，芳基或芳基-C1- 5-烷基，或Rb和Rc與兩者之間的亞乙基橋一起形成一鄰-亞苯基，其中，在上述通式I的1，4-亞哌嗪基中的一個(gè)或兩個(gè)亞甲基于各情況中可另外被羰基替代，Y1為-A1-，-CO-，-CO-CO-，-A1-CO-，-CO-A1-，-SO2-A2-，-A2-SO2-，-CO-A1-CO-，-CO-NR1-CO-，-CO-NR1-A2-，-CO-NR1-A2-CO-，-CO-A2-NR1-CO-，-CO-A2-O-，或-CO-A2-NR1-基，其中R1為氫原子或C1-5-烷基，芳基或芳基-C1-3-烷基，A1為正-C1-5-亞烷基，必要時(shí)它可被C1-5-烷基，環(huán)己基-C1-3-烷基，芳基或芳基-C1-3-烷基等取代，或另外，若它不是在氮原子的α-位置上時(shí)，則可被R1O取代，且A2為正-C1-4-亞烷基，必要時(shí)，它可被C1-5-烷基，芳基或芳基-C1-3-烷基等取代，Y2為亞苯基，亞環(huán)己基或亞吡啶基，3-亞哌啶基，4-亞哌啶基或1，4-亞哌嗪基，其中在各情況下鄰接氮原子的亞甲基可被羰基所替代，這里，4-亞哌啶基另外可在4-位置上被R1O基取代，但其限制條件為在和Y1或Y3的鍵合不形成N，O-或O，O-乙縮醛且沒有N，O或N，N鍵；或?yàn)?，4-酮基亞哌嗪基，其中在相對于羰基的α-位置上可被C1 -5烷基取代，該烷基必要時(shí)可另外被R1O任意取代的苯基，或被C1-3-烷氧羰基或羧基取代；或?yàn)?NR1-B-或-O-B-基，其中，它和Y1基的鍵合是經(jīng)-NR1-基的氮原子或-O-B-基的氧原子進(jìn)行的，其中R1是上文中所定義的B為亞苯基，亞環(huán)己基，亞哌啶基或亞吡啶基，其中，亞哌啶基與-NR1-基或與氧原子的鍵合在各情況下是經(jīng)由3-或4-位置進(jìn)行的且其中鄰接氮原子的亞甲基另外可被羰基所替代，Y3為-CO-，-A2-CO-，-CH2-CH(NHR2)-CO，-NR2-A3-CO-，-CH2-NR2-A3-CO-，-O-A3-CO-，-CO-A3-CO-或-CO-NR1-A3-CO-者，其中R1和A2皆如上文中所定義者，A3為正-C1-3-亞烷基，必要時(shí)可被C1-5-烷基，芳基，吡啶基或芳基-C1-3-烷基取代且R2為氫原子，C1-5-烷基，芳基-C1-3-烷基，芳基，C1-5-烷氧羰基，C1-5-烷基磺?；?，芳基-C1-3-烷基磺酰基或芳磺?；蚣柞；匾獣r(shí)可被C1-4-烷基，芳基或芳基-C1-3-烷基取代，且-A2-CO-基與Y2基的鍵合是經(jīng)A2基進(jìn)行的，-NR2-A3-CO
-基與Y2基的鍵合是經(jīng)-NR2基進(jìn)行的而-O-A3-CO-基與Y2基的鍵合是經(jīng)氧原子進(jìn)行的，但，-NR2-A3-CO-，-CH2-NR2-A3-CO-或-O-A3-CO-基不與Y2基的氮原子連結(jié)，E為羥基；具1至6個(gè)碳原子的烷氧基；苯烷氧基，其中的烷氧基部分可含1至3個(gè)碳原子；具有3至9個(gè)碳原子的環(huán)烷氧基，其中具有5至8個(gè)碳原子的環(huán)烷基部分可另外被一或兩個(gè)具有各為1至3個(gè)碳原子的烷基取代；具有5至8個(gè)碳原子的環(huán)烷氧基，其中在環(huán)烷基部分中的3-或4-位上的亞甲基是被氧原子或亞氨基所替代，該亞氨基可按情況被烷基，苯烷基或苯烷氧羰基等所取代，其中各情況中的烷基和烷氧基或含有1至3個(gè)碳原子，或必要時(shí)可被具2至6個(gè)碳原子的烷?；〈?，且該環(huán)烷基部分可另外被一或兩個(gè)各具1至3個(gè)碳原子的烷基取代；環(huán)鏈烯氧基，其中的環(huán)烯基部分可含4至7個(gè)碳原子；鏈烯氧基，苯烯氧基，炔氧基或苯炔氧基，但其限制條件為接到氧原子的化學(xué)鍵不是從具有雙鍵或三鍵的碳原子開始，且其中的烯基和炔基部分各含3至5個(gè)碳原子；環(huán)烷基烷氧基，其中的環(huán)烷基部分可含3至8個(gè)碳原子且其烷氧基部分可含1至3個(gè)碳原子；具有總計(jì)8至10個(gè)碳原子的雙環(huán)烷氧基，在雙環(huán)基部分可另外被一或兩個(gè)各含1至3個(gè)碳原子的烷基取代；1，3-二氫-3-氧基-1-異苯并呋喃氧基或R5-CO-O-(R3CR4)-O-基；其中R3為氫原子或C1-6-烷基，C3-7-環(huán)烷基或苯基，R4為氫原子或C1-6-烷基，且R5為C1-5-烷基，C1-5-烷氧基，C5-7-環(huán)烷基或C5-7-環(huán)烷氧基，或E為天然產(chǎn)生的氨基酸或其酯的α-氨基。
于上述各基的定義中所提及的“芳基”，“苯基”或“亞苯基”等可理解為，特別是，在必要時(shí)被一，二或三個(gè)選自下列的取代基所取代的苯基或亞苯基氟，氯，溴或碘原子，烷基，三氟甲基，硝基，氨基，烷氨基，二烷氨基，烷酰氨基，羥基，烷氧基，羧基，烷氧羰基，羥羰烷氧基，烷氧羰烷氧基，氨羰基，烷氨羰基或二烷氨羰基等，其中的取代基可相同或不同，且上述烷基和烷氧基部分各含1至3個(gè)碳原子，“天然產(chǎn)生的α-氨基酸的酯”是指其C1-6-烷基，C2-6-烯基，C5 -7-環(huán)烷基，苯基或苯基-C1-3-烷基等的酯，例如，甲酯，乙酯，正丙酯，異丙酯，叔丁酯，烯丙酯，苯酯或芐酯等，且“可在活體內(nèi)(in vivo)分解掉的基”是指共具有1至6個(gè)碳原子的烷?；?，或苯甲酰基，烯丙氧羰基，C1-5-烷氧羰基或苯基-C1-3-烷氧羰基，例如，甲酰基，乙酰基，丙?；□；祯；?，己?；?，苯甲?；?，烯丙氧羰基，甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，異丙氧羰基，丁氧羰基，叔丁氧羰基，戊氧羰基，己氧羰基，芐氧羰基，苯乙氧羰基或苯丙氧羰基。
較佳的上述通式I化合物具下列定義，其中Ra為3-吡咯烷基，3-哌啶基，4-哌啶基，3-六亞甲亞氨基或4-六亞甲亞氨基，上述亞烷亞氨基環(huán)中的氫原子于各情況中可被C1-5-烷基或苯基-C1-3-烷基替代，其中于各例中的烷基部分可被下列取代基所取代羧基，C1-3-烷氧羰基，氨羰基，N-C1-3-烷氨基羰基或N，N-二-(C1-3-烷基)氨基羰基，或者若上述取代基不是在鄰接氮原子的α-碳原子上時(shí)，則可被下列取代基取代羥基，C1-3-烷氧基，氨基，C1 3-烷氨基，或二-(C1-3-烷基)氨基，或可被能在活體內(nèi)(in vivo)被分解掉的取代基替代，例如，C1-4-烷氧羰基或芐氧羰基，Rb和Rc，可相同或不同，為氫原子或C1-3-烷基，或苯基-C1-3-烷基，或Rb和Rc和其間的亞乙基橋一起形成一鄰-亞苯基，其中，在上述通式I的1，4-亞哌嗪基中的一或兩個(gè)亞甲基在各情況下可另外被羰基所替代，Y1為-A1-，-CO-，-CO-CO-，-A1-CO-，-CO-A1-，-CO-A1-CO-，-CO-NR1-A2-，-CO-A2-O-或-CO-A2-NR1-基，其中R1為氫原子或C1-5-烷基，或苯基-C1-3-烷基，A1為正-C1-5-亞烷基，按情況可被C1-5-烷基或苯基-C1-3-烷基所取代，或另外，若它不是在相對于氮原子的α-位置上時(shí)，則可被R1O取代，其中的苯基可被羥基，C1-3-烷氧基或芐氧基等取代且A2為正-C1-4-亞烷基，按情況可被C1-5-烷基或苯基-C1-3-烷基等取代，Y2為亞苯基，亞環(huán)己基或亞吡啶基，4-亞哌啶基或1，4-亞哌嗪基，其中于各基中鄰接氮原子的亞甲基可被羰基所替代，其中，4-亞哌啶基另外可在4-位置上被R1O取代，但其限制條件為在與Y1或Y3的鍵合中不形成N，O-或O，O-乙縮醛且沒有N，O或N，N鍵；或?yàn)?NR1-B-基，其中，與Y1基的鍵合是經(jīng)-NR1-基的氮原子所進(jìn)行，其中R1是上文中所定義的且B為亞苯基，亞環(huán)己基，亞哌啶基或亞吡啶基，其中，亞哌啶基與-NR1-基的鍵合于各例中都是經(jīng)4-位置進(jìn)行的且其中鄰接氮原子的亞甲基另外可被羰基所替代，Y3為-CO-，-A2-CO-，-CH2-CH(NHR2)-CO-，-NR2-A3-CO-，-CH2-NR2-A3-CO-，-O-A3-CO-，-CO-A3-CO-或-CO-NR1-A3-CO-基，其中R1和A2皆如上文中所定義者，A3為正-C1-3-亞烷基，按情況可被C1-5-烷基，苯基，吡啶基或苯基-C1-3-烷基等取代，且R2為氫原子，C1-5-烷基，苯基-C1-3-烷基，C1-5-烷氧羰基，C1-5-烷基磺?；?，芳基-C1-3-烷基磺?；虮交酋；?，或甲?；?，按情況它可被C1-4-烷基，苯基或苯基-C1-3-烷基等取代，且-A2-CO-基與Y2基的鍵合是經(jīng)A2基進(jìn)行的，-NR2-A3-CO-基與Y2基的鍵合是經(jīng)-NR2基進(jìn)行的而-O-A3-CO-基與Y2基的鍵合是經(jīng)氧原子進(jìn)行的，但，-NR2-A3-CO-，-CH2-NR2-A3-CO-或-O-A3-CO-基不與Y2基的氮原子連結(jié)，且E為羥基或C1-6-烷氧基，苯基-C1-3烷氧基或C5-7-環(huán)烷氧基或R5-CO-O-(R3CR4)-O-基，其中，R3為氫原子或C1-6-烷基，C3-7-環(huán)烷基或苯基，R4為氫原子或C1-6-烷基，且R5為C1-5-烷基，C1-5-烷氧基，C5-7-環(huán)烷基或C5-7-環(huán)烷氧基，或E為天然產(chǎn)生的氨基酸及其C1-6-烷基酯和芐基酯的α-氨基，其互變異構(gòu)物，其立體異構(gòu)物，包括其混合物，及其鹽。
特別優(yōu)選的上述通式I化合物具有下列定義Ra為3-吡咯烷基或4-哌啶基，其中，上述亞烷亞氨基環(huán)中的氫原子于各情況中可被C1-5-烷基或苯基-C1-3-烷基，或被能在活體內(nèi)分解掉的取代基所替代，例如C1-4-烷氧羰基或芐氧羰基，
Rb和Rc，可相同或不同，是氫原子或C1-3-烷基，或苯基-C1-3-烷基，或Rb和Rc與其間的亞乙基橋一起形成一鄰-亞苯基，其中，在上述通式I的1，4-亞哌嗪基中的一或兩個(gè)亞甲基于各情況下可另外被羰基替代，Y1為-A1-，-CO-，-CO-CO-，-A1-CO-，-CO-A1-，-CO-CH2-CO-，-CO-NR1-A2-，-CO-A2-O-或-CO-A2-NR1-基，其中R1為氫原子或C1-5-烷基，或苯基-C1-2-烷基，A1為正-C1-5-亞烷基，按情況可被C1-5-烷基或苯基-C1-2-烷基取代，或若其不是在相對于氮原子的α-位置上時(shí)，則可被R1O取代，其中，苯基可被羥基或甲氧基取代，且A2為正C1-3-亞烷基，Y2為1，4-亞環(huán)己基或1，4-亞苯基，4-亞哌啶基或1，4-亞哌嗪基，其中于各情況下鄰接氮原子的亞甲基可被羰基所替代，4-亞哌啶基，其可在4-位置上被R1O取代，但其限制條件為在與Y1或Y3的鍵合中不形成N，O-或O，O-乙縮醛且沒有N，O或N，N鍵；或?yàn)?NR1-B-基，其中，與Y1基的鍵合是經(jīng)-NR1-基的氮原子所進(jìn)行的，其中R1為上文所定義且B為1，3-亞苯基，1，4-亞苯基，1，4-亞環(huán)己基或4-亞哌啶基，這里，亞哌啶基與-NR1-基的鍵合在各情況下是經(jīng)4-位置進(jìn)行的，Y3為-CO-，-A2-CO-，-NR2-A3-CO-，-CH2-NR2-A3-CO-，-O-A3-CO-，-CO-A3-CO-或-CO-NR1-A3-CO-等基，其中R1和A2如上面所定義，A3為正-C1-3-亞烷基，按情況可被C1-5-烷基，苯基，吡啶基或苯基-C1-2-烷基等所取代且R2為氫原子，C1-3-烷基，苯基-C1-3-烷基，C1-5-烷氧羰基，C1-3-鏈烷?；?，C1-5-烷基磺?；虮交酋；?A2-CO-基與Y2基的鍵合是經(jīng)A2基進(jìn)行的，-NR2-A3-CO-基與Y2基的鍵合是經(jīng)-NR2基進(jìn)行的而-O-A3-CO-基與Y2基的鍵合是經(jīng)氧原子進(jìn)行的，但是，-NR2-A3-CO-，-CH2-NR2-A3-CO-或-O-A3-CO-基不與Y2基的氮原子連結(jié)，且E為羥基，C1-5-烷氧基，苯基-C1-3-烷氧基或C5-7-環(huán)烷氧基或?yàn)镽5-CO-O-(R3CR4)-O-基，其中R3為氫原子或C1-3-烷基或C5-7-環(huán)烷基，R4為氫原子且R5為C1-5-烷基或C1-3-烷氧基，或E為天然產(chǎn)生的氨基酸及其C1-6-烷基酯或芐基酯的α-氨基，其互變異構(gòu)物，其立體異構(gòu)物，包括其混合物，及其鹽。
特別優(yōu)選的上述通式I化合物具有下列定義Ra為3-吡咯烷基或4-哌啶基，這里，上述亞烷亞氨基環(huán)的氫原子在各種情況下可被C1-3-烷基或芐基或叔丁氧羰基所替代，Rb和Rc各為氫原子，Y1為亞乙基，按情況它可被羥基取代，或是-CO-，-CO-CO-，-A1-CO-，-CO-A1-，-CO-CH2-CO-，-CO-NH-A2-，-CO-CH2-O-或-CO-CH2-NH-基，其中A1為C1-2-亞烷基，按情況它可被甲基或甲氧芐基取代，且A1為C1-2-亞烷基，Y2為1，4-亞環(huán)己基，1，4-亞苯基，4-亞哌啶基或1，4-哌嗪基，4-羥基-1，4亞哌啶基，但其中與Y1或Y3的鍵合中沒有N，O-或O，O-乙縮醛且沒有形成N，O-或N，N-鍵；或?yàn)?NH-B-基，它和Y1基的鍵合是經(jīng)-NH-基的氮原子所進(jìn)行的，且B為1，3-亞苯基，1，4-亞苯基，1，4-亞環(huán)己基或4-哌啶基，其中亞哌啶基與-NH-基的鍵合于各情況下是經(jīng)4-位置所進(jìn)行的，Y3為-CO-，-A2-CO-，-NR2-A3-CO-，-CH2-NR2-A3-CO-，-O-A3-CO-，-CO-A3-CO-或-CO-NH-A3-CO-基，其中A2如上文所定義，A3為C1-2-亞烷基，按情況它可被甲基或苯基取代，且R2為氫原子或甲基，芐基，乙酰基或苯磺?；?A2-CO-基與Y2基的鍵合是經(jīng)A2基進(jìn)行的，-NR2-A3-CO-基與Y2基的鍵合是經(jīng)-NR2基進(jìn)行的而-O-A3-CO-基和Y2基的鍵合是經(jīng)氧原子進(jìn)行的，但是，-NR2-A3-CO-，-CH2-NR2-A3-CO-或-O-A3-CO-基不與Y2基的氮原子連結(jié)，且E為羥基，C1-5-烷氧基，芐氧基或C5-7-環(huán)烷氧基或E為天然胺基酸及其C1-6-烷基酯或芐酯的α-氨基，特別是上述通式I中具有下列定義的化合物，Ra為4-亞哌啶基，Rb和Rc各為氫原子，Y1為-CO-，-COCH2-，-COCH2CH2-或-CO-CH2-O-基，Y2為1，4-亞苯基，4-亞哌啶基，1，4-亞哌嗪基或-NH-B-基，它與Y1基的鍵合是經(jīng)-NH-基的氮原子所進(jìn)行的，且B為1，4-亞苯基或1，4-亞環(huán)己基，Y3為-CO-，-CH2CO-，-CH2CH2CO-，-CH2CH2CH2CO-，-O-CH2-CO-，或CO-NH-CH2-CH2-CO-基，且E為羥基，C1-5-烷氧基或C5-7-環(huán)烷氧基，其互變異構(gòu)物，其立體異構(gòu)物，包括其混合物，及其鹽。
可以提及的特別有用的化合物為，例如，下面所列的(a)[4-反式-[3-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]丙酰基]-氨基]環(huán)己烷羧酸，(b)[3-[4-反式-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]-環(huán)己基]丙酸，(c)N-[[4-(4-哌啶基)哌嗪-1-基]羰基]-4-(4-哌啶基)-丁酸，(d)N-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-羰基]-3-(4-哌啶-4-基氧基)-丙酸，(e)N-[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-羰基]哌啶基]-β-丙氨酸，(f)[4-[[4-(4-哌啶基)哌嗪-1-基]-羰氨基]苯氧基]-乙酸，(g)[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-乙?；鵠苯氧基]-乙酸，(h)[4-[2-[[4-(4-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-羰基]-乙基]-哌啶-1-基]-乙酸，
及其C1-5-烷基酯和C5-6-環(huán)烷基酯，但，特別優(yōu)選的化合物是(f)[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]-苯氧基]-乙酸，及其丁酯，異丁酯，環(huán)戊酯或環(huán)己酯，其互變異構(gòu)物，立體異構(gòu)物和其鹽。
根據(jù)本發(fā)明，新穎化合物是通過例如，下列方法而制得a.制備式I中Y1為-CO-CO-，-A1-CO-，-A2-SO2-，-CO-A1-CO-，-CO-NR1-A2-CO-或-CO-A2-NR1-CO-基且Y1基的羰基是和Y2基的氧或氮原子鍵合的化合物用通式(II)化合物與通式(III)化合物進(jìn)行反應(yīng)，
式(II)中Ra至Rc皆如上文所定義Y1′為-CO-CO-，-A1-CO-，-A2-SO2-，-CO-A1-CO-，-CO-NR1-A2-CO-或-CO-A2-NR1-CO-基，或其反應(yīng)性衍生物；H-Y2′Y3-E′(III)式(III)中Y3如上文所定義，Y2′具有上文對Y2所定義，但其限制條件為該氫原子是鍵合到Y(jié)2基的堿性氮原子或氧原子上，且E′具有上文對E所述意義，但不同處在于不包括R5-CO-O-(R3CR4)-O-基。
通式II羧酸的反應(yīng)于適當(dāng)時(shí)是在溶劑或溶劑混合物，例如，二氯甲烷，二甲基甲酰胺，苯，甲苯，氯苯，四氫呋喃，苯/四氫呋喃，或二噁烷等中，或在相應(yīng)的通式III的胺內(nèi)，適當(dāng)時(shí)，在有脫水劑存在下，例如，在氯甲酸異丁酯，原碳酸四乙酯，原乙酸三甲酯，2，2-二甲氧基丙烷，四甲氧基硅烷，亞硫酰氯，三甲氯硅烷，三氯化磷，五氧化磷，N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺，N，N′二環(huán)己基碳化二亞胺/N-羥基琥珀酰亞胺，N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺/1-羥基-苯并三唑，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲脲鎓四氟硼酸鹽，四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲脲鎓/1-羥基-苯并三唑，N，N′-羰基二咪唑或三苯膦/四氯化碳等中，且于適當(dāng)時(shí)，加入堿，例如，吡啶，4-二甲氨基吡啶，N-甲基嗎啉或三乙胺等，方便地在0至150℃之間的溫度，優(yōu)選在0至100℃之間的溫度下進(jìn)行。
相應(yīng)的通式II反應(yīng)性化合物，例如其酯，咪唑化物或鹵化物，與通式III的胺的反應(yīng)優(yōu)選的是在相應(yīng)的胺作為溶劑，恰當(dāng)是，在其他溶劑，如二氯甲烷或醚的存在下，且優(yōu)選的是在有叔有機(jī)堿，如三乙胺，N-乙基-二異丙胺或N-甲基-嗎啉等存在下，于0至150℃的溫度，優(yōu)選在50至100℃之間的溫度下進(jìn)行。
b.制備通式I中，Ra，R2和E中至少有一基必須含有一反應(yīng)性氫原子，但其限制條件為E具有上文對E所述意義，但除了R5-CO-O-(R3-CR4)-O-基將通式(IV)化合物轉(zhuǎn)化成通式I中Ra，R2或E中至少有一基必須含有反應(yīng)性氫原子，但其限制條件為E具有上文對E所述意義，但除了R5-CO-O-(R3-CR4)-O-基。
式中Ra至Rc及Y1至Y3都如上文所定義，E″為羥基或與鄰接的Y3基的羰基一起形成一個(gè)可通過用水解，用酸或堿處理，熱解或氫解而消除分解掉的保護(hù)基而轉(zhuǎn)化成羧基的基；但Ra，R2或E″中至少有一基必須含有可被分解掉的基；羧基所含羥基的保護(hù)基，例如，羧基的官能衍生物，如其未取代或取代的酰胺，酯，硫酯，三甲硅烷基酯，原酯，或亞氨基酯等，可以通過水解而轉(zhuǎn)化成羧基，叔醇的酯，例如，叔丁酯，可通過酸處理或熱解而轉(zhuǎn)化成羧基，且芳烷醇的酯，如芐基酯，可以通過氫解而轉(zhuǎn)化成羧基。
該水解方便時(shí)是在有酸，如鹽酸，硫酸，磷酸，乙酸，三氯乙酸，三氟乙酸或其混合物等存在下，或在堿，如氫氧化鋰，氫氧化鈉或氫氧化鉀的存在下，在適當(dāng)溶劑，例如水，水/甲醇，水/乙醇，水/異丙醇，甲醇，乙醇，水/四氫呋喃或水/二噁烷中，于-10至120℃之間的溫度下，例如，在室溫至反應(yīng)混合物沸點(diǎn)之間的溫度下進(jìn)行。
在上述反應(yīng)條件下，所存在的任何N 酰氨基或C1-5-烷氧羰基，如，N-三氟乙酰氨基或叔丁氧羰基等，可以轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的氨基。
若式IV化合物中的E″是，例如，叔丁氧基時(shí)，其叔丁基也可以通過用酸，例如三氟乙酸，甲酸，對-甲苯磺酸，硫酸，鹽酸，磷酸或多磷酸等，適當(dāng)時(shí)在惰性溶劑，如二氯甲烷，氯仿，苯，甲苯，乙醚，四氫呋喃或二噁烷中，優(yōu)選在-10至120℃之間，例如0至60℃的溫度下處理而分解掉，或另外，用熱，適當(dāng)?shù)卦诙栊匀軇?，如二氯甲烷，氯仿，苯，甲苯，四氫呋喃或二噁烷中，且優(yōu)選在有催化量的酸，如，對-甲苯磺酸，硫酸，磷酸或多磷酸的存在下，優(yōu)選在所用溶劑的沸點(diǎn)，例如，40至120℃之間的溫度下處理而分解掉。在上述反應(yīng)條件下，所含的任何N-叔丁氧羰氨基都可轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的氨基。
若式IV化合物中的E″為，例如，芐氧基，則該芐基也可以在有氫化催化劑，如鈀/炭存在下，于適當(dāng)溶劑，如甲醇，乙醇，乙醇/水，冰醋酸，乙酸乙酯，二噁烷或二甲基甲酰胺中，優(yōu)選在0至50℃的溫度下，例如在室溫下，和1至5巴的氣壓下氫化分解掉。氫解過程中，其他的基也可能同時(shí)轉(zhuǎn)化，例如，硝基轉(zhuǎn)化成氨基，芐氧基轉(zhuǎn)化成羥基及N-芐氨基，N-芐亞氨基，N-芐氧羰氨基或N-芐氧羰亞氨基等轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的氨基或亞氨基。
c.制備通式I中E為上文所定義，但除了羥基，并Y2為亞苯基，環(huán)亞己基，3-亞哌啶基或4-亞哌啶基，它經(jīng)Y3基的氧原子或NR2基鍵合到Y(jié)3，且A3是按情況被C1-5-烷基，芳基，吡啶基或芳基-C1-3-烷基等取代的亞乙基的化合物用通式(V)化合物與通式(VI)化合物反應(yīng)
式(V)中Ra至Rc及Y1都如上文所定義，Y2′為亞苯基，環(huán)亞己基，3-亞哌啶基或4-亞哌啶基且X為羥基或HNR2基，其中R2為氫原子或C1-5-烷基，芳基-C1-3-烷基或芳基，A3′-CO-E (VI)式(VI)中E為上文所定義，但除了羥基，且A3′為按情況被C1-5-烷基，苯基，吡啶基或苯基-C1-3-烷基等取代的乙烯基。
該反應(yīng)優(yōu)選在溶劑，如甲醇，乙醇，二氯甲烷，四氫呋喃，甲苯，二噁烷，二甲亞砜或二甲基甲酰胺中，適當(dāng)?shù)卦谟惺逵袡C(jī)堿，如，N-乙基-二異丙基胺或N-甲基嗎啉存在下，在30至150℃的溫度下，優(yōu)選在0至100℃的溫度下進(jìn)行。
d.用通式(VII)化合物與通式(VIII)化合物反應(yīng)
式(VII)中Ra至Rc都如上文所定義；Z1-Y1-Y2-Y3-E (VIII)式(VIII)中Y1，Y2，Y3和E都如上文所定義且Z1為離核性離去基，如鹵素原子，例如，氯，溴或碘原子，磺酸酯基，如甲烷磺酰氧基或?qū)?甲苯磺酰氧基，咪唑基，三唑基或4-硝基苯氧基，或另外，若Y1為羰基時(shí)，Z1與-NR1-B-基的R1基一起再形成一碳-氮鍵。
該反應(yīng)優(yōu)選在溶劑，如甲醇，乙醇，二氯甲烷，四氫呋喃，甲苯，二噁烷，二甲亞砜或二甲基甲酰胺中，優(yōu)選，在有無機(jī)堿或叔有機(jī)堿存在下，或優(yōu)選時(shí)，在有脫水劑存在下，在-30至200℃之間的溫度下進(jìn)行。
通式VIII中Z1為離核性離去基或具有通式VIII的異氰酸酯的化合物，其反應(yīng)優(yōu)選是在溶劑，例如二氯甲烷，乙腈，四氫呋喃，二噁烷，甲苯，二甲基甲酰胺或二甲亞砜中，適當(dāng)?shù)卦谟袎A，例如，氫化鈉，碳酸鉀，叔丁醇鉀或N-乙基二異丙基胺等存在下，于-20至100℃之間，優(yōu)選在0至60℃之間的溫度下進(jìn)行。
e.制備通式I中E為上文所定義但除了羥基的化合物用通式IX化合物與通式(X)的醇或與其甲酰胺乙縮醛，或與通式(XI)化合物反應(yīng)，
式(IX)中Ra至Rc及Y1至Y3都如上文所定義；HO-Rd(X)Z2-Rc(XI)式(X)(XI)中Rd為具有1至6個(gè)碳原子的烷基；其烷基部分具有1至3個(gè)碳原子的苯烷基；具有3至9個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其中的環(huán)烷基部分具有5至8個(gè)碳原子，它另外可被一或兩個(gè)各具1至3個(gè)碳原子的烷基取代；具5至8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其中在環(huán)烷基部分中在3-或4-位置的亞甲基是被氧原子或亞氨基所替代，該亞氨基可按情況被烷基，苯烷基或苯烷氧羰基等取代，其中各情況下的烷基和烷氧基部分可含1至3個(gè)碳原子，或按情況被具有2至6個(gè)碳原子的烷?；〈以摥h(huán)烷基部分可另外被一或兩個(gè)各具1至3個(gè)碳原子的烷基取代；環(huán)烯烷基，其環(huán)烯烷基部分具有4至7個(gè)碳原子；鏈烯基，苯鏈烯基，炔基或苯炔基，但其限制條件為接到氧原子的鍵都不是從具有雙鍵或三鍵的碳原子開始的，且其中鍵烯基和炔基部分各具有3至5個(gè)碳原子；環(huán)烷基代烷基，其中的環(huán)烷基部分可具有3至8個(gè)碳原子而其烷基部分可具有1至3個(gè)碳原子；雙環(huán)烷基，它具有總計(jì)8至10個(gè)碳原子且可在具雙環(huán)烷基部分另外被一或兩個(gè)各具1至3個(gè)碳原子的烷基所取代；或?yàn)?，3-二氫-3-氧基-1-異苯并呋喃氧基等，Re具有上文對Rd所述意義且另外是-R5-CO-O-(R3CR4)-O-基，其中R3至R5如上文所定義，且Z2為一離去基，如鹵素原子，例如，氯或溴原子。
與通式X醇的反應(yīng)方便地在溶劑或溶劑混合物，例如，二氯甲烷，苯，甲苯，氯苯，四氫呋喃，苯/四氫呋喃或二噁烷中，但優(yōu)選是在通式X的醇中，適當(dāng)?shù)兀谟兴?，如鹽酸存在下，或在有脫水劑，如氯甲酸異丁酯，亞硫酰氯，三甲氯硅烷，鹽酸，硫酸，甲烷磺酸，對-甲苯磺酸，三氯化磷，五氧化磷，N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺，N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺/N-羥基琥珀酰亞胺，N，N′-羰基二咪唑或N，N′-亞硫酰基二咪唑，三苯膦/四氯化碳或三苯膦/偶氮二羧酸二乙酯等存在下，適當(dāng)?shù)卦谟袎A，如碳酸鉀，N-乙基二異丙基胺或N，N-二甲氨基-吡啶存在下，方便地在0至150℃，優(yōu)選在0至80℃間的溫度下進(jìn)行。
與通式XI化合物的反應(yīng)方便地在溶劑，如二氯甲烷，四氫呋喃，二噁烷，二甲亞砜，二甲基甲酰胺或丙酮中，適當(dāng)?shù)卦谟蟹磻?yīng)加速劑，如碘化鈉或碘化鉀存在下，并優(yōu)選在有堿，如碳酸鈉或碳酸鉀存在下，或在叔有機(jī)堿，如N-乙基二異丙基胺或N-甲基嗎啉等存在下，它可同時(shí)用作溶劑，或優(yōu)選地，在有碳酸銀或氧化銀存在下，于-30至100℃之間，但優(yōu)選在-10至80℃之間的溫度下進(jìn)行。
f.制備通式I中A1是一個(gè)被羥基取代的正-C1-5-烷基的化合物將通式(X)化合物還原
其中Ra至Rc，E，Y2和Y3都是上文所定義A1′為正-C1-5-烷基，其中有一亞甲基被羰基所替代。
還原反應(yīng)優(yōu)選在溶劑，如水或甲醇，乙醇，四氫呋喃，二噁烷或其與水的混合物中，在0至100℃，優(yōu)選20℃至所用溶劑的沸點(diǎn)之間的溫度下進(jìn)行。
但，該還原優(yōu)選是用復(fù)合金屬氫化物，例如硼氫化鈉或硼氫化鋰，方便地在pH6-7和室溫下，或用氫在氫化觸媒存在下，例如在鈀/炭存在下，在1至5巴的氫壓及優(yōu)選在20℃至所用溶劑的沸點(diǎn)之間的溫度下進(jìn)行。
g.將通式(XI)的酮用通式(XII)的胺進(jìn)行還原性烷基化Ra′-H (XI)式(XI)中Ra′具有上文對Ra所定義，但其限制條件為其一環(huán)亞甲基被一羰基所替代，
式(XII)中Rb，Rc，E和Y1至Y3都是上文所定義。
該還原性烷基化反應(yīng)優(yōu)選在溶劑，如水或甲醇，乙醇，四氫呋喃，二噁烷，甲酸，乙酸，三氟乙酸，硫酸或其與水的混合物中，在0至100℃之間，優(yōu)選20℃至所用溶劑的沸點(diǎn)之間的溫度下進(jìn)行。
但是，該還原性烷基化優(yōu)選用復(fù)合氫化金屬，如，硼氫化鈉，硼氫化鋰，氰硼氫化鈉，硼氫化鋅，三乙酰氧基硼氫化鈉或硼烷/吡啶等，方便地在pH1-7，適當(dāng)?shù)卦谟忻撍畡绶肿雍Y或異丙醇鈦(IV)等存在下并在室溫下進(jìn)行，或用氫在有氫化催化劑，如鈀/炭存在下，在1至5巴的氫壓，優(yōu)選在20℃至所用溶劑的沸點(diǎn)之間的溫度下進(jìn)行。
h.制備通式I中R2為正-C1-5-烷基或芳基-C1-3-烷基的化合物將通式(XIII)化合物用通式(XIV)化合物進(jìn)行烷基化
式(XIII)Ra至Rc，E，Y1和Y2都是上文所定義Y3′為-CH2CH(NH2)-CO-或-NH-A3-CO-基，其中A3如上文所定義Z3-Rf(XIV)式(XIV)中Rf為正-C1-5-烷基或芳基-C1-3-烷基且Z3為離核性離去基，如鹵素原子，例如，氯，溴，或碘原子，羥基或磺酸酯基，如甲烷磺酰氧基或?qū)?甲苯磺酰氧基，或另外，Z3，與鄰接碳原子上的氫原子一起，是羰基的氧原子。
該反應(yīng)優(yōu)選在溶劑，如甲醇，乙醇，二氯甲烷，四氫呋喃，甲苯，二噁烷，二甲亞砜或二甲基甲酰胺等之中，適當(dāng)者，在無機(jī)堿或叔有機(jī)堿等存在中，且，若Z3，與鄰接碳原子的氫原子一起，為一氧原子，在還原劑存在下，于0至100℃，優(yōu)選在20℃至所用溶劑的沸點(diǎn)之間的溫度下進(jìn)行。
用通式XIV中Z3為離核性離去基的化合物的反應(yīng)優(yōu)選在溶劑，如二氯甲烷，乙腈，四氫呋喃，甲苯，二甲基甲酰胺或二甲亞砜中，適宜地，在有堿，如氫化鈉，碳酸鉀，叔丁醇鉀或N-乙基-二異丙基胺等存在下，于0至60℃之間的溫度下進(jìn)行。
用通式XIV中Z3與鄰接碳原子的氫原子一起為氧原子的化合物的還原性氨烷基化反應(yīng)優(yōu)選在有復(fù)合氫化金屬，如硼氫化鈉，硼氫化鋰，氰硼氫化鈉，硼氫化鋅，三乙酰氧基硼氫化鈉，或硼烷/吡啶存在下，方便地在pH1-7，適宜地在有脫水劑，如分子篩或異丙醇鈦(IV)，存在下，并在室溫下進(jìn)行，或用氫在有氫化催化劑，如鈀/炭等存在下，在1至5巴的氫壓，優(yōu)選在20℃至所用溶劑的沸點(diǎn)之間的溫度下進(jìn)行。該甲基化也可以用甲醛在有甲酸作為還原劑的存在下，在高溫，例如60至120℃之間的溫度下進(jìn)行。
i.制備通式I中，Ra基的亞氨基的氫原子被正-C1-5-烷基或芳基-C1-3-烷基所取代或被可在活體內(nèi)分解掉的基，例如，C1-6-烷?；郊柞；?，烯丙氧羰基，C1-5-烷氧羰基或苯基-C1-3-烷氧羰基等所取代的化合物用通式(XV)化合物與通式(XVI)化合物反應(yīng)
式(XV)中Ra，Rc，E，Y1至Y3都是上文所定義且Ra″具有上文對Ra所述的意義，但這里，其亞氨基不被取代，Rg-Z4(XVI)式(XVI)中Rg為正-C1-5-烷基或芳基-C1-3-烷基，其可在活體內(nèi)分解掉的基，如，C1-6-烷酰基，苯甲?；?，烯丙氧羰基，C1-5-烷氧羰基或苯基--C1-3-烷氧羰基且Z4為離核性離去基，如鹵素原子，如，氯，溴或碘原子，磺酸酯基，如甲烷磺酰氧基或?qū)?甲苯磺酰氧基；或另外，若R2為正-C1-5-烷基或芳基-C1-3-烷基時(shí)，Z4，與鄰接碳原子上的氫原子一起，為一氧原子。
該反應(yīng)優(yōu)選在溶劑，如甲醇，乙醇，二氯甲烷，四氫呋喃，甲苯，二噁烷，二甲亞砜或二甲基甲酰胺中，適宜的在有無機(jī)堿或叔有機(jī)堿存在下，且，若Z3，與其所鄰接的碳原子上的氫原子一起，則為一氧原子時(shí)，在還原劑存在下，于0至100℃，優(yōu)選在20℃至所用溶劑的沸點(diǎn)之間的溫度下進(jìn)行。
Z4為離核性離去基的通式XVI化合物的反應(yīng)優(yōu)選是在溶劑，如二氯甲烷，乙腈，四氫呋喃，甲苯，二甲基甲酰胺或二甲亞砜中，適宜的，在有堿，如氫化鈉，碳酸鉀，叔丁醇鉀或N-乙基-二異丙基胺等存在下，于0至60℃之間的溫度下進(jìn)行。
與Z4和鄰接碳原子上的氫原子一起，為一氧原子的通式XVI的化合物的反應(yīng)優(yōu)先的是在有復(fù)合金屬氫化物，如硼氫化鈉，硼氫化鋰，氰硼氫化鈉，硼氫化鋅，三乙酰氧基硼氫化鈉或硼烷/吡啶等存在下，方便地是pH1-7，適宜的，在有脫水劑，如分子篩或異丙醇鈦(IV)等存在下并在室溫下進(jìn)行；或用氫氣在有氫化催化劑，如在鈀/炭存在下，于1至5巴的氫壓，優(yōu)選在20℃至所用溶劑的沸點(diǎn)之間的溫度下進(jìn)行。該甲基化也可以用甲醛在有甲酸作為還原劑存在下，于高溫，如，60至120℃之間的溫度下進(jìn)行。
K.制備通式I中Ra為4-哌啶基的化合物將通式(XVII)化合物還原
其中E，Rb，Rc，Y1至Y3都如上文所定義且Ra″為N-芐基-吡啶鎓基。
還原反應(yīng)優(yōu)選的是在溶劑，如水或甲醇，乙醇，四氫呋喃，二噁烷或其與水的混合物等中，在有還原劑，如硼氫化鈉等存在下，于0至100℃之間，優(yōu)選的在20℃至所用溶劑的沸點(diǎn)之間的溫度下進(jìn)行。但，該反應(yīng)特別有利地是在于不用事先分離出通式XVII化合物的情況下進(jìn)行。
1.制備通式I中Y3為-NR2-CH2-CO-基，其中R2為氫原子或C1 -5-烷基，芳基或芳基-C1-3-烷基等的化合物將通式(XVIII)化合物用乙二醛酸或其水合物進(jìn)行還原性烷基化
其中
Ra至Rc，Y1和Y2都如上文所定義，且Rh為氫原子或C1-5-烷基，芳基或芳基-C1-3-烷基；該還原性烷基化優(yōu)選在溶劑，如水或甲醇，乙醇，四氫呋喃，二噁烷或其與水的混合物中，在有還原劑，如硼氫化鈉存在下，在0至100℃之間，優(yōu)選在20℃至所用溶劑的沸點(diǎn)之間的溫度下進(jìn)行。
在上述反應(yīng)中，所含任何反應(yīng)性基，如羧基，氨基或亞氨基等，可在反應(yīng)中，用習(xí)用的保護(hù)基予以保護(hù)，并于反應(yīng)后再將其分解掉。
