專利名稱：苯基哌嗪化合物和包含所述化合物的藥物組合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型哌嗪衍生物或其藥學(xué)上可以接受的鹽、一種制備所述化合物的方法，以及特別是對(duì)5-羥色胺IA (5-羥色胺；5-HT1A)受體有高度結(jié)合力，用于治療和/或預(yù) 防抑郁和焦慮的包含有效量的哌嗪化合物的藥物組合物，和一種治療哺乳動(dòng)物的抑郁、焦 慮和與5-HT1A受體有關(guān)的其他病癥的方法。
背景技術(shù)：
抑郁在美國影響約一千四百萬人口，在世界范圍內(nèi)影響約三億四千萬人口，成為 疾病的主要誘因之一 [Kessler RC. Et al.，JAMA，2003，289，3095-3105]。抑郁也與高復(fù) 發(fā)率、再發(fā)率、致病率和死亡率有關(guān)[Hirschfield RM.，et al.，JAMA，1997，277，333-340 ； Keller MB.，J. Psychopharmaco1. 1996，10(suppl 1) ；41-44]。在治療抑郁和焦慮癥中，5-羥色胺的作用主要在于對(duì)用于增強(qiáng)多種5-HT受體 亞型活化程度的選擇性5-HT再攝取抑制劑的治療作用[BlierP.and Ward Μ. , Biol. Psychiatry，2003，53，193-203]。選擇性5_HT再攝取抑制劑(SSRI)在治療抑郁及相關(guān)疾 病中取得了重大的成功，成為自20世紀(jì)80年代以來最多的處方藥之一。但是，SSIR的使 用導(dǎo)致所有5-羥色胺受體的無差別活化作用，這可理解為5-羥色胺在不合需要的受體亞 型以不合需要的方式產(chǎn)生不良作用[Stahl SM. , 2008,EssentialPsychopharmacology (3rde d.)，531]。雖然對(duì)抑郁和焦慮癥有多種治療選擇，但是仍需要新的具有改善的耐受性和足 夠效能的藥物。與SSRI相比，5-HT1A激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑直接作用于突觸后的無羥色胺受體， 從而增強(qiáng)5-羥色胺能的神經(jīng)傳遞。并且，5-HT1A部分激動(dòng)劑丁螺環(huán)酮(Buspirone)和 吉哌酮(Gepirone)[Robinson DS. , etal. , J. Clin. Psychopharmaco1. ,1990,10 (3), 67S-76S ；Bielski RJ.，J. Clin. Psychiatry,2008，69(4)，571-577]和 5-HT1A 激動(dòng)劑 Flexinoxan[Grof P. ,International Clin. Psychopharmacology,1993,8(3),167-172]都 在治療抑郁的臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出有效性。此外，由于5-HT1A激動(dòng)劑獨(dú)特的藥理學(xué)特性，它 們與其他典型抗抑郁藥相比在治療重度抑郁中具有理論優(yōu)勢。特別是，這些藥物預(yù)期不會(huì) 產(chǎn)生增加體重、鎮(zhèn)靜和性功能障礙，這些作用是最近10年引入的一些抗抑郁藥經(jīng)常遇到的 [Blier P. and WardM.，Biol.Psychiatry,2003，53，193—203]。很多報(bào)告指出苯基哌嗪化合物有效地用于控制抑郁和焦慮。例如，US 5，578，596揭示2_烷氧基-5，6，7，8_四氫喹噁啉衍生物對(duì)5-羥色胺IA 受體有強(qiáng)的親和力，并且可用于預(yù)防和治療5-羥色胺能的神經(jīng)相關(guān)疾病。這些化合物被發(fā)現(xiàn)作為治療抑郁和焦慮的治療藥物是非常有效的。針對(duì)治療抑郁和焦慮的苯基哌嗪化合物的應(yīng)用還在不斷努力進(jìn)行著積極的研究 和開發(fā)。

發(fā)明內(nèi)容
一方面，本發(fā)明提供一種式(I)表示的哌嗪化合物或其藥學(xué)上可以接受的鹽
權(quán)利要求
1.一種式(I)表示的哌嗪化合物
2.權(quán)利要求1的哌嗪化合物，其中R4是二甲胺或二乙胺。