例如，對于羧基的保護(hù)基是三甲硅烷基，甲基，乙基，叔丁基，芐基或四氫吡喃基而且對于氨基或亞氨基的保護(hù)基為甲?；?，乙?；?，三氟乙?；?，烯丙氧羰基，乙氧羰基，叔丁氧羰基，芐氧羰基，芐基，甲氧芐基或2，4-二甲氧芐基等且對于氨基，另外的保護(hù)基還有酞?；?br> 反應(yīng)后，適宜地，所用保護(hù)基的隨后分解反應(yīng)優(yōu)選的是在水性溶劑，例如，水，異丙醇/水，乙酸/水，四氫呋喃/水或二噁烷/水中，在有酸，例如三氟乙酸，鹽酸或硫酸等存在中，或在堿金屬堿，如氫氧化鈉或氫氧化鉀存在下，水解地進(jìn)行；或通過醚斷裂方式，例如，在碘三甲硅烷存在下，在0至120℃，優(yōu)選在10至100℃之間的溫度下進(jìn)行。
但，對于芐基，甲氧芐基或芐氧羰基等是利用，例如氫解方式，例如，用氫氣在有催化劑，如鈀/炭等存在下，于溶劑，如甲醇，乙醇，乙酸乙酯或冰醋酸中，適宜時(shí)，加入酸，如鹽酸等，在0至100℃，優(yōu)選在20至60℃之間的溫度，和1至7巴，優(yōu)選在3至5巴的氫壓下分解。但，2，4-二甲氧芐基最好在三氟乙酸中苯甲醚存在下分解掉。
叔丁基或叔丁氧羰基最好用酸，如，三氟乙酸或鹽酸處理，或用碘三甲硅烷處理，適宜地用溶劑，如二氯甲烷，二噁烷，甲醇或醚等進(jìn)行分解掉。
三氟乙酸基優(yōu)選是用酸，如鹽酸等處理，適宜地在有溶劑，如乙酸等存在下，于50℃至120℃的溫度下進(jìn)行分解，或用氫氧化鈉溶液或氫氧化鋰水溶液，適宜地在有溶劑，如四氫呋喃或甲醇存在下，于0至50℃之間的溫度下處理而分解掉。
烯丙氧羰基是用催化量的四-(三苯基膦)-鈀(O)，優(yōu)選的在溶劑，如四氫呋喃中，且優(yōu)選在有烯丙基受體，如嗎啉或1，3-雙甲酮等存在下，于0至100℃，優(yōu)選在室溫，及惰性氣體下處理而分解掉，或用催化量的氯化三-(三苯膦)-銠(I)在溶劑，如乙醇水溶液中，適宜地在有堿，如，1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷存在下，于20至70℃之間的溫度下處理而分解掉。
酞?；鶅?yōu)選是在有肼或伯胺，如，甲胺，乙胺或正丁胺存在下，于溶劑，如甲醇，乙醇，異丙醇，甲苯/水或二噁烷中，在20至50℃之間的溫度下分解掉。
所得通式I化合物，如上文已提及的，可再分離成其對映體及/或非對映體。例如，順式/反式混合物可分離成其順式和反式異構(gòu)物，且具有至少一個(gè)旋光性碳原子的化合物可以分離成其對映體。
例如，所得順式/反式混合物可以用色譜法分離成其順式和反式異構(gòu)體，以外消旋物形式產(chǎn)生的所得通式I化合物可以用已知的方法分離成其光學(xué)對映體(參看AllingerN.L.和Eliel E.L.的“立體化學(xué)提綱”(Topics instereochemistry)”卷6，Wiley Interscience，1971)，而具有至少兩個(gè)產(chǎn)生立體中心(stereogenic centres)的通式I化合物可以用已知方法以其物理化學(xué)差異為基礎(chǔ)而分離成其非對映體，例如，用色譜法和/或分步結(jié)晶，并且，若這些非對映體是以外消旋形式制得時(shí)，則可按上述方法分成對映體。
分離成對映體的程序優(yōu)選是通過在手性相上的柱分離或用旋光性溶劑再結(jié)晶或經(jīng)由旋光性物質(zhì)與外消旋性化合物，特別是其酸和其經(jīng)活化衍生物或醇反應(yīng)形成鹽或衍生物，例如，酯或酰胺，并將以這種方式得到的非對映體鹽混合物或衍生物以，例如，基于不同溶解度的過程進(jìn)行分離，就可使用適當(dāng)試劑的作用從純的非對映體鹽或衍生物中釋出游離對映體。特別慣用的旋光性酸有，例如，D和L形式的酒石酸或二苯甲酰基酒石酸，二-鄰-甲苯基酒石酸，順丁烯二酸，扁桃酸，樟腦磺酸，谷氨酸，天冬氨酸或奎寧酸(quinic acid)等。一種可用的旋光性醇為，例如，(+)-或(-)-薄荷醇，而一種可用的酰胺內(nèi)的旋光性?；鶠?，例如，(+)-或(-)-甲氧羰基。
所得式I化合物可再轉(zhuǎn)化成其鹽，特別是，供醫(yī)藥用者，轉(zhuǎn)化成其與無機(jī)酸或有機(jī)酸的生理可耐受性鹽?？捎糜诖说乃釣?，例如，鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，富馬酸，丁二酸，乳酸，檸檬酸，酒石酸或順丁烯二酸等。
必要時(shí)，如此所得新穎式I化合物，若含有羧基時(shí)，可再轉(zhuǎn)化成其與無堿或有機(jī)堿的鹽，特別是供醫(yī)藥用者，轉(zhuǎn)化成其生理可耐受性鹽。可用于此的堿有，例如，氫氧化鈉，氫氧化鉀，精氨酸，環(huán)己胺，乙醇胺，二乙醇胺和三乙醇胺等。
用作起始物質(zhì)的化合物在某些情況下為文獻(xiàn)中已知的或可用文獻(xiàn)中已知的方法制得(參看實(shí)施例I至XLV1)。
如上文已提及。新穎的通式I的哌嗪衍生物及其鹽，特別是其與無機(jī)或有機(jī)酸或堿的生理耐受性鹽，皆具有用的藥學(xué)性質(zhì)，而且除了具有消炎作用和抑制骨破壞的作用外，特別還具有抗凝血作用，抗凝集作用及抑制腫瘤或轉(zhuǎn)移的作用等。
對通式I化合物已依下文所述研究其生物學(xué)作用13H-BIBU52對人類血小板的結(jié)合作用的抑制在人類血小板的血漿懸浮液中接注3H-BIBU52[＝(3S，5S)-5-[(4′-脒基-4-聯(lián)苯基)氧甲基]-3-[(羧基)甲基-2-吡咯烷酮[3-3H-4-聯(lián)苯基]]，按文獻(xiàn)所述它可取代配體125I血纖維蛋白原(參看DE-A-4,214,245)，及各種濃度的受試物質(zhì)。離心分離游離配體和結(jié)合配體并用閃爍計(jì)數(shù)定量測定。從測量值測定出試驗(yàn)物質(zhì)對3H-BIBU52結(jié)合的抑制。
為此，從肘前靜脈抽取供體的血液并用檸檬酸三鈉(最后濃度13mM)進(jìn)行抗凝。將該血液以170xg離心10分鐘后，取出富含血小板血漿(PRP)的上清液。剩余血液再以更嚴(yán)格條件離心以分離出血漿。將PRP用自體血漿稀釋1∶10。取750微升與50毫升的生理食鹽水，100微升的試驗(yàn)物質(zhì)溶液，50微升的14C-蔗糖(3,700Bq)和50微升的3H-BIBU52(最后濃度5nM)等在室溫下溫置20分鐘。為測量非特定性結(jié)合時(shí)，用100微升的BIBU52(最后濃度30μM)取代試驗(yàn)物質(zhì)。將樣品以10,000xg離心20秒后，取出上清液。取其中100微升測定游離配體。將沉淀溶解于500微升的0.2N NaOH，于其中450微升內(nèi)加入2毫升的閃爍劑和25微升的5N HCl后，測量該樣品。殘留在沉淀中的剩余血漿是從14C含量測定而結(jié)合配體則從3H測量測定。在減去非特定性結(jié)合后，將沉淀放射性相對于試驗(yàn)物質(zhì)濃度進(jìn)行畫圖并測定出結(jié)合作用的50％抑制的濃度。2.抗凝血作用方法按Born和Cross的方法[生理學(xué)雜志(J.Physiol.)170，397(1964)]測量健康受檢人富含血小板血漿中的血小板凝集作用。為抑制凝血，在血液中以1∶10的體積比加入3.14％的檸檬酸鈉。膠原蛋白-誘導(dǎo)的凝集作用血小板懸浮液在加入可誘導(dǎo)凝集作用的物質(zhì)后，測量其光密度的降低過程并以光度測定法記錄。從密度曲線的斜角導(dǎo)出凝集速率。曲線上的最高透光度的點(diǎn)則用于計(jì)算“光密度”。
膠原蛋白的量是僅可能低，但要足以產(chǎn)生以不可逆方式進(jìn)行的反應(yīng)曲線。使用商業(yè)上得自Hormonchemie，Munich的膠原蛋白。
在添加膠原蛋白前，將血漿與各例中的物質(zhì)一起于37℃下溫育10分鐘。
基于凝集作用抑制意義的50％“光密度”變化而定的EC50值是從所得測量數(shù)值以圖形方法測定的。
下表列出所得結(jié)果
實(shí)施例4(6)至4(13)的化合物對恒河猴口服1毫克/公斤后，超過8小時(shí)以上的期間有高血漿水平的對應(yīng)酸(參看實(shí)施例1(23))。
本發(fā)明新穎化合物有良好耐受性，例如，在給小鼠靜脈給藥200毫克/公斤的本發(fā)明實(shí)施例1(23)化合物后，未觀察到有毒性副作用。
基于其對于細(xì)胞/細(xì)胞和細(xì)胞/基質(zhì)交互作用等的抑制作用，本發(fā)明新穎通式I哌嗪衍生物及其生理耐受性鹽是適用于克服或預(yù)防會(huì)發(fā)生較小或較大細(xì)胞凝集體或涉及細(xì)胞/基質(zhì)相互作用等的疾病，例如，可用于克服或預(yù)防靜脈和動(dòng)脈血栓形成，腦血管疾病，肺栓塞，心肌梗塞，動(dòng)脈硬化，骨質(zhì)疏松癥及腫瘤遷移等，并治療因遺傳引起的或后天的在細(xì)胞彼此或細(xì)胞與固體結(jié)構(gòu)的相互作用中的障礙等。它們更適于伴隨處置血纖維溶解或血管的血栓溶解，例如，透管腔的血管造形術(shù)，或用于治療休克，牛皮癬，糖尿病和炎癥。
克服或預(yù)防上述疾病所用劑量為0.1毫克至30毫克/公斤體重，優(yōu)選為1毫克至15毫克/公斤體重，每天多達(dá)4次給藥。為此，可將根據(jù)本發(fā)明制備成的式I化合物，適宜地，與其他活性物質(zhì)組合，例如血栓烷(thromboxane)受體拮抗劑和血栓烷合成抑制劑或其組合物，血清素拮抗劑，α-受體拮抗劑，硝酸烷酯，如甘油三硝酸酯；磷酸二酯酶抑制劑，前列環(huán)素和其類似物；纖維蛋白溶解劑，如tPA，原尿激酶，尿激酶或鏈激酶；或抗凝血?jiǎng)?，如肝素，硫酸皮膚素，活化蛋白質(zhì)C，維生素K拮抗劑，水蛭素，凝血酶或其他經(jīng)活化的凝血因子的抑制劑；此外，可加入一種或多種惰性慣用載體和/或稀釋劑，例如，玉米淀粉，乳糖，蔗糖，微晶纖維素，硬脂酸鎂，聚乙烯基吡咯烷酮，檸檬酸，酒石酸，水，水/乙醇，水/甘油，水/山梨糖醇，水/聚乙二醇，丙二醇，硬脂醇，羧甲基纖維素，或含脂肪的物質(zhì)，如，硬脂肪；或其適當(dāng)混合物等，制成一般的藥物制劑，例如，片劑，糖衣片，膠囊，粉劑，懸浮液，溶液，噴霧劑，或栓劑。
下列實(shí)施例用于更詳細(xì)地闡述本發(fā)明起始化合物的制備實(shí)施例I4-氨基-哌啶-1-基乙酸甲酯二鹽酸鹽a)4-叔丁氧基羰氨基-N-芐基-哌啶將60(0.276mol)二碳酸二叔丁酯在150毫升無水二噁烷中的溶液滴加到50克(0.26mol)4-氨基-1-芐基哌啶的300毫升無水二噁烷溶液，同時(shí)攪拌和冷卻。添加結(jié)束后，將混合物置于室溫下攪拌4小時(shí)，然后真空濃縮至干。剩余物用少量乙醚和石油醚研制，抽氣過濾并用石油醚洗滌。
產(chǎn)率70.6克(92.6％理論值)熔點(diǎn)114-115℃。
Rf值0.60(硅膠；二氯甲烷/甲醇9∶1)b)4-叔丁氧羰氨基-哌啶將5克(0.017mol)4-叔丁氧羰氨基-N-芐基-哌啶的50毫升甲醇溶液用含醚鹽酸進(jìn)行酸化至pH6并以披鈀炭(10％)在室溫50psi氫壓下完全氫化。濾掉催化劑，將濾液真空濃縮至干，用醚研制剩余物后，抽氣過濾出固體。
產(chǎn)率3.3克(95.7％理論值)，質(zhì)譜M+＝200Rf值0.13(硅膠；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)c)4-叔丁氧羰氨基-哌啶-1-基乙酸甲酯將3.0克(0.013mol)4-叔丁氧羰氨基-哌啶，1.9克(0.13mol)溴乙酸甲酯(1.2毫升)和2.6克(0.025mol)三乙胺(3.4毫升)溶液在室溫下攪拌過夜。然后，真空濃縮至干，并將剩余物分配于乙酸乙酯與水之間。將有機(jī)相以硫酸鈉干燥并濃縮。
產(chǎn)率3.1克(89.8％理論值)，質(zhì)譜M+＝272Rf值0.43(硅膠；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)d)4-氨基哌啶-1-基乙酸甲酯二鹽酸鹽將3.1克(0.011mol)4-叔丁氧羰氨基-哌啶乙酸甲酯的30毫升甲醇溶液用30毫升含醚鹽酸進(jìn)行酸化后，置于室溫過夜。之后，真空濃縮至干，剩余物經(jīng)乙醚研制后，抽氣濾出固體。
產(chǎn)率2.4克(100％理論值)，質(zhì)譜M+＝140Rf＝0.10(硅膠；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)實(shí)施例II3-(4-哌啶基)-丙酸甲酯a)3-(4-哌啶基)-丙酸將50克(0.335mol)的3-(4-吡啶基)-丙烯酸置于800毫升50％濃度的乙酸中用10克二氧化鉑作為催化劑在室溫和50psi氫壓下進(jìn)行氫化直到氫氣的吸取停止為止。在濾掉催化劑后，將濾液真空濃縮至干加入乙醚后，用少量甲醇將剩余物結(jié)晶。
產(chǎn)率47克(89.2％理論值)，質(zhì)譜M+＝157b)3-(4-哌啶基)-丙酸甲酯將46.7克(0.39mol)亞磺酰氯于-20℃下攪拌中慢慢地加到500毫升甲醇內(nèi)。在添加結(jié)束時(shí)，將混合物再攪拌20分鐘，仍在-20℃下，慢慢加入56.1克(0.357mol)的3-(4-哌啶基)-丙酸，將所得混合物置于-20℃下再攪拌1小時(shí)，再將溫度升到室溫過夜，再繼續(xù)攪拌。這樣得到透明溶液在真空濃縮至干后，剩余物用丙酮結(jié)晶。
產(chǎn)率57克(77.2％理論值)質(zhì)譜M+＝171實(shí)施例IIIN-[4-硝基苯氧羰基]-3-(4-哌啶基)-丙酸甲酯于4.75克(0.0229mol)3-(4-哌啶基)-丙酸甲酯和4.93克(0.0229mol)氯甲酸對-硝基苯酯在200毫升無水四氫呋喃中的溶液中，在-0℃攪拌下，滴加入8毫升(0.0573毫升)的三乙胺，再將所得混合物置于室溫下攪拌過夜。接著在室溫下加熱4小時(shí)，再真空濃縮至干。剩余物分配在二氯甲烷和水之間，分出有機(jī)相，干燥并濃縮，將剩余物置于硅膠柱上用二氯甲烷作為洗提劑而進(jìn)行純化。
產(chǎn)率9克油狀物，含有4-硝基酚雜質(zhì)。
質(zhì)譜M+＝336Rf值0.93(硅膠；二氯甲烷/甲醇9∶1)實(shí)施例IVN-(4-硝基苯氧羰基)-4-(4-哌啶基)-丁酸甲酯以類似實(shí)施例III的程序用4-(4-哌啶基)-丁酸甲酯鹽酸鹽，氯甲酸對-硝基苯酯和N-乙基二異丙基胺制備而成。
油狀物，慢慢結(jié)晶。
Rf值0.11(硅膠；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)實(shí)施例VN-叔丁氧羰基-N-(4-哌啶基)-β-丙氨酸甲酯鹽酸鹽a)N-[1-芐基-4-哌啶基]-β-丙氨酸甲酯鹽酸鹽將50克(0.263mol)4-氨基-1-苯甲基-哌啶和28.5毫升(0.263mol)丙烯酸乙酯在300毫升甲醇中的溶液置于回流溫度下加熱4小時(shí)。然后，真空濃縮至干，剩余物溶于丙酮中，用含醚鹽酸將其酸化到pH3并再在真空濃縮至干，將剩余物用丙酮研制。抽氣過濾而分離出結(jié)晶產(chǎn)物，進(jìn)行干燥。
產(chǎn)率48.7克(50.2％理論值)，
熔點(diǎn)172-180℃(分解)Rf值0.60(硅膠；二氯甲烷/甲醇9∶1)b)N-[1-芐基-4-哌啶基]-N-叔丁氧羰基-β-丙氨酸甲酯鹽酸鹽將25克(0.716mol)N-[1-芐基-4-哌啶基]-β-丙氨酸甲酯鹽酸鹽，15.8克(0.072mol)二碳酸二叔丁酯和20毫升(0.138mol)三乙胺在100毫升二噁烷和100毫升水中的溶液靜置于室溫下48小時(shí)，之后，將其真空濃縮至干并將剩余物分配于乙酸乙酯與水之間。有機(jī)相以硫酸鈉脫水后，濃縮。將剩余物溶于乙醇中并用醚的鹽酸將其酸化到pH6。所得溶液于真空濃縮至干后，將剩余物與丙酮攪拌并抽氣濾出固體。
產(chǎn)率24.1克(81.5％理論值)熔點(diǎn)196-197℃(分解)Rf值0.80(硅膠；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)c)N-叔丁氧羰基-N-(4-哌啶基)-β-丙氨酸甲酯鹽酸鹽將24克(0.05mol)的N-[1-芐基-4-哌啶基]-N-叔丁氧羰基-β-丙氨酸甲酯鹽酸鹽置于900毫升甲醇中，在室溫和50psi氫壓下，以披鈀炭(10％)為催化劑充分地氫化。之后，抽氣濾掉催化劑并將濾液真空濃縮至干。
產(chǎn)率20.4克，油狀物，Rf值0.17(硅膠；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)實(shí)施例VIN-叔丁氧羰基-N-(4-哌啶基)-甘氨酸甲酯鹽酸鹽a)N-[1-芐基-4-哌啶基]-甘氨酸甲酯鹽酸鹽用4-氨基-1-芐基-哌啶，溴乙酸甲酯和N-乙基-二異丙基胺制備。b)N-[1-芐基-4-哌啶基]-N-叔丁氧羰基-甘氨酸甲酯二鹽酸鹽用N-[1-芐基-4-哌啶基]-甘氨酸甲酯鹽酸鹽，二碳酸二叔丁酯和三乙胺等制備。c)N-叔丁氧羰基-N-(4-哌啶基]-甘氨酸甲酯鹽酸鹽用N-[1-芐基-4-哌啶基]甘氨酸甲酯鹽酸鹽以披鈀炭(10％)完全氫化而制成。實(shí)施例VIIN-甲基-N-(4-哌啶基)-β-丙氨酸甲酯二鹽酸鹽a)N-(1-芐基-4-哌啶基)-β-丙氨酸甲酯二鹽酸鹽將28.8克(0.026mol)N-[1-芐基-4-吡啶基]-β-丙氨酸甲酯二鹽酸鹽，2.7克(0.09mol)多聚甲醛和5.2克(0.083mol)氰硼氫化鈉在100毫升乙醇中的懸浮液置于室溫下攪拌24小時(shí)。之后，用水稀釋并用1N鹽酸將其酸化到pH2。用乙酸乙酯萃取該混合物后，用稀的氫氧化鈉溶液使水相變成堿性并用二氯甲烷充分地萃取。將合并的二氯甲烷相脫水后，真空濃縮至干。剩余物于硅膠柱上，用加有3％甲醇及加有5％甲醇的二氯甲烷作為洗提液進(jìn)行純化。將合并的洗提液用含醚鹽酸酸化到pH3后，真空濃縮至干。于剩余物中加入丙酮并抽氣濾出固體。
產(chǎn)率20.8克(69.5％理論值)熔點(diǎn)224-227℃Rf值0.60(硅膠；二氯甲烷/甲醇＝4∶1)b)N-甲基-N-(4-哌啶基)-β-丙氨酸甲酯二鹽酸鹽將N[1-芐基-4-哌啶基]-N-甲基-β-丙氨酸甲酯二鹽酸鹽用披鈀炭(10％)氫化而制成。
產(chǎn)率15.8克(95.4％理論值)熔點(diǎn)194-195℃(分解)Rf值0.09(硅膠；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)以類似實(shí)施例VII的程序制備下列化合物(1)N-甲基-N-(4-哌啶基)-甘氨酸甲酯二鹽酸鹽a)N-(1-芐基-4-哌啶基)-N-甲基-甘氨酸甲酯二鹽酸鹽用N-[1-芐基-4-哌啶基]-甘氨酸甲酯二鹽酸鹽，多聚甲醛和氰硼氫化鈉制得。b)N-甲基-N-(4-哌啶基)-甘氨酸甲酯二鹽酸鹽用N-[1-芐基-4-哌啶基]-N-甲基甘氨酸甲酯二鹽酸鹽以披鈀炭(10％)完全氫化而制得。實(shí)施例VIIIN-乙?；?N-(4-哌啶基)-β-丙氨酸甲酯鹽酸鹽a)N-乙酰基-N-[1-芐基-4-哌啶基]-β-丙氨酸甲酯鹽酸鹽將25克(0.0716mol)N-(1-芐基-4-哌啶基)-β-丙氨酸甲酯鹽酸鹽，20毫升(0.143mol)三乙胺和8.1毫升(0.0859mol)乙酸酐等在300毫升甲醇中的溶液于室溫下靜置過夜后，真空濃縮。將剩余物溶解在水中并用2N氫氧化鈉溶液將溶液調(diào)到pH8后，用乙酸乙酯充分地萃取。將合并的乙酸乙酯萃取液脫水后，真空濃縮至干。剩余物在硅膠柱上用有3％甲醇的二氯甲烷洗提純化。將洗提液濃縮，剩余物溶解在丙酮中，用含醚鹽酸將該溶液酸化到pH6后，予以濃縮。剩余物用丙酮/醚結(jié)晶。
產(chǎn)率19克(74.7％理論值)，熔點(diǎn)138-140℃(分解)Rf值0.50(硅膠；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)b)N-乙?；?N-(4-哌啶基)-β-丙氨酸甲酯鹽酸鹽以類似實(shí)施例Vc的程序用披鈀炭(10％)氫化制得。
產(chǎn)率13.2克(93.2％理論值)，高吸濕性固體質(zhì)譜M+＝228Rf值0.09(硅膠；二氯甲烷/甲醇9∶1)實(shí)施例IXN-乙?；?N-(4-哌啶基)-甘氨酸甲酯鹽酸鹽a)N-乙?；?N-[1-芐基-4-哌啶基]-甘氨酸甲酯鹽酸鹽用N-[1-芐基-4-哌啶基]-甘氨酸甲酯鹽酸鹽和乙酸酐制備成。b)N-乙酰基-N-(4-哌啶基)-甘氨酸甲酯鹽酸鹽用N-乙?；?N-[1-芐基-4-哌啶基]-甘氨酸甲酯鹽酸鹽以披鈀炭(10％)完全氫化制成。實(shí)施例X3-[4-[4-(1-芐基)哌啶基]-哌嗪-1-基]丙酸二鹽酸鹽a)3-[4-(1-芐基)-哌嗪-1-基]丙酸甲酯二鹽酸鹽用N-芐基-哌嗪和丙烯酸甲酯以類似實(shí)施例Va的程序制得。
產(chǎn)率14.7克(71.5％理論值)，質(zhì)譜M+＝262Rf值0.42(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝9∶1∶0.1)b)3-(哌嗪-1-基)-丙酸甲酯二鹽酸鹽由3-[4-(1-芐基)-哌嗪-1-基]丙酸甲酯二鹽酸鹽以類似實(shí)施例Vc的程序用披鈀炭(10％)氫化制得。
產(chǎn)率10.5克(99％理論值)，質(zhì)譜M+＝172Rf值0.13克(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝9∶1∶0.1)c)3-[4-[4-(1-芐基)-哌啶基]-哌嗪-1-基]丙酸甲酯于1.9克(0.01mol)N-芐基-4-哌啶酮(1.9毫升)和2.5克(0.01mol)3-(哌嗪-1-基)-丙酸甲酯二鹽酸鹽在200毫升甲醇的溶液中加入約4克的分子篩3A。然后加入1.2克(0.03mol)的氰硼氫化鈉并將混合物置于室溫下攪拌過夜。之后，抽氣濾掉分子篩并將溶液真空濃縮至干。剩余物分配在乙酸乙酯與水之間。將乙酸乙酯溶液脫水后，真空濃縮至干。剩余物于硅膠柱上，用二氯甲烷/甲醇＝20∶1和二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝9∶1∶0.1作為洗提劑進(jìn)行純化。
產(chǎn)率2克，油狀物(57.7％理論值)Rf值0.25(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝9∶1∶0.1)d)3-[4-[4-(1-芐基)-哌啶基]-哌嗪-1-基]丙酸二鹽酸鹽由3-[4-[4-(1-芐基)-哌啶基]-哌嗪-1-基]丙酸甲酯和半濃鹽酸依類似實(shí)施例1的程序制得。
產(chǎn)率2.2克(94.0％理論值)質(zhì)譜M+＝331Rf值0.17(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝4∶1∶0.1)實(shí)施例XI4-[4-(1-芐基)-哌啶基]-哌嗪-1-基]乙酸a)(4-芐基-哌嗪-1-基)-乙酸甲酯將6克(0.034mol)N-芐基-哌嗪(6毫升)，5.2克(0.034mol)溴乙酸甲酯(3.3毫升)和3.5克(0.034mol)三乙胺(4.8毫升)在100毫升甲醇中的溶液于室溫下靜置過夜。之后，將該溶液真空濃縮至干并將剩余物置于硅膠柱上純化(洗提劑含2％甲醇的二氯甲烷)。
產(chǎn)率7克，油狀物(82.8％理論值)，Rf值0.60(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝9∶1∶0.1)b)哌嗪基乙酸甲酯二鹽酸鹽將7克(0.028mol)的(4-芐基-哌嗪-1-基)-乙酸甲酯置于含有1毫升醚化鹽酸的甲醇中，以披鈀炭(10％)為催化劑在室溫和50psi氫氣壓力下完全氫化。當(dāng)氫氣的吸取結(jié)束除去催化劑后，將混合物濃縮至干。
產(chǎn)率4.5克的非晶固體(100％理論值)，Rf值0.26(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝9∶1∶0.1)c)4-[4-(1-芐基)-哌啶基]-N-哌嗪基乙酸甲酯將4.5克(0.028mol)N-哌嗪基乙酸甲酯二鹽酸鹽和5.4克(0.028mol)N-芐基-4-哌啶酮(5.3毫升)在100毫升無水甲醇中的溶液用醚化鹽酸酸化到pH6。于室溫?cái)嚢柘?，在該溶液?nèi)加入1.8克(0.028mol)的氰硼氫化鈉和約4克的分子篩3A，并繼續(xù)攪拌過夜。濾掉分子篩后，將溶液真空濃縮至干并將剩余物分配在乙酸乙酯與水之間。將合并的有機(jī)相脫水后，真空濃縮至干。剩余物于硅膠柱上純化(洗提劑二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝30∶1∶0.1)。
產(chǎn)率6.4克(81.2％理論值)，質(zhì)譜M+＝331Rf值0.65(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝9∶1∶0.1)d)4-[4-[(1-芐基)-哌啶基]哌嗪-1-基]乙酸于3.1克(0.0094mol)4-[4-(1-芐基)-哌啶基]-哌嗪基乙酸甲酯在30毫升四氫呋喃和35毫升水中的溶液中加入2克(0.047mol)的氫氧化鋰并將混合物置于室溫下攪拌6小時(shí)。之后，加入2.5克(0.047mol)的氯化銨并將溶液真空濃縮至干。用無水乙醇萃取剩余兩次。將合并的乙醇萃取液真空蒸干。剩余物在硅膠柱上純化(洗提劑二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝4∶1∶0.1)。
產(chǎn)率2克(67.4％理論值)，質(zhì)譜M+＝317Rf值0.35(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨＝4∶1∶0.2)實(shí)施例XIIN-[4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基]-哌嗪a)1-芐基-4-[4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基]-哌嗪由N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮，N-芐基-哌嗪和氰硼氫化鈉以類似實(shí)施例XIc的程序制得。
產(chǎn)率4.8克(83.1％理論值)，Rf值0.45(硅膠；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)b)N-[4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基]哌嗪用1-芐基-4-[4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基]哌嗪依類似實(shí)施例3的程序用披二氫氧化鈀/炭進(jìn)行氫化而制成。
產(chǎn)率3.0克(83.3％理論值)，Rf值0.13(硅膠；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)實(shí)施例XIII[4-[(4-(1-叔丁氧羰基)-吡啶基]哌嗪-1-基]丙二酸a)[4-[(4-(1-叔丁氧羰基)-吡啶基]哌嗪-1-基]丙二酸乙酯將2.8克(0.0104mol)N[4-(1-叔丁氧羰基)哌啶基]哌嗪，1.8克(0.0104mol)丙二酸單乙酯鉀鹽，3.3克(0.0104mol)四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲脲鎓鹽，1.4克(0.0104mol)1-羥基-1-H-苯并三唑和1克(0.01mol)N-甲基嗎啉等在100毫升無水二甲基甲酰胺中的溶液于室溫下靜置過夜。之后，將該溶液真空濃縮至干并將剩余物置于硅膠柱上以色層法純化(洗提劑二氯甲烷，含2％和4％的甲醇)。
產(chǎn)率1.5克(37.1％理論值)，Rf值0.45(硅膠；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)b)[4-[(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基]哌嗪-1-基]丙二酸于1.5克(0.039mol)的[4-[(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基]哌嗪-1-基]丙二酸乙酯在50毫升甲醇中的溶液中加入5毫升的1N氫氧化鈉溶液(0.042mol)并將混合物于室溫下靜置24小時(shí)。之后，加入5毫升的1N鹽酸并將溶液真空濃縮至干。于剩余物中加入無水乙醇并將混合物真空濃縮，重復(fù)三次。之后，將剩余物與無水乙醇/二氯甲烷(1∶1)混合物一起攪拌，抽氣濾掉未溶解的無機(jī)鹽并將濾液真空濃縮至干。
產(chǎn)率1.2克，泡沫狀物質(zhì)(87.4％理論值)，Rf值0.11(硅膠；二氯甲烷/甲醇＝4∶1)實(shí)施例XIV[4-[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基]哌嗪-1-基]羰氨基]哌啶a)N-芐基-[4-[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-吡啶基]哌嗪-1-基]羰氨基]哌啶由4-氨基-N-芐基-哌啶，N-[4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基]-哌嗪，N，N′-羰基二咪唑和咪唑以類似實(shí)施例6的程序制備成。
產(chǎn)率5.7克(63.8％理論值)，
Rf值0.40(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨＝9∶1∶0.1)b)[4-[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基]哌嗪-1-基]羰氨基]-哌啶用N-芐基-[4-[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基]哌嗪-1-基]羰氨基]哌啶用披二氫氧化鈀炭以類似實(shí)施例3的程序氫化制備成。
產(chǎn)率4.3克(92.6％理論值)，Rf值0.11(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝9∶1∶0.1)實(shí)施例XV4-(4-哌啶基)-丁酸甲酯鹽酸鹽a)2-[2-(4-吡啶基)-乙基]丙二酸二乙酯鹽酸鹽將13.4克(0.583mol)鈉溶解在180毫升無水酒精中，于這樣形成的溶液中，分批加入204毫升(1.35mol)的丙二酸二乙酯，形成無色沉淀物。加熱到30-40℃使沉淀物溶解并用無水乙醇稀釋，攪拌下，在1.5小時(shí)期間逐滴加入63毫升(0.583mol)4-乙烯基吡啶的120毫升無水乙醇溶液。在添加結(jié)束時(shí)，將混合物于回流溫度下加熱3小時(shí)后，濃縮成小體積并用450毫升半濃鹽酸進(jìn)行稀釋。用醚將其萃取兩次以除去過量的丙二酸二乙酯，用碳酸氫鈉使水相變成堿性后，用二氯甲烷充分地萃取。將合并的有機(jī)相脫水濃縮后。剩余物在硅膠柱上，用乙酸乙酯/環(huán)己烷＝1∶1作為洗提劑進(jìn)行洗提純化。將油狀剩余物(78.6克＝50.8％理論值)溶解于丙酮中，用含醚鹽酸將該溶液酸化至pH3.5后，濃縮。剩余物結(jié)晶過夜后，用丙酮/醚研制并抽氣濾出。
產(chǎn)率65克(37％理論值)，Rf值0.80(硅膠；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)b)2-[2-(4-吡啶基)-乙基]丙二酸二乙酯鹽酸鹽將64.5克(0.21mol)2-[2-(4-哌啶基)-乙基]丙二酸二乙酯鹽酸鹽置于400毫升無水乙醇中，于室溫和50psi的氫氣壓力下，用二氧化鉑作為催化劑進(jìn)行完全氫化。抽氣濾出催化劑后，將剩余溶液真空濃縮至干。將剩余物用丙酮結(jié)晶并抽濾。
產(chǎn)率62.8克(95.5％理論值)，高吸濕性晶體，于空氣中潮解，Rf0.22(硅膠；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)c)4-(4-哌啶基)-丁酸鹽酸鹽將62克(0.201mol)2-[2-(4-哌啶基)-乙基]-丙二酸二乙酯鹽酸鹽在600毫升濃鹽酸中的溶液置于回流溫度下加熱24小時(shí)后，真空濃縮至干。將甲苯加到剩余物中并將混合物濃縮。將該操作再重復(fù)三次。
產(chǎn)率44.3克仍含少量甲苯的無色晶體，Rf值0.19(硅膠；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)d)4-(4-哌啶基)-丁酸甲酯鹽酸鹽于-10℃，攪拌下，將18毫升(0.242mol)亞硫酰氯慢慢地逐滴加到800毫升甲醇中。然后，于相同溫度下，逐滴加入44.3克(0.201mol)4-(4-哌啶基)-丁酸鹽酸鹽在100毫升甲醇的溶液中，在室溫下繼續(xù)攪拌過夜后，將混合物真空濃縮至干。剩余物分配在50％濃度的碳酸鉀溶液與醚之間。將水相用醚再萃取兩次。將合并的醚萃取液脫水并濃縮。剩余物溶解在甲醇中，用醚化鹽酸將該溶液酸化到pH6，再真空濃縮至干。剩余物用丙酮研析。最后，抽濾分離出晶體。
重量35.5克(88.7％理論值)熔點(diǎn)99-105℃(分解)實(shí)施例XVI4-哌啶氧基乙酸甲酯鹽酸鹽a)N-叔丁氧羰基-4-哌啶氧基乙酸甲酯于10克(0.05mol)N-叔丁氧羰基-4-哌啶醇的100毫升無水四氫呋喃溶液中攪拌下加入2.3克(0.05mol)氫化鈉(50％濃度，油中)，并將所得混合物再攪拌2小時(shí)。然后于繼續(xù)攪拌下，逐滴加入7.6克(0.05mol)溴乙酸甲酯(5毫升)，并繼續(xù)攪拌過夜。之后，加入水破壞未反應(yīng)的氫化鈉。用乙酸乙酯萃取該混合物，將合并的乙酸乙酯萃取液脫水后，真空濃縮至干。剩余物在硅膠柱上純化(洗提劑含1％甲醇的二氯甲烷)。
產(chǎn)率4.9克(36.1％理論值)，質(zhì)譜M+＝273Rf值0.50(硅膠；二氯甲烷/甲醇＝9.5∶0.5)b)4-哌啶氧基乙酸甲酯鹽酸鹽于4.9克(0.018mol)N-叔丁氧羰基-4-哌啶氧基乙酸甲酯的10毫升甲醇溶液中加入30毫升醚化鹽酸并將混合物于室溫下靜置4小時(shí)。之后，真空濃縮至干，將乙醚加到剩余物中并抽濾出固體。
產(chǎn)率3.1克，無色固體(82.5％理論值)質(zhì)譜M+＝173
Rf值0.10(硅膠；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)實(shí)例XVIIα-溴-4-甲氧羰基甲氧基苯乙酮a)4-甲氧羰基甲氧基-苯乙酮于8克(0.06mol)4-羥基-苯乙酮在100毫升無水二甲基甲酰胺中的溶液內(nèi)加入9克(0.06mol)的溴乙酸甲酯(5.6毫升)和8克(0.06mol)碳酸鉀。將混合物置于回流溫度下加熱5小時(shí)后，在室溫下攪拌過夜。之后，將溶液真空濃縮至干，再將剩余物分配在乙酸乙酯與水之間。將合并有機(jī)萃取液脫水并真空濃縮至干。剩余物用乙醚研制，抽濾并干燥。
產(chǎn)率8.6克非晶固體(70.3％理論值)，質(zhì)譜M+＝208Rf值0.45(硅膠；乙酸乙酯/環(huán)己烷＝1∶1)b)α-溴-4-甲氧羰基甲氧基-苯乙酮于2克(0.0096mol)4-甲氧羰甲氧基-苯乙酮在40毫升乙醚和10毫升二噁烷中的溶液內(nèi)，于室溫?cái)嚢柘?，逐滴加?.0106mol溴代二噁烷(1.7克的溴和8毫升二噁烷制成)的二噁烷懸浮液。添加結(jié)束時(shí)，將混合物置于室溫下再攪拌2小時(shí)，然后真空濃縮干。
產(chǎn)率1.3克的粗產(chǎn)物，Rf值0.60雙點(diǎn)(硅膠；乙酸乙酯/環(huán)己烷＝1∶1)以類似于實(shí)施例XVII的程序制備下面的化合物(1)4-(α-溴-乙?；?-苯基乙酸甲酯用4-乙?；?苯基乙酸甲酯和溴二噁烷制成。實(shí)施例XVIII3-甲氧羰甲氧基-苯胺a)3-甲氧羰甲氧基-硝基苯于9克(0.065mol)間-硝基酚/100毫升無水二甲基甲酰胺溶液中加入8.8克(0.065mol)的碳酸鉀并將所得混合物在室溫下攪拌0.5小時(shí)。之后，加入10.9克(0.07mol)的溴乙酸甲酯(6.7毫升)并將混合物在80℃下加熱5小時(shí)。之后，將該溶液真空濃縮至干并將剩余物分配在乙酸乙酯與水之間。將合并有機(jī)相脫水并真空濃縮至干。剩余物用乙醚研制，吸濾除去并干燥。
產(chǎn)率9.2克(67.3％理論值)，
Rf值0.55(硅膠；二氯甲烷)b)3-甲氧羰甲氧基-苯胺將9.2克(0.046mol)的3-甲氧羰甲氧基-硝基苯在甲醇中，在室溫和50psi的氫氣壓力下用1.5克阮內(nèi)鎳充分地氫化。抽濾掉催化劑后，將溶液濃縮。
產(chǎn)率7.0克，油狀物(88.7％理論值)，Rf值0.50(硅膠；乙酸乙酯/環(huán)己烷＝1∶1)實(shí)施例XIX4-甲氧羰甲氧基-苯胺a)4-甲氧羰甲氧基-硝基苯用4-硝基酚，溴乙酸甲酯和碳酸銫以類似實(shí)施例XVIIIa的程序制備。
產(chǎn)率10.4克(91.2％理論值)，熔點(diǎn)86-88℃b)4-甲氧羰甲氧基-苯胺用4-甲氧羰甲氧基-硝基苯以類似實(shí)施例XVIIIb的程序用阮內(nèi)鎳進(jìn)行氫化而制備。
產(chǎn)率9.5克，樹脂(98.4％理論值)，Rf值0.60(硅膠；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)實(shí)施例XX3-(4-氨基苯基)-丙酸甲酯鹽酸鹽于15克(0.0991mol)3-(4-氨基苯基)-丙酸的100毫升甲醇溶液，在攪拌和用甲醇/冰冷卻之下，逐滴加入12.96克(0.11mol)亞磺酰氯(7.93毫升)。添加結(jié)束時(shí)，將該混合物再攪拌30分鐘，同時(shí)冷卻，然后，在室溫下攪拌過夜。之后，將其真空濃縮至干并將剩余物用甲醇/醚結(jié)晶。
產(chǎn)率16.8克(85.6％理論值)，熔點(diǎn)165-167℃實(shí)施例XXI4-(乙氧羰基-2-乙氧基)-哌啶-三氟乙酸鹽a)4-(乙氧羰基-2-乙氧基)-N-叔丁氧羰基-哌啶于10克(0.0497mol)N-叔丁氧羰基-4-哌啶醇的20毫升二噁烷溶液中加入0.3克(0.0027mol)叔丁醇鉀，接著攪拌下逐滴加入13.5毫升(0.124mol)的丙烯酸乙酯，并將混合物置于回流溫度下加熱7小時(shí)。在將該混合物在室溫下攪拌過夜后，真空濃縮至干并將剩余物分配在乙酸乙酯與水之間。將有機(jī)相脫水并真空濃縮至干。剩余物于硅膠柱上純化(洗提液環(huán)己烷/乙酸乙酯＝10∶3)。
產(chǎn)率4.5克，油狀物(30％理論值)，Rf值0.80(硅膠；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)b)4-(乙氧羰基-2-乙氧基)哌啶-三氟乙酸鹽將4.5克(0.015mol)的4(乙氧羰基-2-乙氧基)-N-叔丁氧羰基-哌啶置于30毫升二氯甲烷/20毫升三氟乙酸混合物中，于室溫下靜置4小時(shí)。之后，將該混合物真空濃縮至干而得4.5克的無色油狀物。
Rf值0.20(硅膠；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)實(shí)施例XXII4-氨基-1，2-亞苯二氧基-二乙酸二甲酯鹽酸鹽a)4-硝基-1，2-亞苯二氧基-二乙酸二甲酯將10克(0.0645mol)4-硝基苯并兒茶酚，12.8毫升(0.135mol)溴乙酸甲酯和18.7克(0.135mol)碳酸鉀等在100毫升二甲基甲酰胺中的溶液在80℃下加熱5小時(shí)。于冷卻后，將剩余物分配在水和乙酸乙酯之間，分出有機(jī)相，將其脫水并真空濃縮。剩余物用乙醚研制后抽濾。
產(chǎn)率11.4克(59％理論值)，Rf值0.90(硅膠；二氯甲烷)b)4-氨基-1，2-亞苯二氧基-二乙酸二甲酯鹽酸鹽將11.4克(0.0381mol)4-硝基-1，2-亞苯二氧基二乙酸二甲酯置于160毫升甲醇和40毫升1N鹽酸中在室溫和50psi氫氣壓力下以披鈀炭(10％)作為催化劑進(jìn)行完全氫化。抽濾除去催化劑后，將殘留溶液真空濃縮至干。剩余物用丙酮研制后，進(jìn)行抽濾。
產(chǎn)率10.6克(93.9％理論值)，Rf值0.70(硅膠；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)實(shí)施例XXIII3-(4-氨基-苯氧基)-丙酸乙酯鹽酸鹽a)3-(4-硝基苯氧基)-丙酸乙酯將10克(0.0719mol)對硝基酚，2毫升Triton B和20毫升(0.1797mol)丙烯酸甲酯的混合物在回流溫度下加熱20小時(shí)后，減壓濃縮至干。將剩余物分配在水與乙酸乙酯之間。將有機(jī)相脫水后，減壓濃縮至干。剩余物于硅膠柱上，用二氯甲烷作為洗提劑進(jìn)行色層分離。剩余物用石油醚研制并抽濾。
熔點(diǎn)50-53℃Rf值0.65(硅膠；二氯甲烷)b)3-(4-氨基苯氧基)-丙酸乙酯鹽酸鹽用3-(4-硝基苯氧基)-丙酸乙酸鹽酸鹽在乙醇溶劑中以類似實(shí)施例XXIIb的程序充分氫化而制得。
Rf值0.75(硅膠；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)實(shí)施例XXIV4-[2-(乙氧羰基-乙基)-氧基]-苯甲酸a)4-[2-(乙氧羰基-乙基)-氧基]-苯甲酸芐酯將10克(0.0438mol)4-羥基-苯甲酸芐酯，12毫升(0.1095mol)丙烯酸甲酯和2毫升Triton B的混合物在回流溫度下加熱20小時(shí)。將混合物減壓濃縮后，將剩余物分配面水與乙酸乙酯之間。將有機(jī)相脫水，濃縮并將剩余物在硅膠柱上，用二氯甲烷作為洗提劑進(jìn)行純化。得到油狀物。
Rf值0.85(硅膠；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)b)4-[2-(乙氧羰基-乙基)-氧基]-苯甲酸用4-[2-(乙氧羰基-乙基)-氧基]-苯甲酸芐酯以乙醇作為溶劑按類似實(shí)施例XXIIb的程序完全氫化而制得。
熔點(diǎn)141-143℃Rf值0.50(硅膠；二氯甲烷/甲醇＝(9∶1)實(shí)施例XXV4-[[4-[4-(1-芐基)-哌啶基]-哌嗪-1-基]-羰基]-苯胺a)4-[[4-[4-(1-芐基)-哌啶基]-哌嗪-1-基]-羰基]-叔丁氧羰基-苯胺用4-叔丁氧羰氨基-苯甲酸，(4-(1-芐基)-哌啶基)-哌嗪二鹽酸鹽，三乙胺和2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲脲鎓四氟硼酸鹽等按類似實(shí)施例XIIIa的程序制備。
熔點(diǎn)270-276℃(分解)b)4-[[-[4-(1-芐基)-哌啶基]-哌嗪-1-基]-羰基]-苯胺用4-[[4-[4-(1-芐基)-哌啶基]-哌嗪-1-基]-羰基]-叔丁氧羰基苯胺和50％濃度的三氟乙酸的二氯甲烷溶液按類似實(shí)施例2的程序而制備。為泡沫物。
Rf值0.11(硅膠；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)實(shí)施例XXVI3-[[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-苯胺a)3-[[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-硝基苯用4-[(1-叔丁氧羰基)-哌啶基]-哌嗪鹽酸鹽，3-硝基苯甲酸，三乙胺和2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲脲鎓-四氟硼酸鹽等按類似實(shí)施例XIIIa的程序制備。黃色泡沫物。
Rf值0.45(硅膠；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)b)3-[[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-苯胺用3-[[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-硝基苯按實(shí)施例XXIIb的類似方式完全氫化而制得。泡沫體。
Rf值0.35(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝95∶5∶0.5)實(shí)施例XXVII3-[2-(乙氧羰基-乙基)-氧基]-苯甲酸a)3-[2-(乙氧羰基-乙基)-氧基]-苯甲酸芐酯用3-羥基苯甲酸芐酯，丙烯酸乙酯和Triton B等以類似實(shí)施例8的程序制備。
Rf值0.90(硅膠；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)b)3-[2-(乙氧羰基-乙基)-氧基]-苯甲酸用3-[2-(乙氧羰基-乙基)-氧基]-苯甲酸芐酯以乙醇為溶劑按實(shí)施例XXIIb的程序完全氫化而制備。
熔點(diǎn)88-99℃實(shí)施例XXVIII3-[(4-甲氧羰甲基)-哌啶基]-丙酸鹽酸鹽a)3-[(4-甲氧羰甲基)-哌啶基]-丙酸叔丁酯用4-哌啶基-乙酸甲酯鹽酸鹽，丙烯酸叔丁酯和Triton B等以類似實(shí)施例8的程序制備。
Rf值0.75(硅膠；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)b)3-[(4-甲氧羰甲基)-哌啶基]-丙酸鹽酸鹽用3-[(4-甲氧羰甲基)-哌啶基]-丙酸叔丁酯和50％濃度的三氟乙酸/二氯甲烷以類似實(shí)施例2的程序制備。
Rf值0.25(硅膠；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)實(shí)施例XXIX3-[4-[(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]]-丙酸a)3-[4-[(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]]-丙酸乙酯由[4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基]-哌嗪鹽酸鹽，丙烯酸乙酯和Triton B以類似實(shí)施例8的程序制備。
Rf值0.60(硅膠；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)b)3-[4-[(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]]-丙酸由3-[4-[(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]]-丙酸乙酯和1N氫氧化鈉溶液以類似實(shí)施例XIIIb的程序制備。
Rf值0.10(硅膠；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)實(shí)施例XXX[4-反式-[2S-(4-哌嗪基)-丙酰基]氨基環(huán)己烷羧酸甲酯a)4-[反式-(N-叔丁氧羰基-L-丙氨?；?-氨基環(huán)己烷羧酸甲酯于2.5克(0.013mol)N-叔丁氧羰基-L-丙氨酸和3.9毫升(0.028mol)三乙胺在100毫升無水二甲基甲酰胺中的溶液內(nèi)，在-50℃下攪拌加入1.8毫升(0.0145mol)的氯甲酸異丁酯，并在室溫下繼續(xù)攪拌一小時(shí)。之后，加入2.6克(0.013mol)的4-氨基-環(huán)己烷羧酸甲酯鹽酸鹽并將混合物靜置過夜。將混合物濃縮后，剩余物分配在水與乙酸乙酯之間，將有機(jī)相脫水并再濃縮至干。剩余物用乙醚/石油醚結(jié)晶。
產(chǎn)率3.47克(80％理論值)，熔點(diǎn)136-137℃Rf值0.60(硅膠；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)b)4-反式-(L-丙氨?；?-氨基-環(huán)己烷羧酸甲酯三氟乙酸鹽用3.4克(0.01mol)4-反式-(叔丁氧羰基-L-丙氨?；?-氨基-環(huán)己烷羧酸甲酯和50％濃度的三氟乙酸的二氯甲烷液按類似實(shí)施例2的程序制備。
產(chǎn)率6克的油狀粗產(chǎn)物。
Rf值0.28(硅膠；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)c)4-反式-[2S-(4-(1-芐基-哌嗪基))-丙?；鵠氨基-環(huán)己烷羧酸甲酯將實(shí)施例XXXb的粗制剩余物(0.01mol)，14毫升(0.08mol)N-乙基-二異丙基胺和2.8克(0.01mol)的N-芐基-N，N-雙-(2-氯乙基)-胺鹽酸鹽在40毫升乙醇中的溶液在回流溫度下加熱20小時(shí)。之后，將該溶液減壓濃縮并將剩余物分配在水與乙酸乙酯之間。將脫水和濃縮后的剩余物在硅膠柱上，以含8％甲醇和0.8％濃氨水的二氯甲烷作為洗提劑用色層析法純化。
產(chǎn)率2.1克，油狀產(chǎn)物(52.1％理論值)，Rf值0.55(硅膠；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)d)4-反式-[2S-(4-哌嗪基)-丙酰基]氨基環(huán)己烷羧酸甲酯將2.05克(0.0053mol)4-反式-[2S-(4-(1-芐基-哌嗪基))-丙?；鵠氨基-環(huán)己烷羧酸甲酯用披鈀炭(10％)按實(shí)施例3進(jìn)行充分氫化而制成。
產(chǎn)率1.4克(88.8％理論值)，油狀產(chǎn)物，Rf值0.10(硅膠；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)實(shí)施例XXXI4-反式-[2S-(4-哌嗪基)-3-(4-甲氧基苯基)丙?；鵠氨基-環(huán)己烷羧酸甲酯a)4-反式-(N-叔丁氧羰基-O-基-L-酪氨酰基)-氨基環(huán)己烷羧酸甲酯由N-叔丁氧羰基-O-甲基-L-酪氨酸，4-氨基-環(huán)己烷羧酸甲酯鹽酸鹽，氯甲酸異丁酯和三乙胺等按實(shí)施例XXXa制備。
熔點(diǎn)151-153℃Rf值0.70(硅膠；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)b)4-反式-(O-甲基-L-酪氨?；?-氨基-環(huán)己烷羧酸甲酯、三氟乙酸鹽由4-反式(N-叔丁氧羰基-O-甲基-L-酪氨酰基)-氨基-環(huán)己烷羧酸甲酯和50％濃度的三氟乙酸/二氯甲烷按實(shí)施例2制成。
Rf值0.40(硅膠；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)c)4-反式-[2S-(1-芐基-哌嗪-4-基)-3-(4-甲氧基苯基)-丙?；鵠氨基環(huán)己烷羧酸甲酯由4-反式-[(O-甲基-L-酪氨酰基)-氨基]-環(huán)己烷羧酸甲酯三氟乙酸鹽，N-乙基-二異丙基胺和N-芐基-N，N-二-(2-氯乙基)-胺鹽酸鹽等依實(shí)施例XXXc制成。
熔點(diǎn)Rf值d)4-反式-[2S-(4-哌嗪基)-3-(4-甲氧基苯基)-丙?；鵠氨基-環(huán)己烷羧酸甲酯由4-反式-[2S-(4-(1-芐基哌嗪基))-3-(4-甲氧基苯基)-丙酰基]-氨基]-環(huán)己烷羧酸甲酯以披鈀炭(10％)按實(shí)施例3所述完全氫化而制成。
熔點(diǎn)Rf值0.25(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝9∶1∶0.1)實(shí)施例XXXIIN-[2S-(4-哌嗪基)-丙?；鵠-4-哌啶氧基-乙酸甲酯a)N-(叔丁氧羰基-L-丙氨?；?-4-哌啶氧基乙酸甲酯由N-叔丁氧基-L-丙氨酸，4-哌啶氧基乙酸甲酯鹽酸鹽，氯甲酸異丁酯和三乙胺按實(shí)施例XXXa制成。b)N-(L-丙氨?；?-4-哌啶氧基乙酸甲酯三氟乙酸鹽由N-(叔丁氧羰基-L-丙氨?；?-4-哌啶氧基乙酸甲酯和三氟乙酸/二氯甲烷按實(shí)施例2制成。c)N-[2S-(4-(1-芐基-哌嗪基))丙?；鵠-4-哌啶氧基乙酸甲酯由N-[(L-丙氨酰基)-4-哌啶氧基乙酸甲酯三氟乙酸鹽，N-乙基-二異丙基胺和N-芐基-N，N-雙(2-氯乙基)胺鹽酸鹽等依實(shí)施例XXXc制成。d)N-[2S-(4-哌嗪基)丙酰基]-4-哌啶氧基乙酸甲酯用N-[2S-(4-(1-芐基-哌嗪基))-丙?；鵠-4-哌啶氧基乙酸甲酯以披鈀炭(10％)按實(shí)施例3所述進(jìn)行完全氫化而制成。實(shí)施例XXXIIIN-[2S-(4-哌嗪基)3-(4-甲氧基苯基)-丙?；鵠-4-哌啶氧基乙酸甲酯a)N-(叔丁氧羰基-O-甲基-L-酪氨酰基)-4-哌啶氧基乙酸甲酯由N-(叔丁氧羰基-O-甲基-L-酪氨?；?-哌啶氧基乙酸甲酯鹽酸鹽和氯甲酸異丁酯與三乙胺按實(shí)施例XXXa制成。b)N-(O-甲基-L-酪氨?；?-4-哌啶氧基乙酸甲酯三氟乙酸鹽由N-(叔丁氧羰基-O-甲基-L-酪氨酰基)-4-哌啶氧基乙酸甲酯和在二氯甲烷的50％濃度三氟乙酸按實(shí)施例2制成。c)N-[2S-(4-(1-芐基-哌嗪基))-3-(4-甲氧基苯基-丙?；鵠-4-哌啶氧基乙酸甲酯由N-(O-甲基-L-酪氨酰基)-4-哌啶氧基乙酸甲酯、三氟乙酸酯，N-乙基-二異丙基胺和N-芐基-N，N-雙-(2-氯乙基)-胺鹽酸鹽等依實(shí)施例XXXa制成。d)N-[2S-(4-哌嗪基)-3-(4-甲氧基苯基)-丙酰基]-4-哌啶氧基乙酸甲酯由N-[2S-(4-哌嗪基)-3-(4-甲氧基苯基)-丙?；鵠-4-哌啶氧基乙酸甲酯以披鈀炭(10％)按實(shí)施例3進(jìn)行完全氫化而制成。實(shí)施例XXXIV[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]-草酸a)[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]-草酸甲酯于5克(16.3mmol)4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基]-哌嗪鹽酸鹽和4.6毫升(32.7mmol)三乙胺在50毫升無水四氫呋喃中的懸浮液中，在攪拌和用冰冷卻下，逐滴加入2克(16.3mmol)的草酸甲酯氯化物。之后，將所得混合物在室溫下再攪拌4小時(shí)。然后，將其減壓蒸干并將剩余物分配在水與乙酸乙酯之間。將有機(jī)相以硫酸鈉脫水并減壓蒸干。
產(chǎn)率5.8克，油狀物(99.8％理論值)Rf值0.47(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝9∶1∶0.1)b)[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]-草酸于5.8克(16.3mmol)[4-(4-(1-叔丁氧羰基)哌啶基)-哌嗪-1-基]-草酸甲酯的100毫升四氫呋喃溶液中加入49毫升1N氫氧化鈉溶液并將混合物置于室溫下攪拌3小時(shí)。然后加入49毫升1N鹽酸并將混合物減壓濃縮至干。在剩余物中加入無水乙醇并再將混合物濃縮至干。將剩余物于硅膠上，用二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝4∶1∶0.2作為洗提劑而以色層法純化。
產(chǎn)率3.0克(53.9％理論值)，
Rf值0.25(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝4∶1∶0.2)質(zhì)譜M+＝341實(shí)施例XXXV4-甲氧羰甲氧基-苯基乙酸a)4-甲氧羰甲氧基-苯基乙酸芐酯將8.4克(0.035mol)4-羥基苯乙酸芐酯和4.8克(0.035mol)干燥過的碳酸鉀在100毫升二甲基甲酰胺中的懸浮液在室溫下攪拌45分鐘后，慢慢加入5.3克(0.038mol)的溴乙酸甲酯，再將混合物置于80℃攪拌加熱5小時(shí)。然后，繼續(xù)在室溫下攪拌過夜。濾出固體并將母液減壓濃縮至干。剩余物在硅膠柱上用二氯甲烷作為洗提劑進(jìn)行純化。
產(chǎn)率7.9克，非晶固體(72.9％理論值)b)4-甲氧羰甲氧基-苯乙酸將7.8克(0.025mol)4-甲氧羰甲氧基-苯乙酸芐基酯置于150毫升甲醇中，在有8克披氫氧化鈀炭存在下，在室溫和50psi氫氣壓力下完全氫化。除去催化劑，將母液減壓濃縮至干。得到4.7克(89.5％理論值)樹脂狀粗產(chǎn)物。實(shí)施例XXXVI1-碘-2-(4-甲氧羰甲氧基苯基)-乙烷a)2-(4-甲氧羰甲氧基苯基)-乙烷由2-(4-羥基苯基)-乙醇，碳酸鉀和溴乙酸甲酯等按實(shí)施例XXXVa制備。b)1-碘-2-(4-甲氧羰甲氧基苯基)-乙烷于4.16克(19.6mmol)2-(4-甲氧羰甲氧基苯基)-乙醇，5.7克(21.6mmol)三苯膦和1.84克(29.3mmol)咪唑等在200毫升甲苯中的溶液內(nèi)于室溫?cái)嚢柘录尤?.5克(21.6mmol)的碘后，繼續(xù)在室溫下攪拌一小時(shí)。有沉淀物析出，將其抽濾并除去。將母液減壓濃縮至干并將剩余物與石油醚一起加熱。抽濾掉沉淀出的氧化三苯基并將母液再濃縮至干。留下粗制油狀物。
產(chǎn)率2.8克(55％理論值)。實(shí)施例XXXVIIN-芐基-N-[4-反式-[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基環(huán)己基]-胺a)4-反式-芐氧羰氨基環(huán)己基異氰酸酯于3克(10.8mmol)4-反式芐氧羰氨基環(huán)己基羧酸和1.1克(10.8mmol)三乙胺在30毫升二噁烷中的溶液內(nèi)加入2.9克(10.8mmol)的二苯基磷酰基疊氮化物，并將該混合物在回流溫度下加熱5小時(shí)。冷卻后，減壓濃縮至干。粗產(chǎn)物(3.1克)不再純化即使用。b)N-[4-反式-[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基環(huán)己基]-芐氧羰基胺將3克(10.8mmol)粗制4-反式-芐氧羰氨基環(huán)己基異氰酸酯，3.3克(10.8mmol)[4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基]-哌嗪鹽酸鹽和1.1克(10.8mmol)三乙胺在10毫升二噁烷中的溶液在室溫下靜置60小時(shí)。之后，將其減壓濃縮至干并將剩余物在硅膠上，用二氯甲烷/甲醇9∶1作為洗提劑進(jìn)行色層法純化。
產(chǎn)率4.1克(69％理論值)，Rf值0.50(硅膠；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)c)N-[4-反式-[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基環(huán)己基]-胺將4.1克(7.5mmol)N-[4-反式-[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基環(huán)己基]-芐氧羰基胺在100毫升甲醇中以披鈀炭(10％)充分地氫化。
產(chǎn)率3.3克非晶固體(100％理論值)，Rf值0.10(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨＝9∶1∶0.1)d)N-芐基-N-[4-反式-[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基環(huán)己基]-胺將3.3克(8.1mmol)N-[4-反式-[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基環(huán)己基]-胺與0.9克(8.1mmol)苯甲醛在100毫升甲醇中，于50℃，50psi氫氣壓力下用阮內(nèi)鎳充分地氫化。粗產(chǎn)物在硅膠上用二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝100∶4.5∶0 45作為洗提劑以色層法進(jìn)行純化。
產(chǎn)率2.1克(52.2％理論值)，Rf值0.65(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝4∶1∶0.2)實(shí)施例XXXVIII2-(4-異氰基-苯氧基)乙酸丁酯將40克(0.154mmol)2-(4-氨基苯氧基)乙酸芐酯在450毫升甲苯中的溶液于0℃，冷卻和攪拌下，慢慢加到240毫升(0.462mmol)1.93mol濃度光氣在甲苯中的溶液。在添加結(jié)束時(shí)，中止冷卻并將反應(yīng)溶液置于油浴中回流加熱。于3.5小時(shí)后，關(guān)掉油浴并將該溶液攪拌過夜，于該期間，慢慢地冷至室溫。之后，將甲苯真空蒸餾掉。
產(chǎn)率43.7克的粗制油狀物(100％理論值)實(shí)施例XXXIX2-(4-氨基苯氧基)乙酸芐酯a)2-(4-硝基苯氧基)乙酸芐酯將27.6克(0.2mol)的4-硝基酚溶解在300毫升的二甲基甲酰胺中，并在添加27.6克(0.2mol)經(jīng)干燥的碳酸鉀后，將混合物在室溫下攪拌45分鐘。之后，攪拌下逐滴加入50.4克(0.22mol＝34.9毫升)的溴乙酸芐酯，并將懸浮液在80℃(油浴溫度)下加熱5小時(shí)。然后，關(guān)掉油浴，并將懸浮液再攪拌15小時(shí)，于該期間，反應(yīng)混合物慢慢冷至室溫。抽濾掉未溶解的無機(jī)鹽并將母液真空濃縮至干。將剩余物溶解在二氯甲烷中，并于用水洗滌兩次后，以硫酸鈉將溶液脫水，過濾并濃縮。將所得產(chǎn)物懸浮于乙醚中并抽濾。
產(chǎn)率55.4克(96.4％理論值)。b)2-(4-氨基苯氧基)乙酸芐酯將27.0克(0.094mmol)的2-(4-硝基芐氧基)乙酸芐酯溶解于1200毫升甲醇中，在有5克披銠炭存在下，用3巴氫氣在室溫下氫化。約2小時(shí)后，氫氣的吸取結(jié)束，并抽濾掉催化劑后，將母液真空濃縮至干。將剩余物懸浮在約300毫升的二氯甲烷中，過濾后，將濾液濃縮至干。
產(chǎn)率19.9克，油狀物(82.3％理論值)。實(shí)施例XLN-(1-芐基-3-吡咯烷基)-哌嗪二鹽酸鹽a)N-(1-芐基-3-吡咯烷基)-N-乙氧羰基-哌嗪鹽酸鹽于9.4克1-芐基-3-吡咯烷酮，8.8克哌嗪-N-羧酸乙酯和3.0毫升的冰醋酸在100毫升四氫呋喃中的溶液內(nèi)分部分地加入14.5克的三乙酰氧基硼氫化鈉。將該懸浮液在室溫下攪拌16小時(shí)。然后，加入碳酸鈉溶液并用乙酸乙酯萃取水相。將有機(jī)相以硫酸鈉脫水。加入少量甲醇后，用含醚鹽酸將pH調(diào)成3并減壓蒸掉溶劑。用丙酮研制剩余物并抽濾。
產(chǎn)率15.4克(87％理論值)，Rf值0.56(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝9∶1∶0.1)b)N-(1-芐基-3-吡咯烷基)-哌嗪二鹽酸鹽將21.4克N-(1-芐基-3-吡咯烷基)-N-乙氧羰基-哌嗪鹽酸鹽在200毫升濃鹽酸的溶液在壓熱器中130℃下加熱8小時(shí)。以活性炭過濾溶液并減壓蒸掉溶劑。剩余物用丙酮研制并抽濾。
產(chǎn)率16.5克(91％理論值)，Rf值0.58(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝4∶1∶0.25)實(shí)施例XLI1-(3-乙氧羰丙基)-哌啶-4-基羧酸a)1-(3-乙氧羰丙基)-哌啶-4-基羧酸芐酯將2.2克4-哌啶羧酸芐酯，1.95克的4-溴丁酸乙酯和2.22克的三乙胺在25毫升氯仿中的溶液回流加熱3小時(shí)。加入0.5毫升的4-溴丁酸乙酯后，將混合物再加熱3小時(shí)。將反應(yīng)溶液分配在二氯甲烷和0.5M氫氧化鈉溶液之間。有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液萃取后，以硫酸鈉脫水。減壓蒸掉溶劑后，將剩余物以硅膠用二氯甲烷/甲醇/濃氨水(9∶1∶0.1)色層分離。
產(chǎn)率2.7克(81％理論值)，油狀物，Rf值0.14(硅膠；乙酸乙酯/環(huán)己烷＝1∶2)b)1-(3-乙氧羰丙基)-哌啶-4-基羧酸將2.7克1-(3-乙氧羰丙基)-哌啶-4-基羧酸芐酯/40毫升乙醇溶液在有0.4克披鈀炭存在下在室溫，50psi氫氣壓力下氫化。之后，濾掉催化劑并減壓蒸掉溶劑。剩余物于硅膠上用二氯甲烷/甲醇/濃氨水(4∶1∶0.2)色層分離。
產(chǎn)率1.7克(85％理論值)，Rf值0.10(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水4∶1∶0.2)實(shí)施例XLII4-[2-(羧基)-乙基]-1-[(乙氧羰基)-甲基]-哌啶a)4-[2-(芐氧羰基)-乙基]-哌啶將9.7克4-(2-羧基乙基)-哌啶鹽酸鹽(熔點(diǎn)240-250℃，用3-(4-吡啶基)-丙烯酸在冰醋酸內(nèi)在有氧化鉑存在下氫化后，用鹽酸處理而制成)，30毫升芐醇，3克對-甲苯磺酸和50毫升甲苯的混合物用水分離器加熱1.5小時(shí)。之后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮。于剩余物中加入50毫升的冰水后，用叔丁甲醚萃取該混合物。將水相調(diào)節(jié)成堿性后，再用叔丁甲醚萃取。萃取液以氯化鈉溶液洗滌，脫水后，減壓蒸掉溶劑。
產(chǎn)率9.0克(73％理論值)，Rf值0.18(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水95∶5∶1)b)4-[2-(芐氧羰基)-乙基]-1-[(乙氧羰基)-甲基]-哌啶于9.0克4-[2-(芐氧羰基)-乙基]-哌啶和5.2克N-乙基-二異丙基胺在70毫升乙腈中的溶液內(nèi)，在冰浴中攪拌下，逐滴加入6.35克溴乙酸乙酯的20毫升乙腈溶液。并將混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。之后，減壓蒸掉溶劑后，剩余物快速分配在叔丁甲醚，冰水和10毫升2N氫氧化鈉溶液之間。有機(jī)相經(jīng)冰水與飽和氯化鈉溶液依次洗滌后，脫水并減壓蒸掉溶劑。
產(chǎn)率10.5克(83％理論值)，Rf值0.84(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水95∶5∶1)c)4-[2-(羧基)-乙基]-1-[(乙氧羰基)-甲基]-哌啶將10克4-[2-(芐氧羰基)-乙基]-1-[(乙氧羰基)-甲基]-哌啶于150毫升四氫呋喃的溶液在室溫和50psi氫氣壓力下，在有1.3克披鈀炭存在下氫化4小時(shí)。減壓蒸掉溶劑后，剩余物用乙醚和少量丙酮結(jié)晶。
產(chǎn)率5.8克(79％理論值)，熔點(diǎn)65-67℃實(shí)施例XLIII4-[2-(羧基)-乙基]-1-[(環(huán)己氧羰基)-甲基]-哌啶按實(shí)施例XLIIa至c進(jìn)行制備。其中使用溴乙酸環(huán)己酯(沸點(diǎn)16毫巴下102-104℃，通過用溴乙酰氯與環(huán)己醇在吡啶/乙酸乙酯中，在有催化量的4-二甲氨基吡啶存在下反應(yīng)制得)取代溴乙酸乙酯。
熔點(diǎn)85-88℃實(shí)施例XLIV反式-4-[[4-[1-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基]-羰基]-環(huán)己烷羧酸a)反式-4-[[4-[1-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基]-羰基]-環(huán)己烷羧酸乙酯將1.68克N-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-哌嗪，1.0克反式-4-環(huán)己烷二羧酸一乙酯，1.93克2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲脲鎓四氟硼酸鹽和1.5克的三乙胺一起在40毫升無水二甲基甲酰胺中于室溫下攪拌16小時(shí)。減壓蒸發(fā)反應(yīng)溶液后，將剩余物分配在0.5N氫氧化鈉溶液和乙酸乙酯之間。有機(jī)相經(jīng)飽和氯化鈉溶液洗滌，脫水后，減壓蒸掉溶劑。剩余物在硅膠上用二氯甲烷/甲醇/濃氨水(20∶1∶0.1)色層分離。
產(chǎn)率2.1克(95％理論值)，Rf值0.87(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水4∶1∶0.2)b)反式-4-[[4-[1-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基]-羰基]-環(huán)己烷羧酸由反式-4-[[4-[1-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-基]-哌嗪-1-基]-羰基]-環(huán)己烷羧酸乙酯以氫氧化鋰按實(shí)施例24進(jìn)行水解而制得。
質(zhì)譜(M+H)+＝424Rf值0.24(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝4∶1∶0.2)實(shí)施例XLV1-(1-芐基-哌啶-4-基)-4-[(哌啶-4-基-1-羰基]-哌嗪三鹽酸鹽a)1-(1-芐基-哌啶-4-基)-4-[[1-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-基]羰基]-哌嗪按實(shí)施例XIIIa制備。剩余物在硅膠上用二氯甲烷/甲醇/濃氨水(9∶1∶0.1)色層分離。
Rf值0.40(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝9∶1∶0.1)b)1-(1-芐基-哌啶-4-基)-4-[(哌啶-4-基)-羰基]-哌嗪三鹽酸鹽將1.7克1-(1-芐基-哌啶-4-基)-4-[[1-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-基]-羰基]-哌嗪在20毫升二噁烷、400毫升甲醇和50毫升醚化鹽酸中的懸浮液在室溫下攪拌一小時(shí)。加入水直到成為透明溶液為止。2小時(shí)后，減壓蒸掉溶劑并將剩余物干燥。
產(chǎn)率1.8克(100％理論值)，熔點(diǎn)326-330℃質(zhì)譜M+＝370
Rf值0.52(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝4∶1∶0.2)實(shí)施例XLVI[4-(氨基甲基)-哌啶-1-基]乙酸叔丁酯a)[4-(氨基羰基)-哌啶-1-基]乙酸叔丁酯將9.0克哌啶-4-羧酰胺，11.3克溴乙酸叔丁酯和10.4克碳酸鉀在100毫升丙酮中的混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。減壓蒸掉溶劑并將剩余物溶于水中。用乙酸乙酯萃取水相，將有機(jī)相脫水并減壓蒸掉溶劑。粗產(chǎn)物在硅膠上用二氯甲烷/甲醇/濃氨水(9∶1∶0.1)色層分離。