3.權(quán)利要求1的哌嗪化合物，其中R4是通過所述5到9元芳香胺或雜芳胺的氨基中的 氮原子與R3連接。
4.權(quán)利要求3的哌嗪化合物，其中R4是被氫、C1-C6烷基和鹵素中的至少一個(gè)取代的 5或6元芳香胺。
5.權(quán)利要求4的哌嗪化合物，其中R4是被氫取代的6元芳香胺。
6.權(quán)利要求3的哌嗪化合物，其中R4是被選自C1-C6烷基和鹵素中的至少一個(gè)取代的 5或6元雜芳胺，其中所述雜芳胺包含至少兩個(gè)作為環(huán)成員的雜原子，其中第一個(gè)雜原子是 N，第二個(gè)雜原子獨(dú)立地選自N、O和S。
7.權(quán)利要求6的哌嗪化合物，其中R4是具有選自以下的結(jié)構(gòu)(II)的5元雜芳胺 |tHNH'ρ
8.權(quán)利要求1的哌嗪化合物，其中R4通過作為所述5到9元雜環(huán)或雜芳環(huán)的雜原子的 包含在環(huán)中的氮原子與R3連接。
9.權(quán)利要求8的哌嗪化合物，其中R4是具有選自以下的結(jié)構(gòu)(III)的5或6元雜環(huán)
10.權(quán)利要求8的哌嗪化合物，其中R4選自二唑、三唑、四唑、苯并三唑、咪唑、吡唑、苯 并咪唑和吲唑。
11.權(quán)利要求10的哌嗪化合物，其中所述唑類具有選自以下的結(jié)構(gòu)(IV)
12.權(quán)利要求1的哌嗪化合物，其中Rl和R2獨(dú)立地選自氫、鹵素、1到4個(gè)碳原子的直 鏈或支鏈烷基和1到4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。
13.權(quán)利要求1的哌嗪化合物，其中所述化合物選自1-[4-(4_咪唑-1-基甲基苯氧基) 丁基]-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪、1-(2_甲氧基苯基)-4-[4-(4-[1，2，4]三唑-1-基甲基苯 氧基)丁基]哌嗪、1-(2-甲氧基苯基)-4-[4-(4-四唑-1-基甲基苯氧基)丁基]哌嗪、 1-(2-甲氧基苯基)-4-[4-(4-四唑-2-基甲基苯氧基)丁基]哌嗪、1-[4-(3-咪唑-1-基 甲基苯氧基)丁基]-4-(2-甲氧基苯基)哌嗪鹽酸鹽、1-(2_甲氧基苯基)-4-[4-(3-[1，2， 4]三唑-1-基甲基苯氧基)丁基]哌嗪鹽酸鹽、1-(2-甲氧基苯基)-4-[4-(3-四唑-1-基 甲基苯氧基)丁基]哌嗪鹽酸鹽、1-(2_甲氧基苯基)-4-[4-(3_四唑-2-基甲基苯氧基) 丁基]哌嗪鹽酸鹽、1-(4-{4-[4-(2_甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丁氧基}芐基)-1Η-苯 并咪唑、1-(2_甲氧基苯基)-4-{4-[4-(2_甲基咪唑基-1-基甲基)苯氧基]丁基}哌 嗪、1-(2_甲氧基苯基)-4-[4-(4-[1，2，3]三唑-2-基甲基苯氧基)丁基]哌嗪、1_(2_甲 氧基苯基)-4-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基甲基苯氧基)丁基]哌嗪、1-(4-{4-[4-(2-甲 氧基苯基)哌嗪-1-基]丁氧基}芐基)-1Η-吲唑、1-(4-{4-[4-(2_甲氧基苯基)哌 嗪-1-基]丁氧基}芐基)-1Η-苯并三唑、1-(2_甲氧基苯基)-4-{4-[4-(5_苯基四 唑-2-基甲基)苯氧基]丁基}哌嗪、1-(2_甲氧基苯基)-4-{4-[4-(5-苯基四唑-1-基 甲基)苯氧基]丁基}_哌嗪、1-(2_甲氧基苯基)-4-{4-[4-(5-甲基四唑-2-基甲基)苯 氧基]丁基}哌嗪、1-(2_甲氧基苯基)-4-{4-[4-(5-甲基四唑-1-基甲基)苯氧基]丁 基}哌嗪、(4-{4-[4-(2_甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丁氧基}芐基)二甲胺二鹽酸鹽、l-(2-甲氧基苯基4-[4-(4-哌嗪-1-基甲基苯氧基)丁基]哌嗪、(4-{4-[4-(2_甲氧基 苯基)哌嗪-1-基]丁氧基}芐基)苯胺、(4-{4-[4-(2_甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丁 氧基}芐基)噻唑-2-基胺、1-(2_氯苯基)-4-[4-(4-[1，2，4]三唑-1-基甲基苯氧基) 