產(chǎn)率15.0克(88％理論值)，Rf值0.47(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝9∶1∶0.1)b)[4-(氨基甲基)-哌啶-1-基]乙酸叔丁酯將2.42克[4-(氨基羰基)-哌啶-1-基]乙酸叔丁酯的30毫升四氫呋喃溶液逐滴加到20毫升的1M二硼烷的四氫呋喃溶液中并將混合物回流加熱4小時(shí)。加入10毫升1M二硼烷的四氫呋喃溶液并將混合物再回流5小時(shí)。加入水并用乙酸乙酯萃取混合物。將水相減壓蒸發(fā)，剩余物在硅膠上用二氯甲烷/甲醇/濃氨水(4∶1∶0.25)色層分離。
產(chǎn)率0.95克(42％理論值)，Rf值0.11(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝9∶1∶0.1)實(shí)施例XLVII[4-(羧甲氧基)-1-吡啶基]乙酸甲酯a)[4-(叔丁氧羰甲氧基)-1-哌啶基]乙酸甲酯于5.0克4-哌啶氧基乙酸叔丁酯和3.9毫升N-乙基-二異丙基胺在40毫升甲醇中的溶液內(nèi)，在0℃下加入2.2毫升溴乙酸甲酯。將該混合物在0℃下攪拌10分鐘，并在室溫下再攪拌72小時(shí)。之后，減壓蒸掉溶劑并將粗產(chǎn)物在硅膠上用二氯甲烷/甲醇/濃氨水(16∶1∶0.1)色層分離。
產(chǎn)率4.19克(64％理論值)，Rf值0.75(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨＝9∶1∶0.1)b)[4-(羧甲氧基)-1-吡啶基]乙酸甲酯將2.52克[4-(叔丁氧羰甲氧基)-1-吡啶基]乙酸甲酯在10毫升三氟乙酸和10毫升二氯甲烷中的溶液在室溫下攪拌4小時(shí)。減壓蒸掉溶劑。在剩余物中加入8.8毫升的1N鹽酸，再將混合物蒸發(fā)。加入40毫升丙酮后，有沉淀物析出，將其抽濾并干燥。
產(chǎn)率1.55克(66％理論值)，Rf值0.21(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝4∶1∶0.25)實(shí)施例XLVIII1-(2-氨基乙基)-4-哌啶羧酸乙酯a)1-[2-(二芐氨基)-乙基]-4-哌啶羧酸乙酯將4.6毫升4-哌啶羧酸乙酯，9.07克N-(2-氯乙基)-二芐基胺和10.3毫升N-乙基-二異丙基胺在20毫升甲醇中的溶液回流加熱5小時(shí)。之后，減壓蒸掉溶劑并將粗產(chǎn)物于硅膠上用二氯甲烷/甲醇/濃氨水(16∶1∶0.1)色層分離。
產(chǎn)率7.9克(69％理論值)，Rf值0.64(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝9∶1∶0.1)b)1-(2-氨基乙基)-4-哌啶羧酸乙酯鹽酸鹽將7.9克1-[2-(二芐氨基)-乙基]-4-哌啶羧酸乙酯在100毫升乙醇和21毫升1N鹽酸的溶液在50℃，3巴氫氣壓力下，在有1.0克披鈀炭存在下進(jìn)行氫化。濾掉催化劑并減壓蒸掉溶劑。剩余物用丙酮研制后，抽濾。
產(chǎn)率3.5克(71％理論值)，熔點(diǎn)128-130℃Rf值0.12(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝9∶1∶0.1)實(shí)施例IL反式-4-[N-(叔丁氧羰甲基)-N-(苯磺酰基)-氨甲基]-環(huán)己烷羧酸a)反式-4-(氨甲基)-環(huán)己烷羧酸甲酯將15.7克反式-4-(氨甲基)-環(huán)己烷羧酸/150毫升醚化鹽酸和1000毫升無水甲醇的溶液在室溫下攪拌20小時(shí)。減壓蒸掉溶劑，剩余物用醚研制后，抽濾。
產(chǎn)率19.6克(94％理論值)，熔點(diǎn)178-180℃b)反式-4-[N-(苯磺?；?-氨甲基]-環(huán)己烷羧酸甲酯于10.4克反式4-(氨甲基)-環(huán)己烷羧酸甲酯和150克吡啶在100毫升四氫呋喃中的溶液內(nèi)逐滴加入9.7克苯磺酰氯并將混合物置在室溫下攪拌16小時(shí)。減壓蒸發(fā)該溶液，將殘留固體與水?dāng)嚢韬螅闉V，重復(fù)數(shù)次。
產(chǎn)率8.1克(52％理論值)，Rf值0.64(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝9∶1∶0.1)c)反式-4-[N-(叔丁氧羰甲基)-N-(苯磺?；?-氨甲基]-環(huán)己烷羧酸甲酯將3.11克反式-4-[N-(苯磺?；?-氨甲基]-環(huán)己烷-羧酸甲酯，19.5克溴乙酸叔丁酯和4.0克碳酸鉀在50毫升丙酮中的懸浮液回流加熱4小時(shí)。然后，再加入1.95克的溴乙酸叔丁酯并將所得混合物再加熱4小時(shí)。抽濾出固體并將濾液減壓蒸發(fā)。剩余物分配在乙酸乙酯/水之間。將有機(jī)相脫水并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物于硅膠上用環(huán)己烷/乙酸乙酯(4∶1)色層分離。
產(chǎn)率3.9克(91％理論值)，熔點(diǎn)119-121℃Rf值0.32(硅膠；環(huán)己烷/乙酸乙酯＝4∶1)d)反式-4-[N-(叔丁氧羰甲基)-N-(苯磺?；?-氨甲基]-環(huán)己烷羧酸將2.13克反式-4-[N-(叔丁氧羰甲基)-N-(苯磺?；?-氨甲基]-環(huán)己烷羧酸甲酯和0.63克氫氧化鋰水合物在40毫升四氫呋喃和50毫升水中的溶液在室溫下攪拌3小時(shí)。用1M鹽酸中和該溶液后，蒸掉四氫呋喃。用乙酸乙酯萃取水相，將有機(jī)相脫水并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物于硅膠上用環(huán)己烷/乙酸乙酯(1∶2)色層分離。
產(chǎn)率1.55克(75％理論值)，熔點(diǎn)129-132℃Rf值0.59(硅膠；環(huán)己烷/乙酸乙酯＝1∶2)實(shí)施例LN-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪用N-甲基-哌啶-4-酮和N-芐基哌嗪在甲醇中用氰硼氫化鈉進(jìn)行還原氨烷基化后，用氫氣在有披鈀炭存在下氫化除去芐基保護(hù)基而制成。
Rf值0.20(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝4∶1∶0.25)實(shí)施例LI[1-(2-羧基-乙基)-4-羥基-哌啶-4-基]-乙酸叔丁酯a)(1-芐基-4-羥基-哌啶-4-基)-乙酸叔丁酯于42毫升1.5mol濃度的二異丙酰胺鋰的環(huán)己烷溶液在75毫升無水四氫呋喃中的溶液內(nèi)，在-70℃下逐滴加入8.9毫升的乙酸叔丁酯。將混合物置于-70℃下攪拌10分鐘后，逐滴加入9.4毫升的N-芐基-哌啶-4-酮。于-70℃于30分鐘后，移開冷卻浴并繼續(xù)攪拌到室溫。將反應(yīng)溶液倒在100毫升水中，用乙酸乙酯萃取水相數(shù)次。將合并有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液萃洗，以硫酸鈉脫水并減壓蒸掉溶劑。
產(chǎn)率16.1克(全量)粗產(chǎn)物，熔點(diǎn)56℃Rf值0.49(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝9∶1∶0.1)b)(4-羥基-哌啶-4-基)-乙酸叔丁酯將1.6克(1-芐基-4-羥基哌啶-4-基)-乙酸叔丁酯在20毫升甲醇的溶液用氫在有0.3克披鈀炭存在下，于50℃和3巴氫氣壓力下進(jìn)行氫化。之后濾掉催化劑并減壓蒸發(fā)濾液。將粗產(chǎn)物以硅膠用二氯甲烷/甲醇/濃氨水(9∶1∶0.1至4∶1∶0.25)色層分離。
產(chǎn)率0.98克(88％理論值)，熔點(diǎn)97-99℃Rf值0.42(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝4∶1∶0.25)c)[1-[2-(甲氧羰基)-乙基]-4-羥基-哌啶-4-基]-乙酸叔丁酯用4-羥基-哌啶-4-基-乙酸叔丁酯按實(shí)施例8制得。
產(chǎn)率定量，Rf值0.55(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝9∶1∶0.1)d)[1-[1-(2-羧基-乙基)-4-羥基-哌啶-4-基]-乙酸叔丁酯用[1-(2-(甲氧羰基)-乙基)-4-羥基-哌啶-4-基]-乙酸叔丁酯依實(shí)施例22制成。
產(chǎn)率定量，質(zhì)譜M+＝287Rf值0.25(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝4∶1∶0.25)最終產(chǎn)物的制備實(shí)施例1[4-反式-[3-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]丙?；鵠-氨基]環(huán)己烷羧酸二鹽酸鹽將0.22克(0.00058mol)[4-反式-[3-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]丙?；鵠-氨基]環(huán)己烷羧酸甲酯在20毫升半濃鹽酸中的溶液在室溫下靜置4小時(shí)后，真空濃縮至干。于剩余物中加入丙酮，再將該混合物濃縮至干。剩余物用丙酮研制，抽濾半干燥。
產(chǎn)率0.21克(82.7％理論值)，熔點(diǎn)286-288℃Rf值0.10(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝2∶1∶0.25)按實(shí)施例1制備下列化合物(1)[3-[4-反式-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]-環(huán)己基]丙酸二鹽酸鹽用[3-[4-反式-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]-環(huán)己基]丙酸甲酯二鹽酸鹽制成。
熔點(diǎn)318-320℃質(zhì)譜M+＝366Rf值0.10(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝4∶1∶0.2)(2)[4-反式-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]丙二鹽氨基]-環(huán)己烷羧酸二鹽酸鹽用[4-反式-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-丙二鹽氨基]-環(huán)己烷羧酸甲酯二鹽酸鹽制成。
熔點(diǎn)256-258℃質(zhì)譜M+＝380Rf值(0.07硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝4∶1∶0.2)(3)[3-[4-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]哌啶基-丙酸二鹽酸鹽用[3-[4-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]哌啶基丙酸甲酯二鹽酸鹽制成。
熔點(diǎn)218-283℃質(zhì)譜M+＝335Rf值0.10(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝4∶1∶0.2)(4)[4-[4-(4哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氯基]-哌啶基乙酸三鹽酸鹽用[4-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]-哌啶基乙酸甲酯三鹽酸鹽制成。
質(zhì)譜M+＝353Rf值0.10(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝4∶1∶0.25)(5)N-[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-哌啶基]-β-丙氨酸三鹽酸鹽。
用N-[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-羰基]-哌啶基]-β-丙氨酸甲酯三鹽酸鹽制成。
熔點(diǎn)282-284℃質(zhì)譜M+＝367Rf值0.60(反相板RP18；甲醇/5％濃度氯化鈉溶液＝6∶4)(6)N-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-3-(4-哌啶基]-丙酸二鹽酸鹽用N-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-3-(4-哌啶基]-丙酸甲酯二鹽酸鹽制成。
熔點(diǎn)293-294℃(分解)Rf值0.57(反相板RP18；甲醇/5％濃度氯化鈉溶液＝6∶4)(7)N-乙酰基-N-[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-哌啶基]-β-丙氨酸二鹽酸鹽用N-乙?；?N-[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-哌啶基]-β-丙氨酸甲酯二鹽酸鹽制成。
油狀物，質(zhì)譜M+＝409Rf值0.70(反相板RP18；甲醇/5％濃度氯化鈉溶液＝3∶2)(8)N-甲基-N-[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-哌啶基]-β-丙氨酸三鹽酸鹽用N-甲基-N-[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-哌啶基]-β-丙氨酸甲酯三鹽酸鹽制成。(9)N-[[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-羰基]-(哌啶基-4-基)-羰基]-β-丙氨酸二鹽酸鹽用N-[[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-(哌啶基-4-基)-羰基]-β-丙氨酸甲酯二鹽酸鹽制成。
熔點(diǎn)272-274℃(分解)質(zhì)譜M+＝395Rf值0.20(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝2∶1∶0.25)(10)N-[4-[[4(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-羰基]-哌啶基]-甘氨酸三鹽酸鹽用N-[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-哌啶基]-甘氨酸甲酯三鹽酸鹽制成。(11)N-甲基-N-[4-[[4-(4-哌啶基)哌嗪-1-基]羰基]哌啶基]-甘氨酸三鹽酸鹽用N-甲基-N-[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]哌啶基]-甘氨酸甲酯三鹽酸鹽制成。(12)N-乙?；?N-[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]哌啶基]-甘氨酸二鹽酸鹽用N-乙?；?N-[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]哌啶基]-甘氨酸甲酯二鹽酸鹽制成。(13)N-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-羰基]-4-(4-哌啶基)-丁酸二鹽酸鹽用N-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-4-(4-哌啶基)-丁酸甲酯二鹽酸鹽制成。
熔點(diǎn)296-298℃(分解)Rf值0.45(反相板RP18；甲醇/5％濃度的氯化鈉溶液＝6∶4)(14)N-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]乙酰基]-4-哌啶氧基-乙酸三鹽酸鹽用N-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]乙?；鵠-4-哌啶氧基乙酸甲酯三鹽酸鹽制成。
非晶固體。
質(zhì)譜M+＝368Rf值0.24(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝4∶1∶0.2)(15)N-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]乙酰基]-4-哌啶基-乙酸三鹽酸鹽用N-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]乙?；鵠-4-哌啶基乙酸甲酯三鹽酸鹽制成。
非晶固體。
質(zhì)譜M+＝352
Rf值0.15(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝2∶1∶0.25)(16)N-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]乙?；鵠哌嗪基-乙酸四鹽酸鹽。
用N-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]乙酰基]哌嗪基乙酸甲酯四鹽酸鹽制成。
非晶固體。
質(zhì)譜(M+H)+＝354(17)[4-反式-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]乙?；鵠氨基]-環(huán)己烷-羧酸三鹽酸鹽用[4-反式-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-乙酰基]氨基]-環(huán)己烷羧酸甲酯三鹽酸鹽制成。
非晶固體。
質(zhì)譜M+＝352Rf值0.85(反相板RP18；甲醇/5％濃度氯化鈉溶液＝3∶2)(18)N-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]乙?；鵠-3-(4-哌啶基)-丙酸三鹽酸鹽用N-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]乙?；鵠-3-(4-哌啶基)-丙酸甲酯三鹽酸鹽制成。
非晶固體。
質(zhì)譜(M+H)+＝367Rf值0.63(反相板RP18；甲醇/5％濃度氯化鈉溶液＝3∶2)(19)[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]乙?；鵠苯氧基]-乙酸三鹽酸鹽用[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]乙?；鵠苯氧基]乙酸甲酯三鹽酸鹽制成。
熔點(diǎn)265-270℃(分解)質(zhì)譜(M+H)+＝362Rf值0.075(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝4∶1∶0.2)(20)[3-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]苯氧基]-乙酸二鹽酸鹽用[3-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]苯氧基]-乙酸甲酯二鹽酸鹽制備。
熔點(diǎn)240-242℃(分解)質(zhì)譜(M+H)+＝363
Rf值0.07(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝4∶1∶0.2)(21)4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]乙?；鵠苯乙酸三鹽酸鹽用4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]乙?；鵠苯乙酸甲酯三鹽酸鹽制成。(22)[3-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]苯基]丙酸二鹽酸鹽用[3-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]苯基]丙酸甲酯二鹽酸鹽制備。
熔點(diǎn)289-292℃(分解)質(zhì)譜M+＝360Rf值0.80(反相板RP18；甲醇/5％濃度氯化鈉溶液＝6∶4)(23)4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]苯氧基]-乙酸二鹽酸鹽用4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]苯氧基]乙酸甲酯二鹽酸鹽制成。
熔點(diǎn)263-265℃(分解)質(zhì)譜M+＝362Rf值0.75(反相板RP18；甲醇/5％濃度氯化鈉溶液＝6∶4)(24)N-[[4-反式-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基環(huán)己基]甘氨酸三鹽酸鹽用N-[[4-反式-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-羰氨基環(huán)己基]甘氨酸甲酯三鹽酸鹽制成。
非晶固體。
質(zhì)譜(M+H)+＝368Rf值0.095(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝2∶1∶0.25)(25)N-[4-反式-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基環(huán)己基]肌氨酸三鹽酸鹽用N-[4-反式-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-羰氨基環(huán)己基]肌氨酸甲酯三鹽酸鹽制成。(26)N-乙?；?N-[4-反式-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基環(huán)己基]甘氨酸二鹽酸鹽用N-乙?；?N-[4-反式-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-羰氨基環(huán)己基]甘氨酸甲酯二鹽酸鹽制成。(27)N-[4-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基-苯基]甘氨酸二鹽酸鹽用N-[4-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基-苯基]甘氨酸甲酯二鹽酸鹽制成。
非晶固體。
質(zhì)譜(M+H)+＝362(28)N-[4-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基苯基]肌氨酸二鹽酸鹽用N-[4-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基苯基]肌氨酸甲酯二鹽酸鹽制成。(29)N-乙?；?N-[4-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基苯基]甘氨酸二鹽酸鹽用N-乙?；?N-[4-[4-(4-哌啶基)哌嗪-1-基]羰氨基苯基]甘氨酸甲酯二鹽酸鹽制成。(30)N-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-3-(哌啶-4-氧基)丙酸二鹽酸鹽用N-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-3-(哌啶-4-氧基)丙酸乙酯二鹽酸鹽制成。
熔點(diǎn)288-290℃(分解)質(zhì)譜M+＝368Rf值0.65(反相板RP18；甲醇/5％濃度氯化鈉溶液＝3∶2)(31)[4-反式-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基環(huán)己氧基]-乙酸二鹽酸鹽用[4-反式[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基環(huán)己氧基]-乙酸甲酯二鹽酸鹽制成。
熔點(diǎn)290-296℃(分解)質(zhì)譜(M+H)+＝369Rf值0.75(反相板RP18；甲醇/5％濃度氯化鈉溶液＝3∶2)(32)N-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-(哌啶-4-基氧基)-乙酸二鹽酸鹽用N-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-(哌啶-4-基氧基)乙酸甲酯二鹽酸鹽制成。(33)N-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-(哌啶-4-基)-羰基]甘氨酸二鹽酸鹽用N-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-(哌啶-4-基)-羰基]甘氨酸乙酯二鹽酸鹽制成。
熔點(diǎn)276-278℃(分解)質(zhì)譜(M+H)+＝382Rf值0.21(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝2∶1∶0.25)(34)N-芐基-N-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基苯基]-甘氨酸二鹽酸鹽用N-芐基-N-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基苯基]-甘氨酸甲酯二鹽酸鹽制成。(35)[4-反式-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基環(huán)己氧基]-乙酸二鹽酸鹽用[4-反式-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基-環(huán)己氧基]-乙酸叔丁酯制備。
熔點(diǎn)290-296℃(分解)質(zhì)譜(M+H)+＝369Rf值0.75(反相板RP18；甲醇/5％濃度氯化鈉溶液＝3∶2)(36)[3，4-[[4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]-亞苯二氧基]二乙酸二鹽酸鹽用[3，4-[[4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]亞苯二氧基]二乙酸二甲酯二鹽酸鹽制得。
熔點(diǎn)70-80℃(分解)質(zhì)譜(M-H)＝435(37)3-[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]-苯氧基]丙酸二鹽酸鹽用3-[4-[[4-(4-哌啶基)哌嗪-1-基]羰氨基]-苯氧基]丙酸乙酯二鹽酸鹽制成。
熔點(diǎn)190-192℃(分解)質(zhì)譜(M+H)+＝377Rf值0.55(反相板RP18；甲醇/5％濃度氯化鈉溶液＝3∶2)(38)3-[4[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-苯氧基]丙酸二鹽酸鹽用3-[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-苯氧基]丙酸乙酯二鹽酸鹽制備。
熔點(diǎn)277-280℃(分解)質(zhì)譜(M+H)+＝362Rf值0.45(反相板RP18；甲醇/5％濃度氯化鈉溶液＝3∶2)(39)4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]苯乙酸二鹽酸鹽用4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]苯乙酸乙酯二鹽酸鹽制成。(40)[4-反式-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]環(huán)己基]乙酸二鹽酸鹽用[4-反式-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]環(huán)己基]乙酸甲酯二鹽酸鹽制備。(41)N-[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]苯基]-β-丙氨酸二鹽酸鹽用N-[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]苯基]-β-丙氨酸乙酯二鹽酸鹽制備。
非晶固體。
質(zhì)譜(M+H)+＝361Rf值0.52(反相板RP18；甲醇/5％濃度氯化鈉溶液＝3∶2)(42)N-[3-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]苯基]-β-丙氨酸二鹽酸鹽用N-[3-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]苯基]-β-丙氨酸乙酯二鹽酸鹽制備。
非晶固體。
質(zhì)譜M+＝360Rf值0.75(反相板RP18；甲醇/5％濃度氯化鈉溶液＝3∶2)(43)3-[3-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]苯氧基]丙酸二鹽酸鹽用3-[3-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]苯氧基]丙酸乙酯二鹽酸鹽制備。
熔點(diǎn)262-264℃(分解)
質(zhì)譜(M+H)+＝362Rf值0.10(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝4∶1∶0.2)(44)N-4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰乙基]-哌啶基乙酸三鹽酸鹽用N-4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰乙基]-哌啶基乙酸乙酯三鹽酸鹽制備。
質(zhì)譜M+＝366Rf值0.19(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝2∶1∶0.25)(45)N-4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]丙二?；鵠哌啶基-乙酸二鹽酸鹽用N-4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]丙二酰基]哌啶基乙酸甲酯二鹽酸鹽制備。
非晶固體，質(zhì)譜M+＝380Rf值0.13(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝2∶1∶0.25)(46)N-4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-乙基羰基]-哌啶基乙酸三鹽酸鹽用N-4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-乙基羰基]-哌啶基乙酸甲酯三鹽酸鹽制備。
熔點(diǎn)229-233℃(分解)質(zhì)譜(M+H)+＝367Rf值0.55(反相板RP18；甲醇/5％濃度氯化鈉溶液＝3∶2)(47)[4-反式-[2S-(4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]丙?；被鵠環(huán)己烷羧酸三鹽酸鹽用[4-反式-[2S-(4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]丙酰基氨基]環(huán)己烷羧酸甲酯三鹽酸鹽制備。
非晶物質(zhì)。
質(zhì)譜M+＝366Rf值0.70(反相板RP18；甲醇/5％濃度氯化鈉溶液＝3∶2)(48[反式-[2S-(4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-(3-(4-甲氧苯基))丙酰氨基]環(huán)己烷羧酸三鹽酸鹽用[4-反式-[2S-(4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-(3-(4-甲氧苯基))丙酰氨基]-環(huán)己烷羧酸甲酯三鹽酸鹽制備。
非晶物質(zhì)。
質(zhì)譜M+＝472Rf值0.55(反相板RP18；甲醇/5％濃度氯化鈉溶液＝3∶2)(49)N-[[2S-(4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]丙酰基]-4-哌啶氧基乙酸三鹽酸鹽用N-[[2S-(4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-丙?；鵠-4-哌啶氧基乙酸甲酯三鹽酸鹽制備。(50)N-[[2S-(4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基)]-(3-(4-甲氧苯基))丙?；鵠-4-哌啶氧基乙酸三鹽酸鹽用N-[[2S-(4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基)]-(3-(4-甲氧苯基))丙酰基]-4-哌啶氧基乙酸乙酯制備。
質(zhì)譜(M+H)+＝489Rf值0.68(反相板RP18；甲醇/5％濃度氯化鈉溶液＝3∶2)(51)[N-反式-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]草酰氨基]-環(huán)己烷羧酸二鹽酸鹽用[4-反式-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]草酰氨基]-環(huán)己烷羧酸甲酯二鹽酸鹽制備。(52)N-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]草?；鵠-4-哌啶氧基-乙酸二鹽酸鹽用N-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]草?；鵠-4-哌啶氧基乙酸甲酯二鹽酸鹽制備。(53)4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰甲基]-苯氧基]-乙酸二鹽酸鹽用[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰甲基]-苯氧基]-乙酸甲酯二鹽酸鹽制備。
熔點(diǎn)從148℃起(分解)質(zhì)譜M+＝361Rf值0.25(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝2∶1∶0.25)(54)[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-2-乙基]-苯氧基]-乙酸三鹽酸鹽用[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-2-乙基]-苯氧基]-乙酸甲酯三鹽酸鹽制備。
熔點(diǎn)312-315℃(分解)質(zhì)譜(M+H)+＝348Rf值0.25(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝2∶1∶0.25)(55)N-[4-[4-(1-芐基)哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-哌啶基-4-羧酸用N-[4-[4-(1-芐基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-哌啶基-4-羧酸甲酯與半濃鹽酸反應(yīng)而制備。(56)[4-[[[-4-(哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-羰基]-氨甲基]-哌啶-1-基]-乙酸三鹽酸鹽用[4-[[[-4-1-(叔丁氧羰基)哌啶4-基]-哌嗪-1-基]-羰基]-氨甲基]-哌啶-1-基]-乙酸叔丁酯并將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。剩余物用甲醇研制并抽濾。
熔點(diǎn)270℃燒結(jié)質(zhì)譜(M+H)+＝368Rf值0.40(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝3∶1∶0.2)(57)[4-[[4-(哌啶-4-基)-哌嗪-3-酮-1-基]-羰基氨基]-苯氧基]-乙酸鹽酸鹽(58)[4-[[2-甲基-4-(哌啶-4-基)-哌嗪-3-酮-1-基]-羰氨基]-苯氧基]-乙酸鹽酸鹽(59)[4-[[2-甲基-4-(哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-羰氨基]-苯氧基-乙酸二鹽酸鹽(60)[4-[[2-[[4-甲氧基-苯基]-甲基]-4-(哌啶-4-基)-哌嗪-3-酮-1-基]-羰氨基]-苯氧基]-乙酸鹽酸鹽(61)[4-[[4-(哌啶-4-基)-四氫喹喔啉-1-基]-羰氨基]-苯氧基]-乙酸二鹽酸鹽(62)4-[[4-(哌啶-4-基)-哌嗪-2，5-二酮-1-基]-甲基羰基]-苯氧基]-乙酸鹽酸鹽(63)α-[反式-4-[[4-(哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-羰基]-環(huán)己基羰氨基]-α-(苯甲基)-乙酸剩余物是在硅膠上用甲醇/二噁烷/濃氨水(2∶1∶0.2)層析分離的。
熔點(diǎn)從210-220℃燒結(jié)質(zhì)譜(M+H)+＝471Rf值0.32(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝2∶1∶0.2)(64)α-(氨基羰甲基)-α-[反式-4-[[4-(哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-羰基]-環(huán)己基羰氨基]-乙酸二-三氟乙酸鹽用α-(氨基羰甲基)-α-[反式-4-[[4-(1-叔丁氧羰基)-(哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-羰基]-環(huán)己基羰氨基]-乙酸和50％濃度的三氟乙酸在二氯甲烷中制備。
質(zhì)譜(M+H)+＝438Rf值0.08(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝2∶1∶0.2)實(shí)施例23-[4-反式-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-羰氨基]-環(huán)己基]丙酸甲酯二鹽酸鹽于1.6克(0.0033mol)3-[4-反式-[4-[4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]-環(huán)己基]丙酸甲酯在10毫升甲醇的溶液中加入20毫升含醚鹽酸并將混合物于室溫下靜置過夜。之后，真空濃縮至干，于剩余物中加入丙酮并再將混合物濃縮至干。將固體剩余物用丙酮研制后，抽濾并干燥。
熔點(diǎn)311-313℃質(zhì)譜M+＝380Rf值0.09(硅膠；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)依實(shí)施例2制備下列化合物(1)[4-反式-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]丙二酰氨基]-環(huán)己基羧酸甲酯二鹽酸鹽用[4-反式-[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]丙二酰氨基]環(huán)己基羧酸甲酯和含醚鹽酸在甲醇中制備。
熔點(diǎn)254-256℃質(zhì)譜M+＝394Rf值0.08(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨＝9∶1∶0.1)(2)3-[4-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]哌啶丙酸甲酯三鹽酸鹽用3-[4-[4-[4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]哌啶丙酸甲酯和含醚鹽酸在甲醇中制備。
熔點(diǎn)275-277℃質(zhì)譜M+＝381Rf值0.08(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝9∶1∶0.1)(3)[4-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]哌啶基乙酸甲酯三鹽酸鹽用[4-[4-[4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]哌啶基乙酸甲酯和含醚鹽酸在甲醇中制備。
熔點(diǎn)260-265℃(分解)質(zhì)譜M+＝367Rf值0.10(硅膠；二氯甲烷/甲醇/＝9∶1)(4)N-[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-羰基]哌啶基]-β-丙氨酸甲酯三鹽酸鹽用N-叔丁氧羰基-N-[4-[4-[4-(1-叔丁氧羰基-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]哌啶基]-β-丙氨酸甲酯和50％濃度三氟乙酸在二氯甲烷中制備。用鹽酸制備三鹽酸鹽。
熔點(diǎn)273-275℃(分解)質(zhì)譜M+＝381(5)N-乙?；?N-[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-哌啶基]-β-丙氨酸甲酯二鹽酸鹽用N-乙?；?N-[4-[[4-(4-(1-叔丁氧羰基-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-哌啶基]-β-丙氨酸甲酯和50％濃度三氟乙酸在二氯甲烷中制備。
熔點(diǎn)260-262℃(分解)(6)N-甲基-N-[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-哌啶基]-β-丙氨酸甲酯三鹽酸鹽用N-[4-[[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-哌啶基]-N-甲基-β-丙氨酸甲酯和50％濃度三氟乙酸在二氯甲烷中制備。(7)N-[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-哌啶基]甘氨酸甲酯三鹽酸鹽用N-叔丁氧羰基-N-[4-[[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-(哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-哌啶基]甘氨酸甲酯和50％濃度三氟乙酸在二氯甲烷中制備。(8)N-甲基-N-[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-哌啶基]甘氨酸甲酯三鹽酸鹽用4-[4-[[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-哌啶基]-N-甲基-甘氨酸甲酯和50％濃度三氟乙酸在二氯甲烷中制備。(9)N-乙酰基-N-[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-哌啶基]甘氨酸甲酯二鹽酸鹽用N-乙?；?N-[4-[[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-哌啶基]-甘氨酸甲酯和50％濃度三氟乙酸在二氯甲烷中制備。(10)N-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-4-(4-哌啶基)-丁酸甲酯二鹽酸鹽用N-[[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-4-(4-哌啶基)-丁酸甲酯和50％濃度三氟乙酸在二氯甲烷中制備。
熔點(diǎn)306-307℃(分解)Rf值0.15(反相板RP18；甲醇/5％濃度氯化鈉溶液＝6∶4)(11)[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-乙?；鵠苯氧基]-乙酸甲酯三鹽酸鹽用[4-[[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]-乙?；鵠苯氧基]乙酸甲酯和含醚鹽酸制備。
熔點(diǎn)245-247℃質(zhì)譜M+＝375Rf值0.095(硅膠；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)(12)[3-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]苯氧基]乙酸甲酯二鹽酸鹽用[3-[[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]乙?；鵠苯氧基]乙酸甲酯和含醚鹽酸制備。
熔點(diǎn)250-252℃質(zhì)譜M+＝376
Rf值0.095(硅膠；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)(13)4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-乙?；鵠苯乙酸甲酯三鹽酸鹽用4-[[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]乙?；鵠苯乙酸甲酯和含醚鹽酸制備。(14)[3-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]苯基]丙酸甲酯二鹽酸鹽用[3-[[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]苯基]丙酸甲酯和含醚鹽酸制備。
熔點(diǎn)292-295℃(分解)質(zhì)譜M+＝374Rf值0.80(反相板RP18；甲醇/5％濃度氯化鈉溶液＝3∶2)(15)N-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-3-(哌啶-4-基氧基)-丙酸乙酯二鹽酸鹽用N-[[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-3-(哌啶-4-基氧基)-丙酸乙酯和50％濃度三氟乙酸在二氯甲烷中制備。
非晶固體。
質(zhì)譜M+＝390Rf值0.12(硅膠；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)(16)N-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-哌啶-4-基)-羰基]-β-丙氨酸甲酯二鹽酸鹽用N-[[4-(4-(1-叔丁氧羰基-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-哌啶-4-基)-羰基]-β-丙氨酸乙酯和含醚鹽酸在甲醇中制備。
熔點(diǎn)288-290℃質(zhì)譜M+＝409Rf值0.50(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝2∶1∶0.25)(17)[3，4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]亞苯二氧基]二乙酸二甲酯二鹽酸鹽用[3，4-[[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]-亞苯二氧基]二乙酸二甲酯和50％濃度三氟乙酸在二氯甲烷中制備。
熔點(diǎn)240-242℃質(zhì)譜(M+H)+＝465(18)[3-[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]苯氧基]丙酸乙酯二鹽酸鹽用[3-[4-[[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]苯氧基]丙酸乙酯和50％濃度三氟乙酸在二氯甲烷中制備。
熔點(diǎn)245-250℃(分解)質(zhì)譜M+＝404Rf值0.85(硅膠；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)(19)3-[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]苯氧基]丙酸乙酯鹽酸鹽用3-[4-[[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]苯氧基]丙酸乙酯和50％濃度三氟乙酸在二氯甲烷中制備。
熔點(diǎn)304-306℃(分解)質(zhì)譜M+＝389Rf值0.09(硅膠；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)(20)4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]苯乙酸乙酯二鹽酸鹽用4-[[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]苯乙酸乙酯和50濃度三氟乙酸在二氯甲烷中制備。(21)[4-反式-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]環(huán)己基]乙酸甲酯二鹽酸鹽用[4-反式-[[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]環(huán)己基]乙酸甲酯和50％濃度三氟乙酸在二氯甲烷中制備。(22)N-[3-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]苯基]-β-丙氨酸乙酯二鹽酸鹽用N-[3-[[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-苯基]-β-丙氨酸乙酯和50％濃度三氟乙酸在二氯甲烷中制備。
非晶固體。
質(zhì)譜M+＝388(23)3-[3-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]苯氧基]丙酸乙酯二鹽酸鹽用3-[3-[[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]苯氧基]丙酸乙酯和50％濃度三氟乙酸在二氯甲烷中制備。
熔點(diǎn)290-296℃(分解)質(zhì)譜M+＝389
Rf值0.1(硅膠；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)(24)N-4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰乙基]哌啶基乙酸甲酯三鹽酸鹽用N-4-[[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰乙基]哌啶基乙酸甲酯和50％濃度三氟乙酸在二氯甲烷中制備。
非晶固體。
質(zhì)譜M+＝380Rf值0.13(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝9∶1∶0.1)(25)N-4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]丙二?；鵠哌啶基乙酸甲酯二鹽酸鹽用N-4-[[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]丙二?；鵠哌啶基乙酸甲酯和50％濃度三氟乙酸在二氯甲烷中制備。
發(fā)泡物，質(zhì)譜M+＝394Rf值0.13(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝9∶1∶0.1)(26)N-4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]乙基羰基]哌啶基乙酸甲酯三鹽酸鹽用N-4-[[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]乙基羰基]哌啶基乙酸甲酯和50％濃度三氟乙酸在二氯甲烷中制備。
泡沫體，質(zhì)譜M+＝394Rf值0.095(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝9∶1∶0.1)(27)[4-反式-[2S-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基)]丙酰氨基]環(huán)己烷羧酸甲酯三鹽酸鹽用[4-反式-[2S-(4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]丙酰氨基]環(huán)己烷羧酸甲酯和50％濃度三氟乙酸在二氯甲烷中制備。
熔點(diǎn)262-266℃(分解)質(zhì)譜M+＝380Rf值0.06(硅膠；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)(28)[4-反式-[2S-(4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基)-(3-(4-甲氧基苯基))]丙酰氨基]環(huán)己烷羧酸甲酯三鹽酸鹽用4-反式-[2S-(4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基)-(3-[4-甲氧基苯基))-丙酰氨基]環(huán)己烷羧酸甲酯和50％濃度三氟乙酸在二氯甲烷中制備。
非晶固體。
質(zhì)譜M+＝486Rf值0.21(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝9∶1∶0.1)(29)N-[2S-(4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基)]-丙?；鵠-4-哌啶氧基乙酸甲酯三鹽酸鹽用N-[2S-(4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]丙酰基]-4-哌啶氧基乙酸甲酯和50％濃度三氟乙酸在二氯甲烷中制備。(30)N-[[2S-(4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基)]-(3-(4-甲氧基苯基))丙酰基]-4-哌啶氧基乙酸甲酯三鹽酸鹽用N-[[2S-(4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基)]-(3-(4-甲氧基苯基))丙?；鵠-4-哌啶氧基乙酸甲酯和50％濃度三氟乙酸在二氯甲烷中制備。(31)[4-反式-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基)]草酰氨基]環(huán)己烷羧酸甲酯二鹽酸鹽用[4-反式-[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基)]草酰氨基]環(huán)己烷羧酸甲酯和含醚鹽酸制備。
熔點(diǎn)325℃(分解)質(zhì)譜M+＝380Rf值0.10(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝9∶1∶0.1)(32)N-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]草?；鵠-4-哌啶氧基乙酸甲酯二鹽酸鹽用N-[[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基)]草?；鵠-4-哌啶氧基乙酸甲酯和含醚鹽酸制備。
熔點(diǎn)280-282℃質(zhì)譜M+＝396(33)N-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-4-哌啶氧基乙酸甲酯二鹽酸鹽用N-[[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基)]羰基]-4-哌啶氧基乙酸甲酯和含醚鹽酸制備。(34)[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰甲基]苯氧基]乙酸甲酯二鹽酸鹽用[4-[[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰甲基]苯氧基]乙酸甲酯和含醚鹽酸制備。
熔點(diǎn)265-267℃(分解)質(zhì)譜M+＝375Rf值0.55(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝2∶1∶0.25)(35)[4-[[-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-2-乙基]苯氧基]乙酸甲酯三鹽酸鹽用[4-[[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]-2-乙基]苯氧基]乙酸甲酯和含醚鹽酸制備。
熔點(diǎn)182-188℃(分解)質(zhì)譜(M+H)+＝362Rf值0.25(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝4∶1∶0.1)(36)N-芐基-N-[4-反式[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-羰氨基環(huán)己基]甘氨酸三鹽酸鹽用N-芐基-N-[4-反式-[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基)]-羰氨基環(huán)己基]甘氨酸和50％濃度三氟乙酸在二氯甲烷中制備。油狀物。
Rf值0.19(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝4∶1∶0.2)(37)N-[4-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-羰氨基苯基]甘氨酸甲酯三鹽酸鹽用N-[4-[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]-羰氨基苯基]甘氨酸甲酯和含醚鹽酸制備。
質(zhì)譜M+＝375(38)N-[4-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-羰氨基苯基]肌氨酸甲酯二鹽酸鹽用N-[4-[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶-1-基)-哌嗪-1-基]-羰氨基苯基]肌氨酸甲酯和含醚鹽酸制備。(39)N-芐基-N-[4-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-羰氨基苯基]甘氨酸甲酯二鹽酸鹽用N-芐基-N-[4-[4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]-羰氨基苯基]甘氨酸甲酯和含醚鹽酸制備。(40)[4-[2-[[4-(哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-羰基]乙基]-哌啶-1-基]乙酸環(huán)己酯三鹽酸鹽反應(yīng)是在二噁烷/含醚鹽酸(3∶1)中進(jìn)行的。抽濾沉淀物并干燥。
質(zhì)譜M+＝448Rf值0.36(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝4∶1∶0.2)(41)[反式-4-[[-(哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-羰基]環(huán)己基羰氨基]乙酸甲酯二鹽酸鹽反應(yīng)是在無水甲醇/二噁烷/含醚鹽酸(1∶1∶1)混合物中進(jìn)行的。于1.5小時(shí)后抽濾沉淀物并干燥。
熔點(diǎn)303-306℃(分解)質(zhì)譜M+＝394Rf值0.23(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝4∶1∶0.2)(42)[4-[[[4-(哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-羰基]-甲氧基]哌啶-1-基]乙酸甲酯粗產(chǎn)物是在硅膠上用二氯甲烷/甲醇/濃氨水(4∶1∶0.25)色層分離的。
質(zhì)譜M+＝382Rf值0.36(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝4∶1∶0.25)(43)1-[2-[[4-(哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-羰氨基]乙基]-哌啶-4-羧酸乙酯三鹽酸鹽該反應(yīng)是在無水二噁烷/無水乙醇/含醚鹽酸(1∶1∶2)混合物中進(jìn)行的。抽濾沉淀物并干燥。
熔點(diǎn)從288℃燒結(jié)質(zhì)譜M+＝395Rf值0.23(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝4∶1∶0.2)(44)N-[[反式-4-[[4-(哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-羰基]-環(huán)己基]-甲基]-N-(苯磺?；?-氨基乙酸用N-[[反式-4-[[4-[1-(1-叔丁氧羰基)-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-羰基]-環(huán)己基]-甲基]-N-(苯磺?；?-氨基乙酸叔丁酯與50％濃度三氟乙酸在二氯甲烷中制備。粗產(chǎn)物在硅膠上用二氯甲烷/甲醇/濃氨水(2∶1∶0.2)色層分離。
熔點(diǎn)從298℃起(分解)
質(zhì)譜(M+H)+＝507Rf值0.22(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝2∶1∶0.2)(45)1-[反式-4-[[4-(哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-羰基]-環(huán)己基羰氨基]-1-(苯甲基)乙酸甲酯二鹽酸鹽反應(yīng)是在無水甲醇/二噁烷/含醚鹽酸(1∶1∶1)混合物中進(jìn)行。4小時(shí)后，抽濾沉淀物并干燥。
熔點(diǎn)290-300℃質(zhì)譜M+＝484Rf值0.45(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝4∶1∶0.2)(46)[4-羥基-1-[2-[[4-(哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-羰基]-乙基]-哌啶-4-基]-乙酸三鹽酸鹽用[1-[2-[[4-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-羰基]-乙基]-4-羥基-哌啶-4-基]-乙酸叔丁酯與50％濃度三氟乙酸在二氯甲烷中制備。該三鹽酸鹽是用1N鹽酸制成的。
質(zhì)譜(M+H)+＝383Rf值0.12(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝2∶1∶0.25)實(shí)施例3[4-反式-[3-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]丙?；鵠-氨基]-環(huán)己烷羧酸甲酯將0.8克(0.0017mol)[4-反式-[3-[4-(4-(1-芐基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]丙酰基]氨基]環(huán)己烷羧酸甲酯在20毫升甲醇中于室溫和50psi氫氣壓力下以披二氫氧化鈀炭為催化劑進(jìn)行完全氫化。抽濾掉催化劑并將溶液濃縮成小體積。抽濾分離析出的晶體。
產(chǎn)率0.42克(65％理論值)，熔點(diǎn)173-178℃質(zhì)譜M+＝380Rf值0.18(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝4∶1∶0.2)按實(shí)施例3制備下列化合物(1)N-[[-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-3-(4-哌啶基]-丙酸甲酯二鹽酸鹽用N-[[4-(4-(1-芐基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-3-(4-哌啶基]-丙酸甲酯二鹽酸鹽以披鈀炭(10％)進(jìn)行氫化而制成。
熔點(diǎn)284-286℃(分解)Rf值0.10(硅膠；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)(2)N-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]乙?；鵠-4-哌啶氧基乙酸甲酯二鹽酸鹽用N-[[4-(4-(1-芐基)-哌啶基)哌嗪-1-基]乙?；鵠-4-哌啶氧基乙酸甲酯以披鈀炭(10％)氫化而制備。
非晶形固體質(zhì)譜M+＝382Rf值0.32(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝4∶1∶0.2)(3)N-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]乙?；鵠-4-哌啶基乙酸甲酯三鹽酸鹽用N-[[4-(4-(1-芐基)哌啶基)-哌嗪-1-基]乙?；鵠-4-哌啶基乙酸甲酯以披鈀炭(10％)氫化而制備。
熔點(diǎn)250-253℃質(zhì)譜M+＝366Rf值0.35(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝2∶1∶0.25)(4)N-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]乙酰基]哌嗪基乙酸甲酯四鹽酸鹽用N-[[4-(4-(1-芐基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]乙?；鵠哌嗪基乙酸甲酯以披鈀炭(10％)氫化而制成。
熔點(diǎn)130-135℃(分解)質(zhì)譜M+＝367Rf值0.065(硅膠；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)(5)[4-反式-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]乙?；鵠氨基]環(huán)己烷羧酸甲酯三鹽酸鹽用[4-反式-[[4-(4-(1-芐基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]乙?；鵠氨基]環(huán)己烷羧酸甲酯、三鹽酸鹽以披鈀炭(10％)氫化而制備成。
熔點(diǎn)275-277℃(分解)質(zhì)譜M+＝366(6)N-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]乙?；鵠-3-(4-哌啶基)-丙酸甲酯三鹽酸鹽用N-[[4-(4-(1-芐基)哌啶基)-哌嗪-1-基]乙?；鵠-3-(4-哌啶基)-丙酸甲酯、三鹽酸鹽以披鈀炭氫化而制備。
熔點(diǎn)247-249℃質(zhì)譜M+＝380(7)[4-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]苯氧基]乙酸甲酯二鹽酸鹽用4-[[4-(4-(1-芐基)哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]苯氧基]乙酸甲酯以披-二氫氧化鈀-炭進(jìn)行氫化制成。
熔點(diǎn)266-269℃質(zhì)譜M+＝376Rf值0.65(反相板RP18；甲醇/5％濃度氯化鈉溶液)。(8)1-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-[(哌啶-4-基)-羰基]甘氨酸乙酯二鹽酸鹽用N-[[4-(4-(1-芐基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-[(哌啶-4-基)-羰基]甘氨酸乙酯以披鈀炭(10％)作為催化劑而進(jìn)行制備。
熔點(diǎn)295-296℃(分解)質(zhì)譜M+＝409Rf值0.50(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝2∶1∶0.25)(9)[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-羰氨基]苯氧基]乙酸新戊酰氧甲基酯用[4-[[4-(4-(1-芐基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]苯氧基]乙酸新戊酰氧甲酯以披-二氫氧化鈀-炭氫化而制備。(10)[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-羰氨基]苯氧基]乙酸(1-乙氧基)-羰氧乙酯用[4-[[4-(4-(1-芐基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]-苯氧基]乙酸(1-乙氧基)-羰氧乙酯以披-二氫氧化鈀-炭氫化而制備。(11)[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]-苯氧基]乙酸叔丁酯二鹽酸鹽用[4-[[4(4-(1-芐基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]-苯氧基]乙酸叔丁酯以披鈀炭(10％)在水中氫化而制備。
熔點(diǎn)288-290℃(分解)質(zhì)譜(M+H)+＝419
Rf值0.08(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝9∶1∶0.1)(12)N-[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-苯基]-β-丙氨酸乙酯二鹽酸鹽用N-[4-[[4-(4-(1-芐基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]苯基]-β-丙氨酸乙酯二鹽酸鹽以披鈀炭(10％)氫化而制備。