丁基]哌嗪、1-(2_甲氧基苯基)-4-[4-(3-[1，2，3]三唑-2-基甲基苯氧基)丁基]哌 嗪、1-(2_甲氧基苯基)-4-[4-(3-[1，2，3]三唑-1-基甲基苯氧基)丁基]哌嗪、1_(2_甲 氧基苯基)-4-[4-(3-[1，2，3]三唑-2-基甲基苯氧基)丁基]哌嗪、1-(2_甲氧基苯 基)-4-{4-[3-(5-甲基四唑-1-基甲基)苯氧基]丁基}哌嗪、(3-{4-[4-(2-甲氧基苯基) 哌嗪-1-基]丁氧基}芐基)二甲胺、4-(3-{4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丁氧基} 芐基)嗎啉、1-{4-[4-(4，5-二氯咪唑-1-基甲基)苯氧基]丁基}-4-(2-甲氧基苯基)哌 嗪、1-(2-氯苯基)-4-[4-(4-四唑-2-基甲基苯氧基)丁基]哌嗪、4-(4-{4-[4-(2-甲氧 基苯基)-哌嗪-1-基]丁氧基}芐基)嗎啉、(4-{4-[4-(2-氯苯基)-哌嗪-1-基]丁氧 基}芐基)二甲胺、1-(3_氟苯基)-4-[4-(4-[1，2，4]三唑-1-基甲基苯氧基)丁基]哌嗪、 1-(2-甲氧基苯基)-4-[4-(4-4-甲基哌嗪-1-基甲基苯氧基)丁基]哌嗪、1-(2，3-二氯苯 基)-4-[4-(4-四唑-2-基甲基苯氧基)丁基]哌嗪、1-(2，3-二氯苯基)-4-{4-[4-(5-甲 基四唑-1-基甲基)苯氧基]丁基}哌嗪、1-(2，3_ 二氯苯基)-4-{4-[4-(5_甲基四 唑-2-基甲基)苯氧基]丁基}哌嗪、(4-{4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丁氧 基}芐基)二甲胺、4-(4-{4-[4-(2，3_ 二氯苯基)-哌嗪-1-基]丁氧基}芐基)嗎啉、 1-(2-甲氧基苯基)-4-[4-(4-4-甲基哌嗪-1-基甲基苯氧基)丁基]哌嗪、1-(2_氯苯 基)-4-[4-(4-[1，2，3]三唑-1-基甲基苯氧基)丁基]哌嗪、(4-{4-[4-(2-甲氧基苯基) 哌嗪-1-基]丁氧基}芐基)-[1，3，4]噻二唑-2-基胺、1-(2，3-二氯苯基)-4-[4-(4-[1， 2,3]三唑-1-基甲基苯氧基)丁基]哌嗪、(4-{4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丁 氧基}芐基)-(5_甲基異噁唑-3-基)胺、(4-{4-[4-(2_甲氧基苯基)哌嗪-1-基]丁 氧基}芐基)-(5_甲基異噁唑-3-基)胺、1-{4-[4-(2_咪唑-1-基乙基)苯氧基]丁 基}-4-(2_甲氧基苯基)哌嗪、1-(2_甲氧基苯基)-4-{4-[4-(2-[1，2，4]三唑-1-基乙 基)苯氧基]丁基}哌嗪、1-(2_甲氧基苯基)-4-{4-[4-(2-[1，2，3]三唑_2_基乙基)苯 氧基]丁基}哌嗪、1-(2_甲氧基苯基)-4-{4-[4-(2-[1，2，3]三唑基乙基)苯氧基] 丁基}哌嗪、1-(2_甲氧基苯基)-4-{4-[4-(2-四唑-2-基乙基)苯氧基]丁基}哌嗪、 1-(2-甲氧基苯基)-4-{4-[4-(2_四唑-1-基乙基)苯氧基]丁基}哌嗪、1-(2_甲氧基 苯基)-4-(4-{4-[2-(5-甲基四唑-1-基)乙基]苯氧基} 丁基)哌嗪、1-(2_甲氧基苯 基)-4-(4-{4-[2-(5-甲基四唑-2-基)乙基]苯氧基} 丁基)哌嗪、2-{4-[4-(4-[1，2， 3]_三唑-基甲基苯氧基)丁基]哌嗪基}苯基腈和1-(2-氯苯基)-4-[4-(4-[1， 2,3]三唑-2-基甲基苯氧基)丁基]哌嗪。
14. 一種用于治療和預(yù)防抑郁和焦慮的藥物組合物，包含有效量的權(quán)利要求1到13的 哌嗪化合物和藥學(xué)上可以接受的載體或賦形劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及新型哌嗪衍生物或其藥學(xué)上可以接受的鹽，以及用于治療和/或預(yù)防抑郁和焦慮的包含有效量的哌嗪化合物的藥物組合物。
文檔編號(hào)C07D241/04GK102046610SQ200980119529
公開日2011年5月4日 申請(qǐng)日期2009年5月29日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月29日
發(fā)明者李基好, 池美京, 童宣玟, 許晙, 趙南侖, 車晚榮, 金倫希, 金用吉 申請(qǐng)人:Sk株式會(huì)社