熔點(diǎn)286-290℃質(zhì)譜M+＝388(13)N-[[2S-(4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基)]-(3-(4-甲氧基苯基))丙?；鵠-4-哌啶氧基乙酸叔丁酯用N-[[2S-(4-(4-(1-芐基)-哌啶基)-哌嗪-1-基)]-(3-(4-甲氧基苯基))丙酰基]-4-哌啶氧基乙酸叔丁酯以披鈀炭(10％)氫化而制備。(14)[4-反式[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]環(huán)己氧基]乙酸叔丁酯用[4-反式[4-(4-(1-芐基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]環(huán)己氧基]-乙酸叔丁酯以披鈀炭(10％)氫化而制備。
熔點(diǎn)139-141℃(分解)質(zhì)譜M+＝424(15)N-[4-反式[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基)]羰基]-氨基環(huán)己基]甘氨酸三鹽酸鹽用N-芐基-N-[4-反式-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基)]羰氨基環(huán)己基]甘氨酸三鹽酸鹽以披鈀(10％)氫化而制備。
非晶固體。
質(zhì)譜(M+H)+＝368Rf值0.095(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝2∶1∶0.25)(16)3-[4-反式-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基)]羰氨基]-環(huán)己基]丙酸叔丁酯用3-[4-反式[[4-(4-(1-芐基)-哌啶基)-哌嗪-1-基)]羰氨基]-環(huán)己基]丙酸叔丁酯以披鈀炭(10％)氫化而制備。
Rf值0.16(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝4∶1∶0.2)(17)[4-[[4-(3-吡咯烷基)-哌嗪-1-基]-羰氨基]-苯氧基]乙酸乙酯將溶劑蒸掉后，粗產(chǎn)物在硅膠上色層分離。
質(zhì)譜M+＝376Rf值0.30(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝4∶1∶0.25)(18)4-[4-[[4-(哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]羰基]-哌啶-1-基]丁酸乙酯將0.65克4-[4-[[4-(1-芐基哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-羰基]-哌啶-1-基]丁酸乙酯在40毫升乙醇中的溶液在0.2克披鈀活性炭存在下在室溫和50psi壓力下氫化。濾掉催化劑并減壓蒸掉溶劑。剩余物在硅膠上用二氯甲烷/甲醇/濃氨水(4∶1∶0.2)色層分離。
產(chǎn)率0.31(59％理論值)，質(zhì)譜M+＝394Rf值0.40(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝4∶1∶0.2)(19)[4-[2-[[4-(哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-羰基]-乙基]-哌啶-1-基]乙酸乙酯依實(shí)施例3(17)制備。
熔點(diǎn)自240℃燒結(jié)質(zhì)譜M+＝394Rf值0.39(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝4∶1∶0.2)(20)3-[[4-[[4-(哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-羰基]-哌啶-1-基]-羰基]丙酸甲酯鹽酸鹽該氫化反應(yīng)是在甲醇中，加入1mol當(dāng)量的1M鹽酸而進(jìn)行的。剩余物用少量乙酸乙酯/甲醇研制后，抽濾。
熔點(diǎn)自275℃燒結(jié)質(zhì)譜M+＝394Rf值0.41(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝4∶1∶0.2)(21)[4-[[4-(哌啶-4-基)-哌嗪-3-酮-1-基]-羰氨基]-苯氧基]乙酸甲酯(22[4-[[2-甲基-4-(哌啶-4-基)-哌嗪-3-酮-1-基]羰氨基]-苯氧基]乙酸乙酯(23)[4-[[2-甲基-4-(哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-羰氨基]-苯氧基]乙酸乙酯(24)[4-[[2-[[4-甲氧基-苯基]-甲基]-4-(哌啶-4-基)-哌嗪-3-酮-1-基]羰氨基]-苯氧基]乙酸甲酯(25)[4-[[-4-(哌啶-4-基)-四氫喹喔啉-1-基]-羰氨基]-苯氧基]乙酸甲酯(26)[4-[[4-(哌啶-4-基)-哌嗪-2，5-二酮-1-基]-甲基羰基]-苯氧基]乙酸甲酯(27)[4-[2-[[4-(吡咯烷-3-基)-哌嗪-1-基]-羰基]-乙基]-哌啶-1-基]乙酸環(huán)己酯依實(shí)施例3(18)制備。
質(zhì)譜M+＝434Rf值0.48(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝4∶1∶0.25)(28)[1-[2-[[4-(哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-羰基]-乙基]-4-羥基-哌啶-4-基]乙酸叔丁酯依實(shí)施例3(18)制備。
質(zhì)譜M+＝438Rf值0.27(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝4∶1∶0.25)實(shí)施例43-[4-反式-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]-環(huán)己基丙酸環(huán)己酯二鹽酸鹽將氫氯酸氣體弱流通過300毫克(0.7mmol)3-[4-反式-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]環(huán)己基]丙酸、二鹽酸鹽在20毫升環(huán)己醇中的懸浮液半小時(shí)。約5分鐘后，得到透明溶液。將該溶液在室溫下放置過夜，然后在回流溫度下加熱2小時(shí)。冷卻后，將混合物倒在醚中，抽濾出沉淀物。
產(chǎn)率240毫克(67.4％理論值)，熔點(diǎn)324-326℃質(zhì)譜M+＝448Rf值0.55(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝2∶1∶0.25)依實(shí)施例4制備下列化合物(1)3-[4-反式-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]環(huán)己基]丙酸異丁酯二鹽酸鹽用3-[4-反式-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]環(huán)己基]丙酸二鹽酸鹽和異丁醇制備。
熔點(diǎn)＞315℃質(zhì)譜M+＝422Rf值0.47(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝2∶1∶0.25)(2)3-[4-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]哌啶基丙酸異丁酯三鹽酸鹽用3-[4-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]哌啶基丙酸二鹽酸鹽和異丁酯制備。(3)3-[4-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]哌啶基丙酸環(huán)己酯三鹽酸鹽用3-[4-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]哌啶基丙酸二鹽酸鹽和環(huán)己醇制備。(4)4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]哌啶基乙酸異丁酯三鹽酸鹽用4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]哌啶基乙酸二鹽酸鹽和異丁醇制備。(5)4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]哌啶基乙酸環(huán)己酯三鹽酸鹽用4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]哌啶基乙酸二鹽酸鹽和環(huán)己醇制備。(6)[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]-苯氧基]乙酸異丙酯二鹽酸鹽由4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-羰氨基]-苯氧基]乙酸二鹽酸鹽和異丙醇制備。
熔點(diǎn)296-298℃(分解)質(zhì)譜(M+H)+＝405Rf值0.38(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝2∶1∶0.25)(7)[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]-苯氧基]乙酸異丁酯二鹽酸鹽用4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-羰氨基]-苯氧基]乙酸二鹽酸鹽和異丁醇制備。
熔點(diǎn)308-310℃(分解)
質(zhì)譜(M+H)+＝419Rf值0.50(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝2∶1∶0.25)(8)[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]-苯氧基]乙酸新戊酯二鹽酸鹽用4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]-苯氧基]乙酸二鹽酸鹽和新戊醇制備。
熔點(diǎn)250-252℃(分解)質(zhì)譜(M+H)+＝433Rf值0.45(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝2∶1∶0.25)(9)[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]-苯氧基]乙酸環(huán)戊酯二鹽酸鹽用4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]-苯氧基]乙酸二鹽酸鹽和環(huán)戊醇制備。
熔點(diǎn)298-300℃(分解)質(zhì)譜(M+H)+＝431Rf值0.65(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝2∶1∶0.2)(10)[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]-苯氧基]乙酸環(huán)庚酯二鹽酸鹽用4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]-苯氧基]乙酸二鹽酸鹽和環(huán)庚醇制備。
質(zhì)譜(M+H)+＝459Rf值0.65(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝2∶1∶0.2)(11)[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]-苯氧基]乙酸丁酯二鹽酸鹽用[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]-苯氧基]乙酸二鹽酸鹽和1-丁醇制備。
熔點(diǎn)300-301℃(分解)質(zhì)譜(M+H)+＝419Rf值0.50(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝2∶1∶0.25)(12)[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]-苯氧基]乙酸環(huán)己酯二鹽酸鹽用[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-羰氨基]-苯氧基]乙酸二鹽酸鹽和環(huán)己醇制備。
熔點(diǎn)291-293℃(分解)質(zhì)譜(M+H)+＝445Rf值0.35(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝4∶1∶0.2)(13)[4-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]-苯氧基]乙酸乙酯二鹽酸鹽用[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]-苯氧基]乙酸二鹽酸鹽和乙醇制備。
熔點(diǎn)288-290℃(分解)質(zhì)譜(M+H)+＝391Rf值0.35(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝4∶1∶0.2)(14)[4-反式[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基環(huán)己氧基]乙酸甲酯二鹽酸鹽用[4-反式[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-羰氨基環(huán)己氧基]乙酸二鹽酸鹽和甲醇制備。(15)N-[[2S-(4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基)]-(3-(4-甲氧基苯基))丙?；鵠-4-哌啶基氧基乙酸乙酯用N-[[2S-(4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基)]-(3-(4-甲氧基苯基))丙?；鵠4-哌啶氧基乙酸三鹽酸鹽和乙醇制備。
質(zhì)譜(M+H)+＝517Rf值0.15(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝2∶1∶0.25)(16)[4-反式-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-羰氨基-環(huán)己氧基]乙酸乙酯二鹽酸鹽用[4-反式-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-羰氨基環(huán)己氧基]乙酸二鹽酸鹽和乙醇制備。(17)[4-反式-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基環(huán)己氧基]乙酸異丙酯二鹽酸鹽用[4-反式-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-羰氨基環(huán)己氧基]乙酸二鹽酸鹽和異丙醇制備。(18)[4-反式-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基-環(huán)己氧基]乙酸異丁酯二鹽酸鹽用[4-反式-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-羰氨基環(huán)己氧基]乙酸二鹽酸鹽和異丁醇制備。
熔點(diǎn)316-320℃(分解)質(zhì)譜(M+H)+＝425Rf值0.40(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝2∶1∶0.25)(19)[4-反式[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基-環(huán)己氧基]乙酸環(huán)己酯二鹽酸鹽用[4-反式-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-羰氨基環(huán)己氧基]乙酸二鹽酸鹽和環(huán)己醇制備。
熔點(diǎn)311-314℃(分解)質(zhì)譜(M+H)+＝451Rf值0.40(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝2∶1∶0.25)(20)[4-反式-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基-環(huán)己氧基]乙酸環(huán)戊酯二鹽酸鹽用[4-反式-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基環(huán)己氧基]乙酸二鹽酸鹽和環(huán)戊醇制備。
熔點(diǎn)309-311℃(分解)質(zhì)譜(M+H)+＝437Rf值0.40(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝2∶1∶0.25)(21)[4-反式-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基-環(huán)己氧基]乙酸丁酯二鹽酸鹽用[4-反式-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-羰氨基環(huán)己氧基]乙酸二鹽酸鹽和1-丁醇制備。實(shí)施例5N-叔丁氧羰基-N-[[4-[4(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]哌啶基]-β-丙氨酸甲酯將4.2克(0.0068mol)粗N-叔丁氧羰基-N-[4-[1-(4-硝基苯氧羰基)-哌啶基]]-β-丙氨酸甲酯，1.8克(0.0068mol)N-[4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基]-哌嗪和2.3毫升(0.0136mol)N-乙基-二異丙基胺等的混合物在140℃下加熱4小時(shí)。冷卻后，將混合物分配在乙酸乙酯與水之間，有機(jī)相用碳酸氫鈉溶液萃洗，脫水并濃縮。剩余物在硅膠柱上純化(洗提劑含2.5％，3％和4％甲醇的二氯甲烷)。
產(chǎn)率1.3克無色泡沫體(33.6％理論值)，質(zhì)譜M+＝581Rf值0.48(硅膠；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)依實(shí)施例5制備下列化合物(1)N-乙酰基-N-[[4-[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]哌啶基]-β-丙氨酸甲酯用N-乙?；?N-[4-[1-(4-硝基苯氧羰基)-哌啶基]]-β-丙氨酸甲酯(依實(shí)施例III制備)和N-[4-(1-叔丁氧羰基)]-哌啶基]-哌嗪制備。
產(chǎn)率500毫克(9.1％理論值)Rf值0.52(硅膠；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)(2)N-[[4-[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]哌啶基]-N-甲基-β-丙氨酸甲酯用N-甲基-N-[4-[1-(4-硝基苯氧羰基)-哌啶基]]-β-丙氨酸甲酯(依實(shí)施例III制備)和N-[4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基]-哌嗪制備。(3)N-叔丁氧羰基-N-[[4-[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]哌啶基]甘氨酸甲酯用N-叔丁氧羰基-N-[4-[1-(4-硝基苯氧羰基)-哌啶基]-甘氨酸甲酯(依實(shí)施例III制備)和N-[4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基]-哌嗪與N-乙基-二異丙基胺制備。(4)N-[[4-[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]哌啶基]-N-甲基-甘氨酸甲酯用N-甲基-N-[4-[1-(4-硝基苯氧基羰基)-哌啶基]]-甘氨酸甲酯(依實(shí)施例III制得)和N-[4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基]-哌嗪和N-乙基-二異丙基胺制備。(5)N-乙?；?N-[[4-[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]哌啶基]甘氨酸甲酯用N-乙?；?N-[4-[1-(4-硝基苯氧基羰基)-哌啶基]]-甘氨酸甲酯(依實(shí)施例III制備)，N-[4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基]-哌嗪與N-乙基-二異丙基胺制備。(6)N-[[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)哌嗪-1-基]羰基]-4-(4-哌啶基)]丁酸甲酯用N-(4-硝基苯氧羰基)-4-(4-哌啶基]-丁酸甲酯和N-[4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基]-哌嗪制備。
Rf值0.48(硅膠；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)(7)N-[[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-3-(哌啶-4-基氧基)-丙酸乙酯用N-(4-硝基苯氧羰基)-3-(哌啶-4-基氧基)-丙酸乙酯(依實(shí)施例III制備)和N-[4-(1-叔丁氧羰基)哌啶基]哌嗪制備。油狀物。
Rf值0.60(硅膠；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)(8)N-[[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]-哌啶-4-基)-羰基]-β-丙氨酸乙酯用N-[1-(4-硝基苯氧羰基)-哌啶-4-基)羰基-]-β-丙氨酸乙酯(依實(shí)施例III制備)和N-[4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基]哌嗪制備。
非晶物質(zhì)。
Rf值0.39(硅膠；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)(9)[4-[[4-(4-(1-芐基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨]苯氧基]乙酸甲酯用4-甲氧羰甲氧基-苯胺與氯甲酸對-硝基苯酯在三乙胺存在下反應(yīng)而形成4-(4-硝基苯氧羰氨基)-苯氧基乙酸甲酯后，將該中間產(chǎn)物與N-[4-(1-芐基-哌啶基)]哌嗪在三乙胺存在下反應(yīng)而制成。
產(chǎn)率1.2克(37 3％理論值)，質(zhì)譜M+＝466Rf值0.40(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝9∶1∶0.1)(10)N-[4-[4-(1-芐基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]哌啶-4-羧酸甲酯用哌啶-4-羧酸甲酯與氯甲酸對-硝基苯酯在三乙胺存在下反應(yīng)而形成N-(4-硝基苯氧羰基)-哌啶-4-羧酸甲酯后，將該中間產(chǎn)物與(4-(1-芐基)-哌啶基)-哌嗪反應(yīng)而制成。實(shí)施例6[3-[4-反式-[4-[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]環(huán)己基]丙酸甲酯在2克(0.0123mol)N，N′-羰基二咪唑和1.2克(0.0176mol)咪唑在150毫升無水二甲基甲酰胺中的溶液中，在-5℃，攪拌下，逐滴加入2.5克(0.0093mol)3-[4-(反式-氨基環(huán)己基]丙酸甲酯在20毫升無水二甲基甲酰胺中的溶液，并將所得混合物置于-5℃下攪拌一小時(shí)后，于室溫下攪拌3小時(shí)。之后，逐滴加入3克(0.0135mol)N-[4-(1-叔丁氧羰基)哌啶基]哌嗪在20毫升無水二甲基甲酰胺中的溶液并將所得混合物于室溫下攪拌過夜。然后，將其真空濃縮至干并將剩余物在硅膠柱上，用含2％和4％甲醇的二氯甲烷作為洗提液而進(jìn)行純化。
產(chǎn)率1.75克(32.3％理論值)，質(zhì)譜M+＝480Rf值0.50(硅膠；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)依實(shí)施例6制備下列化合物(1)[4-[4-(4-(1-叔丁氧羰基)哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]哌啶基乙酸甲酯用N-[4-(1-叔丁氧基羰基)哌啶基]-哌嗪、4-氨基哌啶基乙酸甲酯二鹽酸鹽、N，N′-羰基二咪唑和咪唑而制備。
Rf值0.30(硅膠；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)實(shí)施例7[4-反式-[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]丙二酰氨基]環(huán)己基羧酸甲酯用[4-[(4-(1-叔丁氧羰基)哌啶基]-哌嗪-1-基]丙二酸、反式-4-氨基環(huán)己基羧酸甲酯鹽酸鹽，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲脲鎓四氟硼酸鹽，1-羥基-1H-苯并三唑和三乙胺等在無水二甲基甲酰胺中按實(shí)施例XIIIa制備。
產(chǎn)率0.6克(35.9％理論值)，質(zhì)譜(M+H)+＝495Rf值0.48(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝9∶1∶0.1)依實(shí)施例7制備下列化合物(1)3-[[4-(4-(1-叔丁氧羰基)哌啶基)哌嗪-1-基]羰基]苯氧基]丙酸乙酯用[4-(1-叔丁氧羰基)哌啶基)哌嗪鹽酸鹽，4-[2-(乙氧羰乙基)氧基]-苯甲酸，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲脲鎓四氟硼酸鹽和三乙胺在無水二甲基甲酰胺中按實(shí)施例XIIIa制備。油狀物。
Rf值0.43(硅膠；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)(2)3-[3-[[4-(4-(1-叔丁氧羰基)哌啶基)哌嗪-1-基]羰基]苯氧基]丙酸乙酯用[4-(1-叔丁氧羰基)哌啶基)哌嗪鹽酸鹽，3-[2-(乙氧羰乙基)氧基]-苯甲酸，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲脲鎓四氟硼酸鹽和三乙胺按實(shí)施例XIIIa制備。
油狀物；Rf值0.65(硅膠；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)(3)N-4-[[4-[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)哌嗪-1-基)]羰乙基]哌啶基乙酸甲酯用[4-(1-叔丁氧羰基)哌啶基)-哌嗪鹽酸鹽，3-[(4-甲氧羰甲基)-哌啶基]-丙酸鹽酸鹽，三乙胺和2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲脲鎓四氟硼酸鹽按實(shí)施例XIIIa制備。
熔點(diǎn)214-216℃(分解)Rf值0.40(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝9∶1∶0.1)(4)N-4-[[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)哌嗪-1-基)]丙二?；鵠哌啶基乙酸甲酯用[4-[(4-(1-叔丁氧羰基)哌啶基)-哌嗪-1-基)]丙二酸，4-哌啶基乙酸甲酯鹽酸鹽，三乙胺和2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲脲鎓四氟硼酸鹽按實(shí)施例XIIIa制備成。
油狀物；Rf值0.60(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝9∶1∶0.1)(5)N-4-[[4-[4-(1-叔丁氧羰基)哌啶基)-哌嗪-1-基)]亞乙基羰基]哌啶基乙酸甲酯用3-[4-[(4-(1-叔丁氧羰基)哌啶基)-哌嗪-1-基)]丙酸，4-哌啶基乙酸甲酯鹽酸鹽，三乙胺和2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲脲鎓四氟硼酸鹽按實(shí)施例XIIIa制備。
Rf值0.42(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝9∶1∶0.1)(6)[4-反式-[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基)]草酰氨基]環(huán)己烷羧酸甲酯用[4-(4-(1-叔丁氧羰基)哌啶基)-哌嗪-1-基]草酸，反式-4-氨基環(huán)己烷羧酸甲酯鹽酸鹽，三乙胺和2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲脲鎓四氟硼酸鹽按實(shí)施例XIIIa制備。
質(zhì)譜M+＝480Rf值0.55(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝9∶1∶0.1)(7)N-[[4-[4-(1-叔丁氧羰基)哌啶基)-哌嗪-1-基)]草?；鵠-4-哌啶基氧基乙酸甲酯用[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)哌嗪-1-基)]草酸，4-哌啶氧基乙酸甲酯鹽酸鹽，三乙胺和2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲脲鎓四氟硼酸鹽按實(shí)施例XIIIa制備。(8)[4-[[4-[4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰甲基]苯氧基]乙酸甲酯用4-(1-叔丁氧羰基)哌啶基)-哌嗪鹽酸鹽，4-甲氧羰甲氧基苯乙酸，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲脲鎓四氟硼酸鹽和三乙胺按實(shí)施例XIIIa制備。
油狀物質(zhì)譜M+＝475(9)N-[4-反式-3[3-[4-(1-芐基)哌啶基)哌嗪-1-基]丙?；鵠氨基]環(huán)己烷羧酸甲酯用3-[4-[4-(1-芐基)哌啶基)哌嗪-1-基]丙酸二鹽酸鹽，4-反式-氨基環(huán)己基羧酸甲酯鹽酸鹽，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲脲鎓四氟硼酸鹽，1-羥基-1H-苯并三唑和N-甲基嗎啉按實(shí)施例XIIIa制備。
質(zhì)譜(M+H)+＝471Rf值0.65(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝4∶1∶0.2)(10)N-[[4-(4-(1-芐基)哌啶基)哌嗪-1-基]乙?；鵠-4-哌啶氧基乙酸甲酯三鹽酸鹽用4-[(4-(1-芐基)哌啶基)哌嗪-1-基]-乙酸，4-哌啶氧基乙酸甲酯鹽酸鹽，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲脲鎓四氟硼酸鹽和三乙胺按實(shí)施例XIIIa制備。
質(zhì)譜M+＝472Rf值0.40(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝9∶1∶0.1)(11)N-[[4-(4-(1-芐基)哌啶基)哌嗪-1-基]乙酰基]-4-哌啶基乙酸甲酯三鹽酸鹽用4-[(4-(1-芐基)哌啶基)哌嗪-1-基]乙酸，4-哌啶氧基乙酸甲酯鹽酸鹽，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲脲鎓四氟硼酸鹽和三乙胺按實(shí)施例XIIIa制備。
質(zhì)譜M+＝456Rf值0.38(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝9∶1∶0.1)(12)N-[[[4-(4-(1-芐基)哌啶基)哌嗪-1-基]乙酰基]哌嗪-1-基]乙酸甲酯四鹽酸鹽用4-[4-(1-芐基)哌啶基)-哌嗪-1-基]乙酸，哌嗪基乙酸甲酯二鹽酸鹽，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲脲鎓四氟硼酸鹽和三乙胺按實(shí)施例XIIIa制備。(13)[4-反式-[4-(4-(1-芐基)哌啶基)哌嗪-1-基]乙酰基]環(huán)己烷羧酸乙酯三鹽酸鹽用4-[4-(1-芐基)哌啶基)哌嗪-1-基]乙酸，4-反式氨基環(huán)己烷羧酸甲酯鹽酸鹽，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲脲鎓四氟硼酸鹽和三乙胺等依實(shí)施例XIIIa制備。(14)N-[[4-(4-(1-芐基)哌啶基)哌嗪-1-基]乙?；鵠-3-(4-哌啶基)丙酸甲酯三鹽酸鹽用4-[4-(1-芐基)哌啶基)-哌嗪-1-基]乙酸，3-(4-哌啶基)丙酸甲酯鹽酸鹽，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲脲鎓四氟硼酸鹽和三乙胺按實(shí)施例XIIIa制備。(15)[N-[4-(4-(1-芐基)哌啶基)哌嗪-1-基]羰基]-[(4-哌啶-4-基)羰基]甘氨酸甲酯用[N-[4-(4-(1-芐基)哌啶基)-哌嗪-1-基]羰基]哌啶-4-羧酸，甘氨酸甲酯鹽酸鹽，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲脲鎓四氟硼酸鹽和1-羥基-1H-苯并三唑按實(shí)施例XIIIa反應(yīng)制備。(16)4-[4-[[4-(1-芐基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-羰基]-哌啶-1-基]丁酸乙酯用N-(1-芐基哌啶-4-基)哌嗪，1-(3-乙氧羰基-丙基)-哌啶-4-基-羧酸，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲脲鎓四氟硼酸鹽和三乙胺等在無水二甲基甲酰胺中按實(shí)施例XIIIa制備。
質(zhì)譜M+＝484Rf值0.21(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝9∶1∶0.1)(17)[4-[2-[[4-(1-芐基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-羰基]-乙基]哌啶-1-基]乙酸乙酯用N-(1-芐基哌啶-4-基)-哌嗪，4-[2-(羧基)乙基]-1-[(乙氧羰基)甲基]哌啶，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲脲鎓四氟硼酸鹽和三乙胺等在無水二甲基甲酰胺中依實(shí)施例XIIIa制備。將反應(yīng)溶液減壓蒸發(fā)并將剩余物分配在0.5N氫氧化鈉溶液和乙酸乙酯間。有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液萃洗，脫水并減壓蒸掉溶劑。剩余物在硅膠上用二氯甲烷/甲醇/濃氨水(9∶1∶0.1)色層分離。
質(zhì)譜(M+H)+＝484Rf值0.35(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝9∶1∶0.1)(18)[4-[2-[[4-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-哌嗪-1-基]羰基]乙基]哌啶-1-基]乙酸環(huán)己酯用N-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-哌嗪，4-[2-(羧基)乙基]-1-[(環(huán)己氧羰基)-甲基]哌啶，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲脲鎓四氟硼酸鹽和三乙胺等在無水二甲基甲酰胺中依實(shí)施例XIIIa制備。將反應(yīng)溶液減壓蒸發(fā)并將剩余物分配在0.5N氫氧化鈉溶液和乙酸乙酯之間。有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液萃洗，脫水并減壓蒸掉溶劑。剩余物在硅膠上用二氯甲烷/甲醇/濃氨水(9∶1∶0.1)色層分離。
質(zhì)譜M+＝548Rf值0.48(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝9∶1∶0.1)(19)[反式-4-[[4-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]哌嗪]-1-基]羰基]環(huán)己基羰氨基]乙酸甲酯用反式-4-[[-4-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]哌嗪-1-基]羰基]環(huán)己烷羧酸，甘氨酸甲酯鹽酸鹽，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲脲鎓四氟硼酸鹽和三乙胺等在無水二甲基甲酰胺中依實(shí)施例XIIIa制備。將反應(yīng)溶液減壓蒸發(fā)并將剩余物分配在0.5N氫氧化鈉溶液和乙酸乙酯間。有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液萃洗，脫水并減壓蒸掉溶劑。粗產(chǎn)物即用于后續(xù)反應(yīng)。
質(zhì)譜M+＝494Rf值0.40(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝9∶1∶0.1)(20)3-[[4-[[4-(1-芐基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-羰基]-哌啶-1-基]羰基]丙酸甲酯用1-(4-芐基哌啶-1-基)-4-(哌啶-4-基)-哌嗪三鹽酸鹽，丁二酸一甲酯，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲脲鎓四氟硼酸鹽和三乙胺等在無水-二甲基甲酰胺中按實(shí)施例XIIIa制備。
質(zhì)譜M+＝484Rf值0.35(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝9∶1∶0.1)(21)[4-[2-[[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-羰基]乙基]哌啶-1-基]乙酸環(huán)己酯用N-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪，4-[2-(羧基)乙基]-1-[(環(huán)己氧羰基)甲基]哌啶，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲脲鎓四氟硼酸鹽和三乙胺等在無水二甲基甲酰胺中按實(shí)施例XIIIa制備。剩余物在硅膠上用二氯甲烷/甲醇/濃氨水(9∶1∶0.1)色層分離。
質(zhì)譜(M+H)+＝462Rf值0.14(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝9∶1∶0.1)(22)[4-[2-[[4-(1-芐基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]羰基]乙基]哌啶-1-基]乙酸環(huán)己酯用N-(1-芐基哌啶-4-基)哌嗪，4-[2-(羧基)乙基]-1-[(環(huán)己氧羰基)甲基]-哌啶，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲脲鎓四氫硼酸鹽和三乙胺等在無水二甲基甲酰胺中按實(shí)施例XIIIa制備。剩余物在硅膠上用二氯甲烷/甲醇/濃氨水(16∶1∶0.1)色層分離。
質(zhì)譜(M+H)+＝538Rf值0.50(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝9∶1∶0.1)(23)[4-[2-[[4-(1-芐基吡咯烷-3-基)哌嗪-1-基]-羰基]乙基]哌啶-1-基]乙酸環(huán)己酯用N-(1-芐基吡咯烷-3-基)哌嗪，4-[2-(羧基)乙基]-1-[(環(huán)己氧羰基)甲基]-哌啶，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲脲鎓四氟硼酸鹽和三乙胺等在無水二甲基甲酰胺中按實(shí)施例XIIIa制備。剩余物在硅膠上用二氯甲烷/甲醇/濃氨水(16∶1∶0.1)色層分離。
質(zhì)譜M+＝524Rf值0.39(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝9∶1∶0.1)(24)[4-[[[4-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-哌嗪-1-基]羰基]甲氧基]哌啶-1-基]乙酸甲酯用N-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-哌嗪，[4-(羧甲氧基)-1-哌啶基]-乙酸甲酯，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲脲鎓四氟硼酸鹽和三乙胺在無水二甲基甲酰胺中按實(shí)施例XIIIa制備。剩余物在硅膠上用二氯甲烷/甲醇/濃氨水(16∶1∶0.1)色層分離。
質(zhì)譜M+＝482Rf值0.51(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝9∶1∶0.1)(25)N-[[反式-4-[[4-[1-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-基)哌嗪-1-基]羰基]環(huán)己基]甲基]-N-(苯磺?；?氨基乙酸叔丁酯用N-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-哌嗪，反式-4-[N-(叔丁氧羰甲基)-N-(苯磺?；?氨甲基]-環(huán)己烷羧酸，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲脲鎓四氟硼酸鹽和三乙胺等在無水二甲基甲酰胺中按實(shí)施例XIIIa制備。剩余物在硅膠上用二氯甲烷/甲醇/濃氨水(20∶1∶0.1)色層分離。
質(zhì)譜(M+H)+＝663Rf值0.26(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝20∶1∶0.1)(26)α-[反式-4-[[4-[1-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-基)哌嗪-1-基]羰基]環(huán)己基羰氨基]-α(-(苯甲基)乙酸甲酯用反式-4-[[-4-[1-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-羰基]環(huán)己烷羧酸，D，L-苯丙氨酸甲酯，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲脲鎓四氟硼酸鹽和三乙胺等在無水二甲基甲酰胺中按實(shí)施例XIIIa制備。將反應(yīng)溶液減壓蒸發(fā)并將剩余物分配在0.5N氫氧化鈉溶液和乙酸乙酯之間。有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液萃洗，脫水后，減壓蒸掉溶劑。粗產(chǎn)物在硅膠上用二氯甲烷/甲醇/濃氨水(9∶1∶0.1)色層分離。
質(zhì)譜M+＝584Rf值0.55(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝9∶1∶0.1)(27)[1-[2-[[4-[1-芐基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]羰基]乙基]-4-羥基哌啶-4-基]乙酸叔丁酯用[1-(2-羧基乙基)-4-羥基-吡啶-4-基]乙酸叔丁酯，N-(1-芐基-哌啶-4-基)哌嗪，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲脲鎓四氟硼酸鹽和三乙胺等在無水二甲基甲酰胺中按實(shí)施例XIIIa制備。粗產(chǎn)物于硅膠上用二氯甲烷/甲醇/濃氨水(9∶1∶0.1)色層分離。
質(zhì)譜M+＝528Rf值0.27(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝9∶1∶0.1)(28)α-(氨基羰甲基)-α(-[反式-4-[[4-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基]-羰基]環(huán)己基羰氨基]乙酸用反式-4-[[4-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基]羰基]環(huán)己烷羧酸，就地硅烷基化的D，L-天冬酰胺(用D，L-天冬酰胺水合物與4.5當(dāng)量的氯化三甲基硅烷和5當(dāng)量的N-甲基嗎啉在二甲基甲酰胺中反應(yīng)而制成)，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲脲鎓四氟硼酸鹽和N-甲基嗎啉在無水二甲基甲酰胺中按實(shí)施例XIIIa制備。粗產(chǎn)物在硅膠上用二氯甲烷/甲醇/濃氨水(4∶1∶0.2)色層分離。
質(zhì)譜(M+H)+＝538Rf值0.17(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝4∶1∶0.2)實(shí)施例83-[4-[4-[4-(1-叔丁氧羰基)哌啶基-哌嗪-1-基]-羰氨基]哌啶基丙酸甲酯在4.3克(0.011mol)4-[4-[4-[4-(1-叔丁氧羰基)哌啶基]哌嗪基]羰氨基]哌啶在100毫升甲醇中的溶液中，在室溫?cái)嚢柘录尤?克(0.011mol)丙烯酸甲酯(1毫升)后，將混合物在室溫下放置4小時(shí)。之后，真空濃縮至干并將剩余物置于硅膠柱上色層析法純化(洗提液二氯甲烷/甲醇/濃氨水(9∶0.5∶0.05)。
產(chǎn)率2.5克(47.8％理論值)質(zhì)譜M+＝481
Rf值0.37(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝9∶1∶0.1)依實(shí)施例8制備下列化合物(1)[N-[3-[[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基]-哌嗪-1-基]-羰基]苯基]-β-丙氨酸乙酯用3-[[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基]-哌嗪-1-基]羰基]苯胺，丙烯酸乙酯和Triton B制備。油狀物，Rf值0.60(硅膠；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)(2)N-[4-[[4-(4-(1-芐基)哌啶基)哌嗪-1-基]羰基]苯基]-β-丙氨酸乙酯二鹽酸鹽用4-[[4-(4-(1-芐基)哌啶基哌嗪-1-基)羰基]苯胺和丙烯酯乙酯及TritonB制備。
非晶固體Rf值0.35(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝9∶1∶0.1)實(shí)施例9[4-[4-[4-(1-叔丁氧羰基)哌啶基]哌嗪-1-基]乙酰基]苯氧基乙酸甲酯將1.3克(0.0048mol)α-溴-4-甲氧基羰甲氧基苯乙酮，1.3克(0.0048mol)N-[4-(1-叔丁氧羰基)哌啶基]哌嗪和0.62克(0.0048mol)N-乙基二異丙基胺(0.82毫升)在50毫升二氯甲烷中的溶液在室溫下靜置隔夜。之后，將其真空濃縮至干并將剩余物分配在乙酸乙酯和水之間。將合并有機(jī)萃取液脫水并真空濃縮至干。剩余物在硅膠柱上純化(洗提液含3％甲醇的二氯甲烷)。將含有所要物質(zhì)的洗提液蒸干。將剩余物溶于少量甲醇中，用含醚鹽酸將該溶液酸化到pH6后，蒸干。剩余物用丙酮研制，抽濾并干燥。
產(chǎn)率350毫克無色固體(15.3％理論值)，質(zhì)譜M+＝475Rf值0.60(硅膠；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)依實(shí)施例9制備下列化合物(1)[4-[4-[4-(1-叔丁氧羰基)哌啶基]哌嗪-1-基]乙?；鵠苯乙酸用N-[4-(1-叔丁氧羰基)哌啶基]-哌嗪和4-(α-溴乙?；?苯乙酸甲酯制備。實(shí)施例10[3-[4-[4-(1-叔丁氧羰基)哌啶基]-哌嗪-1-基]羰氨基]苯氧基乙酸甲酯在1.8克(0.011mol)1，1′-羰基二-(1，2，4-三唑)在50毫升無水四氫呋喃的溶液中，冷卻至-5℃并攪拌下，逐滴加入2克(0.011mol)3-甲氧羰甲氧基苯胺在20毫升無水四氫呋喃的溶液。將該混合物置于-5℃下再攪拌半小時(shí)，接著在室溫下攪拌一小時(shí)后，加入2.95克(0.011mol)N-[4-(1-叔丁氧羰基)哌啶基]哌嗪在20毫升四氫呋喃的溶液并將混合物在回流溫度下加熱2.5小時(shí)。然后，將該混合物在室溫下攪拌過夜，再真空濃縮，并將剩余物分配在乙酸乙酯和水之間。分出有機(jī)相，脫水并濃縮。所得剩余物在硅膠柱上用含2.5％甲醇的二氯甲烷作為洗提液而進(jìn)行純化。
產(chǎn)率1.8克(34.2％理論值)質(zhì)譜M+＝476Rf值0.50(硅膠；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)依實(shí)施例10制備下列化合物(1)[3-[4-[4-(1-叔丁氧羰基)哌啶基]-哌嗪-1-基]羰氨基]苯基丙酸甲酯用3-[4-氨基苯基]丙酸甲酯鹽酸鹽，N-[4-(1-叔丁氧羰基)哌啶基]-哌嗪，N-乙基二異丙基胺和1，1-羰基二-(1，2，4-三唑)制備。(2)[4-[[4-(4-(1-芐基)哌啶基]-哌嗪-1-基]羰氨基]苯氧基]乙酸叔丁酯用N-(4-(1-芐基)哌啶基)-哌嗪，4-叔丁氧羰甲氧基苯胺，1，1-羰基二-(1，2，4-三唑)和三乙胺制備。
熔點(diǎn)295-298℃(分解)Rf值0.43(硅膠；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)(3)[3，4-[[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基]哌嗪-1-基]羰氨基]亞苯二氧基]-二乙酸二甲酯用4-氨基-1，2-亞苯二氧基二乙酸二甲酯鹽酸鹽，N-[4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基]哌嗪，N-乙基-二異丙基胺和1，1-羰基二-(1，2，4-三唑)制備。
油狀物Rf值0.38(硅膠；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)(4)3-[4-[[4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基]-哌嗪-1-基]羰氨基]苯氧基]丙酸乙酯用3-(4-氨基苯氧基)丙酸乙酯鹽酸鹽，N-[4-(1-叔丁氧羰基)哌啶基]-哌嗪，三乙胺和1，1-羰基二-(1，2，4-三唑)制備。
熔點(diǎn)86-88℃Rf值0.35(硅膠；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)(5)4-[[4-[4-(1-叔丁氧羰基)哌啶基]-哌嗪-1-基]羰氨基]苯乙酸乙酯用N-[4-(1-叔丁氧羰基)哌啶基]-哌嗪，4-氨基苯乙酸乙酯鹽酸鹽，三乙胺和1，1-羰基二-(1，2，4-三唑)制備。(6)[4-反式-[4-[4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基)羰氨基環(huán)己基]乙酸甲酯用反式-4-氨基環(huán)己基乙酸甲酯鹽酸鹽，N-[4-(1-叔丁氧羰基)哌啶基]-哌嗪，三乙胺和1，1-羰基二-(1，2，4-三唑)制備。(7)[4-反式-[4-(4-(1-芐基)哌啶基]-哌嗪-1-基]羰氨基環(huán)己氧基]乙酸叔丁酯反式-4-氨基環(huán)己基乙酸叔丁酯，4-(1-芐基)哌啶基]哌嗪二鹽酸鹽，N-乙基二異丙基胺和1，1-羰基二-(1，2，4-三唑)制備。
熔點(diǎn)110-120℃Rf值0.15(硅膠；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)(8)N-[[4-(4-(1-叔丁氧羰基)哌啶基]-哌嗪-1-基]羰基]-4-哌啶氧基乙酸甲酯用N-[4-(1-叔丁氧羰基)哌啶基]-哌嗪鹽酸鹽，4-哌啶氧基乙酸甲酯鹽酸鹽，三乙胺和1，1-羰基二(1，2，4-三唑)制備。(9)N-[4-[4-(4-(1-叔丁氧羰基)哌啶基]-哌嗪-1-基]羰氨基苯基]甘氨酸甲酯用N-[4-(1-叔丁氧羰基)哌啶基]-哌嗪鹽酸鹽，N-4-氨基苯基-甘氨酸甲酯，三乙胺和1，1-羰基二-(1，2，4-三唑)制備。(10)[4-[[[-4-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-哌嗪-1-基]羰基]氨甲基]哌啶-1-基]-乙酸叔丁酯熔點(diǎn)131-133℃Rf值0.48(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝9∶1∶0.1)(11)1-[2-[[4-[1-(叔丁氧羰基)哌啶基-4-基]-哌嗪-1-基]羰氨基]乙基]哌啶-4-羧酸乙酯質(zhì)譜(M+H)+＝496Rf值0.32(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝9∶1∶0.1)實(shí)施例11(R)-[4-[[4-(4-哌啶基)哌嗪-1-基]羰氨基]苯氧基]乙酸仲丁酯二鹽酸鹽將0.5克(13mmol)[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]苯氧基]乙酸二鹽酸鹽和10毫升亞硫酰氯的懸浮液于室溫下攪拌2小時(shí)后，在回流溫度下再加熱2小時(shí)。之后，減壓下蒸餾除去過量的亞硫酰氯并將剩余物懸浮在40毫升二氯甲烷中。加入1毫升R-丁-2-醇并將混合物在回流溫度下加熱6小時(shí)。蒸掉溶劑后，將剩余物用丙酮研制，再抽濾。如此所得固體物質(zhì)在硅膠上，用二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝2∶1∶0.25作為洗提液以色層方法進(jìn)行純化。將蒸發(fā)后所得固體溶解在二氯甲烷中并用含醚鹽酸轉(zhuǎn)化成二鹽酸鹽，重新蒸發(fā)后，將剩余物用乙醚研制。
產(chǎn)率120克(21％理論值)熔點(diǎn)294-296℃(分解)質(zhì)譜(M+H)+＝419Rf值0.40(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝2∶1∶0.25)依實(shí)施例11制備下列化合物(1)[4-[[4-(4-哌啶基)哌嗪-1-基]羰氨基]苯氧基]乙酸(S)-仲丁酯二鹽酸鹽用[4-[[4-(4-哌啶基)哌嗪-1-基]羰氨基]苯氧基]乙酸二鹽酸鹽，亞硫酰氯和(S)-丁-2-醇等制備。
非晶固體。
質(zhì)譜(M+H)+＝419Rf值0.40(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝2∶1∶0.25)實(shí)施例124-[2-[4-(4-哌啶基)哌嗪-1-基]-1-羥基乙基]苯氧基乙酸二鹽酸鹽于100毫克(0.22mmol)4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]乙?；鵠苯氧基乙酸三鹽酸鹽在10毫升甲醇的溶液中加入8.5毫克(0.22mmol)的硼氫化鈉并將混合物攪拌過夜。之后，加入2毫升的0.1N鹽酸并將該溶液減壓濃縮至干。剩余物分配在飽和氯化鈉溶液與乙酸乙酯之間，有機(jī)相于用硫酸鈉脫水后，濃縮至干。
質(zhì)譜(M+H)+＝364實(shí)施例13[4-反式-[2S(4-(4-叔丁氧羰基)哌啶基)-哌嗪-1-基]-丙酰氨基]環(huán)己烷羧酸甲酯于0.7克(0.0026mol)4-反式-[2S-(4-哌嗪基)丙酰氨基]環(huán)己烷羧酸甲酯，0.53克(0.0026mmol)N-叔丁氧羰基哌嗪-4-酮和0.9毫升(0.0029mol)異丙醇鈦(IV)在20毫升無水乙醇中的溶液內(nèi)，在室溫?cái)嚢柘录尤?.3克的氰硼氫化鈉并將所得混合物繼續(xù)攪拌過夜。之后，將該混合物減壓濃縮至干并將剩余物分配在水與乙酸乙酯之間。將有機(jī)相脫水，濃縮并將剩余物在硅膠上用含2％或4％甲醇的二氯甲烷作為洗提液進(jìn)行色層純化。
產(chǎn)率0.73克(58％理論值)Rf值0.65(硅膠；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)依實(shí)施例13制備下列化合物(1)[4-反式-[2S-[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)哌嗪-1-基)]-(3-(4-甲氧基苯基))丙酰氨基]環(huán)己烷羧酸甲酯用[4-反式-[2S-(4-哌嗪基)-(3-(4-甲氧基苯基))丙酰氨基]環(huán)己烷羧酸甲酯與N-叔丁氧羰基哌啶-4-酮制備。
Rf值0.42(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝9∶1∶0.1)(2)N-[[2S-[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基)]丙?；鵠-4-哌啶氧基乙酸甲酯用N-[2S-(4-哌嗪基)丙?；?-4-哌啶氧基乙酸甲酯和N-叔丁氧羰基-哌啶-4-酮制備。(3)N-[[2S-(4-(4-(1-叔丁氧羰基)哌啶基)-哌嗪-1-基)]-(3-(4-甲氧基苯基))丙?；鵠-4-哌啶氧基乙酸乙酯用N-[2S-(4-哌嗪基)-(3-(4-甲氧基苯基))丙?；鵠-4-哌啶氧基乙酸乙酯和N-叔丁氧羰基哌啶-4-酮制備。
Rf值0.60(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝9∶1∶0.1)實(shí)施例14[4-[[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基)]-2-乙基]苯氧基]乙酸甲酯將等mol量的[4-(1-叔丁氧羰基)哌啶基)哌嗪和2-(4-甲氧羰甲氧苯基)乙基碘與2當(dāng)量的N-乙基二異丙基胺等在二甲基甲酰胺中的溶液于室溫下靜置一天。之后，將該溶液減壓縮濃至干并將剩余物于硅膠上用柱色層進(jìn)行純化。
Rf值0.55(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝9∶1∶0.1)實(shí)施例15N-芐基-N-[4-反式-[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)哌嗪-1-基)]羰氨基環(huán)己基]甘氨酸將21克(4.2mmol)N-[4-反式-[4-(1-叔丁氧羰基)哌啶基)哌嗪-1-基)]羰氨基環(huán)己基]芐胺和0.8克(8.4mmol)乙醛酸水合物在100毫升甲醇中的溶液以0.4克阮內(nèi)鎳在50℃和50psi氫氣壓力下完全氫化。在抽濾掉催化劑后，將濾液減壓濃縮至干。剩余物在硅膠上，用二氯甲烷/甲醇/濃氨水9∶1∶0.1作為洗提液進(jìn)行柱色層法純化。
產(chǎn)率450毫克(20.4％理論值)，Rf值0.45(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝4∶1∶0.2)實(shí)施例16N-[4-[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]-羰氨基苯基]肌氨酸甲酯用N-[4-[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]-羰氨基苯基]甘氨酸甲酯，多聚甲醛和氰硼氫化鈉按實(shí)施例VIIIa制備。
依實(shí)施例16制備下列化合物(1)N-芐基-N-[4-[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基)]羰氨基苯基]-甘氨酸甲酯用N-[4-[4-(4-(1-叔丁氧羰基)-哌啶基)-哌嗪-1-基)]羰基苯基]甘氨酸甲酯，苯甲醛和氰硼氫化鈉按實(shí)施例VIIa制備。實(shí)施例17[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-羰氨基]苯氧基]-乙酸將30克(0.0553mol)[4-[[4-(1-芐基)哌啶基)-哌嗪-1-基]-羰氨基]苯氧基]-乙酸芐酯溶解在300毫升甲醇中用氫氣在6克鈀/炭(10％)存在下，于室溫和5巴下氫化。在吸取1mol的氫后，將氫化反應(yīng)短暫地中止以加入810毫升的水。然后繼續(xù)氫化約1.5小時(shí)，直到已吸取理論量的氫氣為止。之后，抽濾掉催化劑并將濾液真空濃縮至干。將剩余物懸浮于丙酮(約500毫升)中并抽濾。將產(chǎn)物懸浮于300毫升甲醇中并將懸浮液稍煮沸后，趁熱抽濾。得到19.5克(97.3％)所要的產(chǎn)物，將該產(chǎn)物在真空干燥箱內(nèi)90℃下干燥15小時(shí)以去除殘留溶劑。
熔點(diǎn)313-315℃(分解)質(zhì)譜M+＝362實(shí)施例183-[4-[4-(4-(1-芐基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]-羰基-哌啶基]丙酸甲酯二鹽酸鹽將0.7克(0.0018mol)3-[4-[4-(4-吡啶基)-哌嗪-1-基]-羰基-哌啶基]丙酸甲酯鹽酸鹽，0.21毫升(0.0018mol)芐基溴和0.3毫升N-乙基-二異丙基胺在30毫升乙腈中的溶液在回流溫度下加熱2小時(shí)。將溶液真空濃縮至干并將剩余物溶解于30毫升甲醇中。于該溶液中加入1克的硼氫化鈉并將混合物在室溫下攪拌48小時(shí)。之后，加入另一份0.6克的硼氫化鈉并將混合物攪拌過夜。然后，將其真空濃縮至干并將剩余物分配在乙酸乙酯與水之間。分出乙酸乙酯相，脫水并濃縮。剩余物在硅膠柱上，用含5％甲醇的二氯甲烷作為洗提液進(jìn)行純化。將洗提液蒸發(fā)后，得到剩余物，將其溶于甲醇中，并用含醚鹽酸將該溶液酸化。蒸發(fā)后，留下無色泡沫體。
產(chǎn)率0.3克(36.6％理論值)，質(zhì)譜M+＝456Rf值0.37(硅膠；二氯甲烷/甲醇＝9∶1)實(shí)施例19[4-[[4-(4-(1-芐基)哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]苯氧基]乙酸新戊酰氧基甲酯將等mol份數(shù)的[4-[[4-(4-(1-芐基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]苯氧基]乙酸，新戊酸氯甲酯，碘化鉀和碳酸鉀的混合物在二甲基甲酰胺中室溫下攪拌2天。然后將其倒入水中，用乙酸乙酯萃取。將合并有機(jī)相脫水并真空濃縮至干。剩余物在硅膠柱上用色層法進(jìn)行純化。
依實(shí)施例19制備下列化合物(1)[4-[[4-(4-(1-芐基)-哌啶基)哌嗪-1-基]-羰氨基]苯氧基]乙酸(1-乙氧基)-羰氧乙酯用[4-[[4-(4-(1-芐基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]苯氧基]乙酸和碳酸1-氯乙酸乙酯制備。實(shí)施例203-[4-反式-[[4-(4-(1-芐基)-哌啶基)-哌嗪-1-基]羰氨基]環(huán)己基]丙酸叔丁酯于0.45克(1mmol)3-[4-反式-[[4-(4-(1-芐基)哌啶基)-哌嗪-1-基]-羰氨基]環(huán)己基]丙酸在6毫升甲苯的溶液中，在80℃攪拌下，逐滴加入0.8克(4mmol)的N，N-二甲基甲酰胺二-叔丁基縮醛，并將混合物于80℃下加熱一小時(shí)。之后加入另一份0.8毫升的N，N-二甲基甲酰胺二-叔丁基縮醛并將混合物再在80℃下加熱一小時(shí)。之后，將其減壓濃縮至干，剩下的固體在硅膠上用二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝95∶5∶0.5作為洗提液以色層法進(jìn)行純化。
產(chǎn)率0.5克(49.5％理論值)Rf值0.50克(氧化矽凝膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝9∶1∶0.1)實(shí)施例21[4-[[4-(4-(1-芐基)哌啶基)-哌嗪-1-基]-羰氨基]苯氧基]乙酸芐酯將57.4克(0.172mol)1-(4-(1-芐基)-哌啶基)-哌嗪x2HCl溶于500毫升飽和碳酸鈉溶液中，用各為200毫升的二氯甲烷萃取該混合物五次。將合并有機(jī)相以硫酸鈉脫水后，濃縮。將剩余物溶解在200毫升二噁烷中后，在室溫，激烈攪拌下，將所得溶液逐滴加到44克(0.155mol)2-(4-異氰酸基-苯氧基)-乙酸芐酯在100毫升二噁烷中的溶液中。添加結(jié)束時(shí)，將反應(yīng)溶液在60℃(油浴溫度)下攪拌3小時(shí)，接著在室溫?cái)嚢柽^夜。之后，真空蒸掉溶劑并將剩余物與乙醚攪拌。抽濾出未溶物并干燥之。
產(chǎn)率72.0克(854％理論值)，
質(zhì)譜M+＝542依實(shí)施例21制備下列化合物(1)[4-[[4-(1芐基-3-吡咯烷基)-哌嗪-1-基]-羰氨基]-苯氧基]乙酸乙酯使用相應(yīng)的乙酯取代2-(4-異氰酸基-苯氧基)-乙酸芐酯。粗產(chǎn)物在硅膠上色層分離。
質(zhì)譜(M+H)+＝467Rf值0.48(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝9∶1∶0.1)實(shí)施例22[4-[[4-(1-芐基-3-吡咯烷基)-哌嗪-1-基]-羰氨基]-苯氧基]-乙酸在300毫克[4-[[4-(1-芐基-3-吡咯烷基)-哌嗪-1-基]-羰氨基]-苯氧基]-乙酸乙酯在10毫升四氫呋喃和2.5毫升1M氫氧化鈉溶液中的乳液內(nèi)加入甲醇，其量是要使它形成透明溶液。將該溶液在室溫下攪拌2小時(shí)后，加入2.5毫升的1M鹽酸，再減壓蒸掉溶劑。剩余物用無水乙醇/二氯甲烷混合物研制后，過濾。將濾液蒸發(fā)并將剩余物干燥。
產(chǎn)率280毫克(99％理論值)，質(zhì)譜(M+H)+＝439Rf值0.18(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝4∶1∶0.25)依實(shí)施例22制備下列化合物(1)[4-[[4-(3-吡咯烷基)-哌嗪-1-基]-羰氨基]-苯氧基]-乙酸將剩余物用無水甲醇/二氯甲烷混合物進(jìn)行研制。
質(zhì)譜(M+H)+＝349Rf值0.11(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝2∶1∶0.25)(2)[4-[[4-(1-甲基-3-吡咯烷基)-哌嗪-1-基]-羰氨基]-苯氧基]-乙酸將剩余物用無水甲醇/二氯甲烷混合物進(jìn)行研制。
質(zhì)譜(M+H)+＝363Rf值0.30(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝2∶1∶0.25)(3)[4-[2-[[4-(1-芐基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-羰基]-乙基]-哌嗪-1-]-乙酸將反應(yīng)溶液用1M鹽酸酸化后，減壓蒸掉溶劑。剩余物于硅膠上用二氯甲烷/甲醇/濃氨水(4∶1∶0.25)色層分離。
質(zhì)譜M+＝456Rf值0.30(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝4∶1∶0.25)(4)[4-[2-[[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-羰基]-乙基]-哌啶-1-基]-乙酸質(zhì)譜(M+H)+＝381Rf值0.31(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝2∶1∶0.25)(5)[4-[2-[[4-(1-芐基-吡咯烷-3-基)-哌嗪-1-基]-羰基]-乙基]-哌啶-1-基]-乙酸用乙醚萃取反應(yīng)溶液并將水相蒸干。剩余物用無水乙醇/二氯甲烷研制，將懸浮液過濾并將濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)。剩余物用乙醚研制后，并抽濾。
質(zhì)譜M+＝442Rf值0.30(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝4∶1∶0.25)(6)[4-[2-[[4-(吡咯烷基-3-基)-哌嗪-1-基]-羰基]-乙基]哌啶-1-基]-乙酸用乙醚萃取反應(yīng)溶液后，將水相蒸干。剩余物用無水乙醇/二氯甲烷研制后，過濾懸浮液并將濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸干。剩余物用乙醚研制后，抽濾。
質(zhì)譜(M+H)+＝353Rf值0.12(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝2∶1∶0.25)(7)[4-[2-[[4-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-哌嗪-1-基]-羰基]-乙基]-哌啶-1-基]-乙酸反應(yīng)溶液用水稀釋后，用乙醚萃取，再將水相蒸干。剩余物用無水乙醇/二氯甲烷研制后抽濾。
質(zhì)譜M+＝366Rf值0.12(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝4∶1∶0.25)(8)[4-[[[4-(哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-羰基]-甲氧基]-哌啶-1-基]-乙酸質(zhì)譜M+＝369Rf值0.12(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝2∶1∶0.25)實(shí)施例23[4-[[4-(1-甲基-3-吡咯烷基)-哌嗪-1-基]-羰氨基]-苯氧基]-乙酸乙酯于700毫克[4-[[4-(3-吡咯烷基)-哌嗪-1-基]-羰氨基]-苯氧基]-乙酸乙酯在30毫升乙醇中的懸浮內(nèi)加入320毫克的37％濃度甲醛水和270毫克的氰硼氫化鈉。用含醚鹽酸將該混合物酸化后，在室溫下攪拌一小時(shí)。蒸掉溶劑并將剩余物在硅膠上用二氯甲烷/甲醇/濃氨水(9∶1∶0.1)色層分離。
產(chǎn)率250毫克(34％理論值)，質(zhì)譜M+＝390Rf值0.54(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝4∶1∶0.25)依實(shí)施例23制得下列化合物(1)[4-[2-[[4-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-哌嗪-1-基]-羰基]-乙基]-哌啶-1-基]-乙酸環(huán)己酯質(zhì)譜M+＝448Rf值0.26(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝9∶1∶0.1)實(shí)施例243-[[4-[[4-(1-芐基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-羰基]-哌啶-1-基]-羰基]-丙酸將120毫克3-[[4-[[4-(1-芐基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-羰基]-哌啶-1-基]-羰基]-丙酸乙酯和42毫克氫氧化鋰水合物在4毫升四氫呋喃和5毫升水的混合物中的溶液內(nèi)在室溫下攪拌4小時(shí)。之后，用1N鹽酸將其中和并減壓蒸掉溶劑。剩余物于硅膠上用二氯甲烷/甲醇/濃氨水(4∶1∶0.2)色層分離。
產(chǎn)率70毫克(52％理論值)，質(zhì)譜(M+H)+＝471Rf值0.23(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝4∶1∶0.2)依實(shí)施例24制得下列化合物(1)[4-[2-[[4-(哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-羰基]-乙基]-哌啶-1-基]-乙酸三鹽酸鹽用1M鹽酸將反應(yīng)溶液酸化后，減壓蒸掉溶劑。剩余物用丙酮研制數(shù)次后，干燥。
質(zhì)譜(M+H)+＝367Rf值0.06(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝2∶1∶0.2)(2)4-[4-[[4-(哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-羰基]-哌啶-1-基]-丁酸三鹽酸鹽用1M鹽酸將反應(yīng)溶液酸化后，減壓蒸掉溶劑。剩余物用丙酮研制數(shù)次后，干燥。
質(zhì)譜(M+H)+＝367Rf值0.46(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝1∶3∶0.2)(3)[反式-4-[[4-(哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-羰基]-環(huán)己基羰氨基]-乙酸熔點(diǎn)260-270℃(燒結(jié))質(zhì)譜M+＝380Rf值0.08(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝2∶1∶0.2)(4)3-[[4-[[4-(哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-羰基]-哌啶-1-基]-羰基]-丙酸質(zhì)譜(M+H)+＝381Rf值0.05(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨＝3∶1∶0.2)(5)1-[2-[[4-(哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-羰氨基]-乙基]-哌啶-4-羧酸熔點(diǎn)239-244℃(分解)質(zhì)譜M+＝367Rf值0.33(硅膠；二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝2∶1∶0.2)實(shí)施例25干安瓿，每毫升含2.5毫克活性化合物組成活性化合物2.5毫克甘露糖醇 50.0毫克注射用水，加到1.0毫升制備將活性化合物和甘露糖醇溶于水中。充填安瓿后，將溶液冷凍干燥。用注射水溶解即可得備用溶液。實(shí)施例26干安瓿，每2毫升含35毫克活性化合物組成活性化合物35.0毫克甘露糖醇 100.0毫克注射水，加到 2.0毫升制備將活性化合物和甘露糖醇溶于水中。充填安瓿后將溶液冷凍干燥。用注射水溶解即可得備用溶液。實(shí)施例27片劑，含50毫克活性化合物組成(1)活性化合物 50.0毫克(2)乳糖98.0毫克(3)玉米淀粉50.0毫克(4)聚乙烯基吡咯烷酮15.0毫克(5)硬脂酸鎂2.0毫克215.0毫克制備將(1)，(2)和(3)混合后，混合物與(4)的水溶液一起制粒。將(5)與干顆?；旌?。用該混合物壓制成兩側(cè)面有刻面且于一側(cè)面上有分界溝痕的雙面片劑。片劑直徑9毫米。實(shí)施例28片劑，含350毫克活性化合物組成(1)活性化合物 350.0毫克(2)乳糖136.0毫克(3)玉米淀粉80.0毫克(4)聚乙烯基吡咯烷酮30.0毫克(5)硬脂酸鎂4.0毫克600.0毫克制備將(1)，(2)和(3)混合后，用該混合物與(4)的水溶液一起制粒。將(5)與干顆?；旌?。用所得混合物壓制兩側(cè)面上有刻面且于一側(cè)面上有分溝痕的雙面片劑。片劑直徑12毫米。實(shí)施例29膠囊劑，含50毫克活性化合物組成(1)活性化合物 50.0毫克(2)干玉米淀粉 58.0毫克(3)乳糖粉 50.0毫克(4)硬脂酸鎂2.0毫克160.0毫克制備將(1)與(3)研制。將該制后的混合物加到(2)和(4)的混合物中進(jìn)行激烈混合。
在膠囊充填機(jī)上用該粉末混合物充填3號(hào)尺寸的硬質(zhì)明膠膠囊。實(shí)施例30膠囊，含350毫克活性化合物組成(1)活性化合物 350.0毫克(2)干玉米淀粉 46.0毫克(3)乳糖粉 30.0毫克(4)硬脂酸鎂4.0毫克430.0毫克制備將(1)與(3)研制。將研制后的混合物加到(2)和(4)的混合物中進(jìn)行激烈混合。
在膠囊充填機(jī)上用該粉末混合物充填0號(hào)尺寸的硬質(zhì)明膠膠囊。
權(quán)利要求
1.一種通式(I)哌嗪衍生物，其互變異構(gòu)物，其立體異構(gòu)物，包括其混合物，及其鹽，
其中Ra為3-吡咯烷基，3-哌啶基，4-哌啶基，3-六亞甲亞氨基或4-六亞甲亞氨基，上述亞烷亞氨基環(huán)中的氫原子于各情況中可被C1-5烷基或芳基-C1-3-烷基替代，其中于各例中的烷基部分可被下列取代基取代羧基，C1-3-烷氧羰基，氨羰基，N-C1-3-烷氨基羰基，N，N-二-(C1 -3-烷基)-氨基羰基，乙烯基或乙炔基等，或若上述取代基不是在鄰接氮原子的α-碳原子上時(shí)，則可被下列取代基取代羥基，C1-3-烷氧基，氨基，C1-3-烷氨基，或二-(C1-3-烷基)氨基，或可被能夠在活體內(nèi)(in vivo)被分解掉的取代基取代，Rb和Rc，可相同或不同，是氫原子或C1-5-烷基，芳基或芳基-C1- 5-烷基，或Rb和Rc與其間的亞乙基橋一起形成一鄰-亞苯基，于此，在上述通式I的1，4-亞哌嗪基中的一或兩個(gè)亞甲基于各情況中可另外被羰基替代，Y1為-A1-，-CO-，-CO-CO，-A1-CO-，-CO-A1-，-SO2-A2-，A2-SO2-，-CO-A1-CO-，-CONR1-CO-，-CO-NR1-A2-，-CO-NR1-A2-CO-，-CO-A2-NR1-CO-，-CO-A2-O-，或-CO-A2-NR1-基，其中R1為氫原子或C1-5-烷基，芳基或芳基-C1-3-烷基，A1為正-C1-5-亞烷基，必要時(shí)可被C1-5-烷基，環(huán)己基-C1-3-烷基，芳基或芳基-C1-3-烷基等取代基取代，或另外，若它不是在相對于氮原子的α-位置上時(shí)，則被R1O基取代，且A2為正-C1-4-亞烷基，必要時(shí)可被C1-5-烷基，芳基或芳基-C1-3-烷基等取代基取代，Y2為亞苯基，亞環(huán)己基或亞吡啶基，3-亞哌啶基，4-亞哌啶基或1，4-亞哌嗪基，其中于各基中鄰接氮原子的亞甲基可被羰基所替代，此時(shí)，4-亞哌啶基另外可在4-位置上被R1O取代基取代，但其限制條件為在與Y1或Y3的鍵合中不形成N，O-或O，O-乙縮醛且沒有N，O或N，N鍵；或?yàn)?，4-酮基亞哌嗪基，其中在相對于羰基的α-位置上可被C1-5-烷基取代，其中該烷基必要時(shí)可另外被R1O基任意取代的苯基，或被C1-3-烷基羰基或羧基取代；或?yàn)镹R1-B-或-O-B基，其中，與Y1基的鍵合是經(jīng)由-NR1-基的氮原子或-O-B-基的氧原子而進(jìn)行的，其中R1是上文中所定義的且B為亞苯基，亞環(huán)己基，亞哌啶基或亞吡啶基，這里，亞哌啶基與-NR1-基或與氧原子的鍵合在各例中是經(jīng)由3-或4-位置進(jìn)行的且其中鄰接氮原子的亞甲基另外可被羰基所替代，Y3為-CO-，-A2-CO-，-CH2-CH(NHR)2-CO-，-NR2-A3-CO-，-CH2-NR2-A3-CO-，-O-A3-CO-，-CO-A3-CO-或-CO-NR1-A3-CO-基，其中R1和A2皆如上文中所定義，A3為正-C1-3-亞烷基，必要時(shí)可被C1-5-烷基，芳基，吡啶基或芳基-C1-3-烷基取代且R2為氫原子，C1-5烷基，芳基-C1-3-烷基，芳基，C1-5-烷氧羰基，C1-5-烷基磺酰基，芳基-C1-3-烷基磺?；蚍蓟酋；?，或甲酰基，必要時(shí)它可被C1-4-烷基，芳基或芳基-C1-3-烷基等取代，且-A2-CO-基和Y2基的鍵合是經(jīng)由A2基進(jìn)行的，-NR2-A3-CO-基和Y2基的鍵合是經(jīng)由-NR2基進(jìn)行的而-O-A3-CO-基和Y2基的鍵合是經(jīng)由氧原子進(jìn)行的，但其中，-NR2-A3-CO-，-CH2-NR2-A3-CO-或-O-A3-CO-基不和Y2基的氮原子連結(jié)，且E為羥基；具1至6個(gè)碳原子的烷氧基；苯烷氧基，其中的烷氧基部分可含1至3個(gè)碳原子；具有3至9個(gè)碳原子的環(huán)烷氧基，其中具有5至8個(gè)碳原子的環(huán)烷基部分可另外被一或兩個(gè)各具有1至3個(gè)碳原子的烷基取代；具有5至8個(gè)碳原子的環(huán)烷氧基，其中在環(huán)烷基部分中的3-或4-位上的亞甲基是被氧原子或亞氨基所替代，該亞氨基必要時(shí)可被烷基，苯烷基或苯烷氧羰基等取代，其中各情況下的烷基和烷氧基可含有1至3個(gè)碳原子，或必要時(shí)被具有2至6個(gè)碳原子的烷?；〈以摥h(huán)烷基部分可另外被一或兩個(gè)各具有1至3個(gè)碳原子的烷基取代；為環(huán)烯氧基，其中的環(huán)烯基部分可含4至7個(gè)碳原子；為烯氧基，苯烯氧基，炔氧基或苯炔氧基，但其限制條件為接到氧原子的化學(xué)鍵不是從具有一雙鍵或三鍵的碳原子開始，且其中的烯基和炔基部分各含3至5個(gè)碳原子；為環(huán)烷基代烷氧基，其中的環(huán)烷基部分可含3至8個(gè)碳原子且其烷氧基部分可含1至3個(gè)碳原子；具有總計(jì)8至10個(gè)碳原子的雙環(huán)烷氧基，它在雙環(huán)基部分可另外被一或兩個(gè)各含1至3個(gè)碳原子的烷基取代；為1，3-二氫-3-氧基-1-異苯并呋喃氧基或?yàn)镽5-CO-O-(R3CR4)O-基；其中，R3為氫原子或C1-6-烷基，C3-7-環(huán)烷基或苯基，R4為氫原子或C1-6-烷基，且R5為C1-5-烷基，C1-5-烷氧基，C5-7-環(huán)烷基或C5-7-環(huán)烷氧基，或E為天然產(chǎn)生的氨基酸或其酯的α-氨基，于上述諸基定義中所提及的“芳基”，“苯基”或“亞苯基”等名詞要理解其含意，特別是指，必要時(shí)被一，二或三個(gè)選自下列中的取代基取代的苯基或亞苯基；氟，氯，溴或碘原子，烷基，三氟甲基，硝基，氨基，烷氨基，二烷氨基，烷酰氨基，羥基，烷氧基，羧基，烷氧羰基，羥羰烷氧基，烷氧羰烷氧基，氨羰基，烷氨羰基或二烷氨羰基等，其中的取代基可相同或不同且上述烷基和烷氧基部分各含1至3個(gè)碳原子，“天然產(chǎn)生的α胺基酸的酯”要理解為是指其C1-6-烷基，C2-6-烯基，C5-7-環(huán)烷基，苯基或苯基-C1-3-烷基等的酯，例如，甲酯，乙酯，正丙酯，異丙酯，叔丁酯，烯丙酯，苯酯或芐酯等，且“可在活體內(nèi)(in vivo)分解掉的基”要理解為是指總共具有1至6個(gè)碳原子的烷?；?，或苯甲?；?，烯丙氧羰基，C1-5-烷氧羰基或苯基-C1-3-烷氧羰基，例如，甲?；?，乙酰基，丙酰基，丁?；?，戊?；?，己?；?，苯甲?；┍豸驶?，甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，異丙氧羰基，丁氧羰基，叔丁氧羰基，戊氧羰基，己氧羰基，芐氧羰基，苯乙氧羰基或苯丙氧羰基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的通式I的哌嗪衍生物，其互變異構(gòu)物，其立體異構(gòu)物，包括其混合物，及其鹽，其中Ra為3-吡咯烷基，3-哌啶基，4-哌啶基，3-六亞甲亞氨基或4-六亞甲亞氨基，上述亞烷亞氨基環(huán)中的氫原子于各情況下可被C1-5-烷基或苯基-C1-3-烷基替代，其中于各情況下的烷基部分可被下列取代基取代羧基，C1-3-烷氧羰基，氨羰基，N-C1-3-烷氨基羰基或N，N-二-(C1-3-烷基)-氨基羰基，或若上述取代基不是在鄰接氮原子的α-碳原子上時(shí)，可被下列取代基取代羥基，C1-3-烷氧基，氨基，C1-3-烷氨基，或二-(C1-3-烷基)氨基，或可被能夠在活體內(nèi)(in vivo)被分解掉的取代基，例如，C1-4-烷氧羰基或芐氧羰基取代，Rb和Rc，可相同或不同，為氫原子或C1-3-烷基或苯基-C1-3-烷基，或Rb和Rc和其間的亞乙基橋一起形成一鄰-亞苯基，這里，在上述通式I的1，4-亞哌嗪基中的一或兩個(gè)亞甲基于各情況中可另外以羰基替代，Y1為-A1-，-CO-，-CO-CO-，-A1-CO-，-CO-A1-，-CO-A1-CO-，-CO-NR1-A2-，-CO-A2-O-或-CO-A2-NR1-基，其中R1為氫原子或C1-5-烷基，或苯基-C1-3-烷基，A1為正-C1-5-亞烷基，必要時(shí)被C1-5-烷基或苯基-C1-3-烷基取代，或另外，若它不是在相對于氯原子的α-位置上時(shí)，則可被R1O基取代，其中的苯基可被羥基，C1-3-烷氧基或芐氧基等取代A2為正-C1-4-亞烷基，必要時(shí)可被C1-5-烷基或苯基-C1-3-烷基取代，Y2為亞苯基，亞環(huán)己基或亞吡啶基，4-亞哌啶基或1，4-亞哌嗪基，其中在各情況下鄰接氮原子的亞甲基可被羰基所替代，這里，4-亞哌啶基另外可在4-位置上被R1O基取代，但其限制條件為在和Y1或Y3的鍵合中不形成N，O-或O，O-乙縮醛且沒有N，O或N，N鍵；或?yàn)?NR1-B-基，這里，與Y1基的鍵合是經(jīng)由-NR1-基的氮原子而進(jìn)行，其中R1是上文中所定義的且B為亞苯基，亞環(huán)己基，亞哌啶基或亞吡啶基，這里，亞哌啶基與-NR1-基的鍵合于各情況下是經(jīng)由4-位置而進(jìn)行的且其中鄰接氮原子的亞甲基另外可被羰基所替代，Y3為-CO-，-A2-CO-，-CH2-CH(NHR2)-CO-，NR2-A3-CO-，-CH2-NR2-A3-CO-，-O-A3-CO-，-CO-A3-CO-或-CO-NR1-A3-CO-基，其中R1和A2都如上文中所定義，A3為正-C1-3-亞烷基，必要時(shí)可被C1-5-烷基，苯基，吡啶基或苯基-C1-3-烷基取代且R2為氫原子，C1-5-烷基，苯基-C1-3-烷基，C1-5-烷氧羰基，C1-5-烷基磺?；?，苯基-C1-3-烷基磺酰基或苯磺?；?，或甲?；?，它必要時(shí)可被C1-4-烷基，苯基或苯基-C1-3-烷基取代，且-A2-CO-基和Y2基的鍵合是經(jīng)由A2基而進(jìn)行的，-NR2-A3-CO-基和Y2基的鍵合是經(jīng)由-NR2基而進(jìn)行的而-O-A3-CO-基和Y2基的鍵合是經(jīng)由氧原子而進(jìn)行的，但這里，-NR2-A3-CO-，-CH2-NR2-A3-CO-或-O-A3-CO-基不和Y2基的氮原子連結(jié)，且E為羥基或C1-6-烷氧基，苯基-C1-3-烷氧基或C5-7-環(huán)烷氧基或R5-CO-O-(R3CR4)-O-基，其中，R3為氫原子或C1-6-烷基，C3-7-環(huán)烷基或苯基，R4為氫原子或C1-6-烷基，且R5為C1-5-烷基，C1-5-烷氧基，C5-7-環(huán)烷基或C5-7-環(huán)烷氧基，或E為天然產(chǎn)生的氨基酸及其C1-6-烷基酯和芐基酯的α-氨基，
3.根據(jù)權(quán)利要求1的通式I的哌嗪衍生物，其互變異構(gòu)物，其立體異構(gòu)物，包括其混合物，及其鹽，其中Ra為3-吡咯烷基或4-哌啶基，上述亞烷亞氨基環(huán)中的氫原子于各情況中可以C1-5-烷基或苯基-C1-3-烷基替代，或被能夠在活體內(nèi)被分解掉的取代基，例如C1-4-烷氧羰基或芐氧羰基替代，Rb和Rc，可相同或不同，為氫原子或C1-3-烷基或苯基-C1-3-烷基，或Rb和Rc與其間的亞乙基橋一起形成一鄰-亞苯基，這里，在上述通式I的1，4-亞哌嗪基中的一或兩個(gè)亞甲基于各情況下可另外被羰基替代，Y1為-A1-，-CO-，-CO-CO-，-A1-CO-，-CO-A1-，-CO-CH2-CO-，-CO-NR1-A2-，-CO-A2-O-或-CO-A2-NR1-基，其中R1為氫原子或C1-5-烷基，或苯基-C1-2-烷基，A1為正-C1-5-亞烷基，必要時(shí)可被C1-5-烷基或苯基-C1-2-烷基取代，或若它不是在相對于氮原子的α-位置上時(shí)，則被R1O基取代，這里，苯基可被羥基或甲氧基取代，且A2為正C1-3-亞烷基，Y2為1，4-亞環(huán)己基或1，4-亞苯基，4-亞哌啶基或1，4-亞哌嗪基，其中于各情況下鄰接氮原子的亞甲基可被羰基所替代，4-亞哌啶基，它可在4-位置上被R1O基取代，但其限制條件為在和Y1或Y3的鍵合中不形成N，O-或O，O-乙縮醛且沒有N，O或N，N鍵；或?yàn)?NR1-B-基，它和Y1基的鍵合是經(jīng)由-NR1-基的氮原子而進(jìn)行，其中R1為上文所定義且B為1，3-亞苯基，1，4-亞苯基，1，4-亞環(huán)己基或4-亞哌啶基，這里，亞哌啶基和-NR1-基的鍵合于各情況下是經(jīng)由4-位置而進(jìn)行的，Y3為-CO-，-A2-CO-，-NR2-A3-CO-，-CH2-NR2-A3-CO-，-O-A3-CO-，-CO-A3-CO-或-CO-NR1-A3-CO-等基，其中R1和A2為上面所定義，A3為正-C1-3-亞烷基，必要時(shí)可被C1-5-烷基，苯基，吡啶基或苯基-C1-2-烷基所取代且R2為氫原子，C1-3-烷基，苯基-C1-3-烷基，C1-5-烷氧羰基，C1-3-烷?；珻1-5-烷基磺酰基或苯磺?；?，且-A2-CO-基和Y2基的鍵合基經(jīng)由A2基而進(jìn)行的，-NR2-A3-CO基和Y2基的鍵合是經(jīng)由-NR2基而進(jìn)行的而-O-A3-CO-基和Y2基的鍵合是經(jīng)由氧原子進(jìn)行的，但這里，-NR2-A3-CO-，-CH2-NR2-A3-CO-或-O-A3-CO-基不和Y2基的氯原子連結(jié)，且E為羥基，C1-5-烷氧基，苯基-C1-3-烷氧基或C5-7-環(huán)烷氧基或?yàn)镽5-CO-O-(R3CR4)-O-基，其中R3為氫原子或C1-3-烷基或C5-7-環(huán)烷基，R4為氫原子且R5為C1-5-烷基或C1-3-烷氧基，或E為天然生的氨基酸及其C1-6-烷基酯或芐酯的α-氨基，
4.根據(jù)權(quán)利要求1的通式I的哌嗪衍生物，其互變異構(gòu)物，其立體異構(gòu)物，包括其混合物，及其鹽，其中Ra為3-吡咯烷基或4-哌啶基，這里，上述亞烷亞氨基環(huán)的氫原子分別可被C1-3-烷基或芐基或叔丁氧羰基所替代，Rb和Rc各為氫原子，Y1為亞乙基，必要時(shí)它可被羥基取代，或是-CO-，-CO-CO-，A1-CO-，-CO-A1-，-CO-CH2-CO-，-CO-NH-A2-，-CO-CH2-O-或-CO-CH2-NH-基，其中A1為C1-2-亞烷基，必要時(shí)它可被甲基或甲氧芐基取代，且A1為C1-2-亞烷基，Y2為1，4-亞環(huán)己基，1，4-亞苯基，4-亞哌啶基或1，4-亞哌嗪基，4-羥基-1，4-亞哌啶基，但其中和Y1或Y3的鍵合中沒有N，O-或O，O-乙縮醛且沒有形成N，O或N，N鍵；或?yàn)?NH-B基，它和Y1基的鍵合是經(jīng)由-NH-基的氮原子而進(jìn)行的，且B為1，3-亞苯基，1，4-亞苯基，1，4-亞環(huán)己基或4-亞哌啶基，其中亞哌啶基與-NH-基的鍵合在各例中是經(jīng)由4-位置而進(jìn)行的，Y3為-CO-，-A2-CO-，-NR2-A3-CO-，-CH2-NR2A3-CO-，-O-A3-CO-，-CO-A3-CO-或-CO-NH-A3-CO-基，其中A2為上文中所定義，A3為C1-2-亞烷基，必要時(shí)它可被甲基或苯基取代，且R2為氫原子或甲基，芐基，乙酰基或苯磺?；?A2-CO-基和Y2基的鍵合是經(jīng)由A2基進(jìn)行的，-NR2-A3-CO-基和Y2基的鍵合是經(jīng)由NR2基進(jìn)行的而-O-A3-CO-基和Y2基的鍵合是經(jīng)由氧原子進(jìn)行的，但這里，-NR2-A3-CO-，-CH2-NR2-A3-CO-或-O-A3-CO基不和Y2基的氮原子連結(jié)，且E為羥基，C1-5-烷氧基，芐氧基或C5-7-環(huán)烷氧基或E為天然氨基酸及其C1-6-烷基酯或芐酯的α-氨基，
5.根據(jù)權(quán)利要求1的通式I的哌嗪衍生物，其互變異構(gòu)物，其立體異構(gòu)物，包括其的混合物，及其鹽，其中Ra為4-哌啶基，Rb和Rc各為氫原子，Y1為CO-，-COCH2-，-COCH2CH2-或-CO-CH2-O-基，Y2為1，4-亞苯基，4-亞哌啶基，1，4-亞哌嗪基或-NH-B-基，其與Y1基的鍵合是經(jīng)由-NH-基的氮原子而進(jìn)行的，且B為1，4-亞苯基或1，4-亞環(huán)己基，Y3為-CO-，-CH2CO-，-CH2CH2CO-，-CH2CH2CH2-CO-，-O-CH2-CO-，或-CO-NH-CH2CH2-CO-基，且E為羥基，C1-5-烷氧基或C5-7-環(huán)烷氧基，
6.根據(jù)權(quán)利要求1的通式I的哌嗪衍生物是(a)[4-反式-[3-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]丙酰基]-氨基]環(huán)己烷羧酸，(b)[3-[4-反式-[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-羰氨基]環(huán)己烷]丙酸，(c)N-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-羰基]-4-(4-哌啶基)-丁酸，(d)N-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-羰基]-3-(哌啶-4-基氧基)-丙酸，(e)N-[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-羰基]哌啶基]-β-丙氨酸，(f)[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-羰氨基]苯氧基]-乙酸，(g)[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-乙?；鵠苯氧基]-乙酸，(h)[4-[2-[[4-(哌啶基-4-基)-哌嗪-1-基]-羰基]-乙基]哌啶基-1-基]-乙酸，及其C1-5-烷基酯和C5-6-環(huán)烷基酯，其互變異構(gòu)物，其立體異構(gòu)物及其鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的通式I的哌嗪衍生物，它是[4-[[4-(4-哌啶基)-哌嗪-1-基]-羰氨基]-苯氧基]乙酸，及其丁酯，異丁酯，環(huán)戊酯或環(huán)己酯，其互變異構(gòu)物，立體異構(gòu)物和其鹽。
8.一種根據(jù)權(quán)利要求1至7中至少一項(xiàng)的化合物和無機(jī)或有機(jī)的酸或堿所形成的生理可耐受鹽。
9.一種藥物，它含有權(quán)利要求1至7中至少一項(xiàng)所述化合物或根據(jù)權(quán)利要求8所述生理可耐受鹽以及，適當(dāng)?shù)?，一種或多種惰性載體和/或稀釋劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至8中至少一項(xiàng)所述化合物，它用于制備適用于克服或預(yù)防其中會(huì)發(fā)生較小或較大細(xì)胞聚集體或其中涉及細(xì)胞/基質(zhì)相互作用等的疾病的藥物。
11.一種制備權(quán)利要求9所述藥物的方法，其特征在于根據(jù)權(quán)利要求1至8中至少一項(xiàng)所述化合物是通過非化學(xué)途徑摻加到一或多種惰性載體和/或稀釋劑中。
12.一種制備權(quán)利要求1至8所述通式I化合物的方法，其特征在于a.制備式I中Y1為-CO-CO-，-A1-CO-，-A2-SO2-，-CO-A1-CO-，-CO-NR1-A2-CO-或-CO-A2-NR1-CO-基且Y1基的羰基是和Y2基的氧或氮原子鍵合的化合物時(shí)將通式(II)化合物與通式(III)化合物反應(yīng)
式(II)中Ra至Rc都為權(quán)利要求1～7中所定義且Y1′為-CO-CO-，-A1-CO-，-A2-SO2-，-CO-A1-CO-，-CO-NR1-A2-CO-或-CO-A2-NR1-CO-基，或其反應(yīng)性衍生物；H-Y2′-Y3-E′(III)式(III)中Y3是權(quán)利要求1至7中所定義，Y2′具有權(quán)利要求1至7中對Y2所述定義，但其限制條件為該氫原子是鍵合到Y(jié)2基的堿性氮原子或氧原子上，且E′具有權(quán)利要求1至7項(xiàng)中對E所述意義，但除了R5-CO-O-(R3CR4)-O-基，或b.制備通式I中，Ra，R2和E中至少有一個(gè)基必須含有一反應(yīng)性氫原子，但其限制條件為E具有權(quán)利要求1至7項(xiàng)中對E所述意義，但除R5-CO-O-(R3-CR4)-O-基的化合物將通式(IV)化合物轉(zhuǎn)化成通式I中Ra，R2或E中至少有一個(gè)必須含有反應(yīng)性氫原子，但其限制條件為E具有權(quán)利要求1至7中對E所述意義，但不含R5-CO-O-(R3CR4)-O-基的化合物，
其中Ra至Rc及Y1至Y3都如權(quán)利要求1至7中所定義者且E″為羥基或與鄰接的Y3基的羰基一起形成一種可經(jīng)過水解，用酸或堿處理，熱解或氫解而除去可分解掉的保護(hù)基而轉(zhuǎn)化成羧基的基；但其中Ra，R2或E″中至少有一個(gè)基必須含有可被分解掉的基；c.制備通式I中E為權(quán)利要求1至7中所定義，但不包括羥基，且Y2為亞苯基，亞環(huán)己基，3-亞哌啶基或4-亞哌啶基，經(jīng)由Y3基的氧原子或NR2基鍵合到Y(jié)3，且A3為必要時(shí)被C1-5-烷基，芳基，吡啶基或芳基-C1 3-烷基等取代的亞乙基的化合物用通式(V)化合物與通式(VI)化合物反應(yīng)，
式(V)中Ra至Rc及Y1都如權(quán)利要求1至7中所定義Y2′為亞苯基，亞環(huán)己基，3-亞哌啶基或4-亞哌啶基且X為羥基或HNR2基，其中R2為氫原子或C1-5-烷基，芳基-C1-3-烷基或芳基，A3′-CO-E ，(VI)式(VI)中E為權(quán)利要求1至7中所定義，但這里不包括羥基，且A3′為必要時(shí)可被C1-5-烷基，苯基，吡啶基或苯基-C1-3-烷基取代的乙烯基；或d.用通式(VII)化合物與通式(VIII)化合物反應(yīng)
式(VII)中Ra至Rb都如權(quán)利要求1至7中所定義；Z1-Y1-Y2-Y3-E，(VIII)式(VIII)中Y1，Y2，Y3和E都如權(quán)利要求1至7中所定義且Z1為離核性離去基；或Z1與-NR1-B-基的R1基一起形成一碳-氮鍵，或e.制備通式I中E為權(quán)利要求1至7中所定義但不包含羥基的化合物用通式IX化合物與通式(X)醇或與甲酰胺乙縮醛反應(yīng)，或與通式(XI)化合物反應(yīng)，
式(IX)中Ra至Rc及Y1至Y3都如權(quán)利要求1至7中所定義；HO-Rd，(X)Z2-Re， ，(XI)式(X)和(XI)中Rd為具有1至7個(gè)碳原子的烷基，其烷基部分具有1至3個(gè)碳原子的苯烷基；具有3至9個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其中的環(huán)烷基部分具有5至8個(gè)碳原子，并另外可被一或兩個(gè)各具1至3個(gè)碳原子的烷基取代；具5至8個(gè)碳原子的環(huán)烷基，其中在環(huán)烷基部分中在3-或4-位置的亞甲基是被氧原子或亞氨基所替代，該亞氨基必要時(shí)可被烷基，苯烷基或苯烷氧羰基取代，其中各情況下的烷基或烷氧基部分可含1至3個(gè)碳原子，或必要時(shí)可被具有2至6個(gè)碳原子的烷?；〈?，且該環(huán)烷基部分可另外被一或兩個(gè)各具1至3個(gè)碳原子的烷基取代；環(huán)烯基，其環(huán)烯基部分具有4至7個(gè)碳原子；烯基，苯烯基，炔基或苯炔基，但其限制條件為接到氧原子的鍵都不是從具有雙鍵或三鍵的碳原子開始的，且其中烯基和炔基部分各具有3至5個(gè)碳原子；環(huán)烷基代烷基，其中的環(huán)烷基部分可具有3至8個(gè)碳原子且其烷基部分可具有1至3個(gè)碳原子；雙環(huán)烷基，它具有總計(jì)8至10個(gè)碳原子且可在其雙環(huán)烷基部分另外被一或兩個(gè)各具1至3個(gè)碳原子的烷基取代；或?yàn)?，3-二氫-3-氧基-1-異苯并呋喃氧基等，Re具有上文對Rd所述意義且另外為-R5-CO-O-(R3CR4)-O-基，其中R3至R5為如權(quán)利要求1至7中所定義，且Z2為一離去基，或f.制備通式I中A1為被羥基取代的正-C1-5-烷基的化合物將通式(X)化合物還原
其中Ra至Rc，E，Y2和Y3都如權(quán)利要求1至7中所定義且A1′為正-C1-5-烷基，其中有一亞甲基為羰基所替代；或g.將通式(XI)的酮用通式(XII)的胺進(jìn)行還原性烷基化Ra′-H ，(XI)式(XI)中Ra′具有權(quán)利要求1至7中對Ra所述的定義，但其限制條件為其中一環(huán)亞甲基被一羰基所替代，
式(XII)中Rb，Rc，E和Y1至Y3都如權(quán)利要求1至7中所定義；或h.制備通式I中R2為正-C1-5-烷基或芳基-C1-3-烷基的化合物將通式(XIII)化合物用通式(XIV)化合物進(jìn)行烷基化，
其中Ra至Rc，E，Y1和Y2是如權(quán)利要求1至7中所定義且Y3′為-CH2CH(NH2)-CO-或-NH-A3-CO-基，其中A3為如權(quán)利要求1至7中所定義；Z3-Rf，(XIV)式(XIV)中Rf為正-C1-5-烷基或芳基-C1-3-烷基且Z3為離核性離去基，或另外，Z3與其鄰接碳原子上的氫原子一起是羰基的氧原子；或i.制備通式I中，Ra基的亞氨基的氫原子被正-C1-5-烷基或芳基-C1-3-烷基所替代或被可在活體內(nèi)分解掉的基，例如，C1-6-烷?；郊柞；┍豸驶?，C1-5-烷氧羰基或苯基-C1-3-烷氧羰基等所替代的化合物將通式(XV)化合物與通式(XVI)化合物反應(yīng)
式XV中Rb，Rc，E，Y1和Y3都如權(quán)利要求1至7中所定義且Ra″具有權(quán)利要求1至7中對Ra所述的意義，但這里，其亞胺基是不被取代的，Rg-Z4，(XVI)式XV1中Rg為正-C1-5-烷基或芳基-C1-3-烷基，或可在活體內(nèi)分解掉的基，如，C1-6-烷?；?，苯甲?；?，烯丙氧羰基，C1-5-烷氧羰基或苯基-C1-3-烷氧羰基且Z4為離核性離去基，或另外，若Rg為正-C1-5-烷基或芳基-C1-3-烷基時(shí)，Z4，和鄰接碳原子上的氫原子一起，為一氧原子；或k.制備通式I中Ra為4-哌啶基的化合物將通式(XVII)化合物還原
其中E，Rb，Rc和Y1至Y3都如權(quán)利要求1至7中所定義且Ra為N-芐基-吡啶鎓基；或1.制備通式I中Y3為-NR2-CH2-CO-基，其中R2為氫原子或C1 -5-烷基，芳基或芳基-C1-3-烷基的化合物將通式(XVIII)化合物用乙醛酸或其水合物進(jìn)行還原性的烷基化，
其中Ra至Rc，Y1和Y2都如權(quán)利要求1至7中所定義，且Rh為氫原子或C1-5-烷基，芳基或芳基-C1-3-烷基；且必要時(shí)，將如此所得通式I化合物分離成其立體異構(gòu)物及/或?qū)⑷绱怂猛ㄊ絀化合物轉(zhuǎn)化成其鹽，特別者，對于醫(yī)藥用途，轉(zhuǎn)化成其生理可耐受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明是有關(guān)通式(Ⅰ)的哌嗪衍生物,其互變異構(gòu)物,其立體異構(gòu)物,包括其混合物,和其鹽,特別是其與無機(jī)或有機(jī)酸或堿的生理可耐受的鹽;它具有有用的藥學(xué)性質(zhì),優(yōu)選為聚集-抑制作用;以及有關(guān)含該化合物的藥物,其用途及其制備方法。式中R
文檔編號(hào)A61K31/495GK1183770SQ95196854
公開日1998年6月3日 申請日期1995年12月19日 優(yōu)先權(quán)日1994年12月23日
發(fā)明者赫爾穆特·皮珀, 沃爾克哈德·奧斯特爾, 弗蘭克·希姆爾斯巴赫, 岡特·林茨, 布賴恩·古斯, 約翰尼斯·韋森伯格 申請人:卡爾·托馬博士公司