芐胺類衍生物及其在藥物上的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域并且涉及用于治療阿爾茨海默癥的化合物，包含所述化合物 的組合物及其用途和使用方法。特別地，本發(fā)明所述的化合物是可W作為5-HTe受體枯抗 劑的予胺類衍生物。
【背景技術(shù)】
[0002] 多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病例如焦慮、抑郁等均與神經(jīng)遞質(zhì)5-輕色胺巧-HT)或血清 素的奈亂有關(guān)。作為腦中主要的調(diào)節(jié)性神經(jīng)遞質(zhì)，神經(jīng)遞質(zhì)5-輕色胺巧-HT)的功能是通 過被稱為5-HTi，5-町，5-HT3, 5-HT4, 5-HTs，5-HTe和5-HT 7的大量受體家族介導(dǎo)的?；谀X 中高水平的5-HTe受體mRNA，已經(jīng)提出5-HTe受體可能在中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的病理學(xué)和治 療中發(fā)揮作用。具體而言，已經(jīng)確定5-HTe選擇性配體對某些CNS (中樞神經(jīng)系統(tǒng)）病癥有 潛在治療作用，例如帕金森病、亨廷頓舞蹈病、焦慮癥、抑郁癥、躁狂抑郁癥、精神病、癒痛、 強(qiáng)迫癥、偏頭痛、阿爾茨海默癥（認(rèn)知記憶增強(qiáng)）、睡眠障礙、進(jìn)食障礙如食欲缺乏和食欲過 盛、梅恐發(fā)作、AD皿（注意力缺陷多動障礙）、注意力缺陷障礙、濫用藥物例如可卡因、己醇、 尼古下和苯并二氮雜草類引起的脫隱性腦綜合征、精神分裂癥W及與脊柱創(chuàng)傷或頭部損傷 有關(guān)的病癥如腦積水。預(yù)計所述化合物還可用于治療某些胃腸類疾病如功能性腸病。（參見 例如 Roth,B.L.等，J. Pharmacol. Exp. Ilier.，268,1403-14120 頁（1994)、Sibley，D.R.等， Mol,化armacol. , 43, 320-327 (1993)、A. J. Slei曲t 等，Neurotransmission，11，1-5 (1995) 和 Slei曲t, A. J.等，Serotonin ID Research Ale;rt，1997, 2 (3) ,115-118)。
[0003] 研究發(fā)現(xiàn)，已知的5-HTe選擇性枯抗劑明顯地提高額葉皮質(zhì)中的谷氨酸和天冬氨 酸的水平，而不提高去甲腎上激素、多己胺或5-HTe的水平。該種在記憶和認(rèn)知過程中注意 到的特定神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)的選擇性升高強(qiáng)烈地表明了 5-HTe配體在認(rèn)知中的作用值awson， LA. ;Nguyen,比Q. ;Li，P.'British Journal of曲armacology, 2000，130(1)，23-26)。用 已知的選擇性5-HTe枯抗劑對動物的記憶和學(xué)習(xí)進(jìn)行的研究有一些積極的效果（Rogers， D. C. ;Hatcher，P.D. ;Hagan，J.J.，Society of Neuroscience, Abstracts, 2000, 26,680)。 5-HTe配體的相關(guān)潛在治療用途是治療兒童和成年人的注意力缺陷癥。因為5-HTe枯抗劑看 起來提高了黑質(zhì)紋狀體多己胺途徑的活性，W及因為AD皿與尾狀核中的異常有關(guān)巧rnst， M；Zametkin, A. J. ;Matochik, J.比；Jons, P. A. ;Cohen, R. M. , Journal of Neuroscience, 1998,18 (5)，5901-5907)，所W，5-HTe枯抗劑可W治療注意力缺陷癥。還已經(jīng)確定5-HT e枯 抗劑是治療服胖癥的潛在有用化合物。參見例如Bentley等，Br. J.化armac. 1999,增刊 126 ;Bentley 等，J. Psychopharmacol. 1997,增刊 A64 ;255 ;Wooley 等，Neuro地armacology 2001,41 ;210-129和W002098878。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明涉及新的予胺類衍生物和治療阿爾茨海默癥的方法。本發(fā)明化合物或包含 所述化合物的藥物組合物對5-HTe有較好的親和作用，特別是對阿爾茨海默癥有較好的治 療效果。
[0005] -方面，本發(fā)明涉及一種化合物，其為式（I)所示的化合物或式（I)所示化合物的 立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接 受的鹽或前藥，
[0006]
【主權(quán)項】
1. 一種化合物，其為式（I)所示的化合物或式（I)所示化合物的立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu) 體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥， r-*7 其中：
k 為 0、1、2 或 3 ; 各P獨(dú)立地為0、1或2 ; m 為 0、1、2、3 或 4 ; η 為 1、2、3、4 或 5 ; Y為CH或N ; X1和Y1各自獨(dú)立地為CH; X2、X3和X 4各自獨(dú)立為CH或Ν，且X 2、X3和X 4中最多兩個同時為N ; 各#和1?3獨(dú)立地為!1、0、卩、(：1、&'、1、-〇隊-勵2、-0!1、-順 2、-順91嚴(yán)、-(：(=0)1^、-(：(= 0) NR9R9a、-OC ( = 0) NR9R9a、-OC ( = 0) OR' -N (R9) C ( = 0) NR9R9a、-N (R9) C ( = 0) OR' -N (R9) C( = 0)R9b、R9R9aN-S( = 0)2_、R9bS( = 0)p-、R9bS( = 0)2N(R9a)-、羥基取代的 CV6烷基、 R9aR9N-C^6烷基、R9bS ( = 0) P-C^6烷基、R 9R9aN-C ( = 0)-CV6烷基、R 9aR9N-C^6烷氧基、R9bS (= 〇) P-Cp6烷氧基、R 9R9aN-C ( = 0)-CV6烷氧基、C 6_1(|芳基、C ^雜芳基、C ^烷氧基、C ^烷氨基、 CV6烷基、C ^雜烷基、鹵代C ^烷基、鹵代C ^烷氧基、C 2_6烯基、C 2_6炔基、C 2_1(|雜環(huán)基、C 3_8 環(huán)烷基、CV6烷硫基、C 6_1(|芳氧基、C 6_1(|芳硫基、C 6_1(|芳基C ^烷基、C 6_1(|芳氨基、C i_9雜芳基 氨基、c6_1(l芳基C H烷氨基、C i_9雜芳基C H烷氨基、C B雜芳基氧基、C i_9雜芳基C H烷基、 c6_1(l芳基C H烷氧基、C i_9雜芳基C H烷氧基、C H烷基C 2_1(|雜環(huán)基、C 3_8環(huán)烷基C 2_1(|雜環(huán)基、 C2_1(l雜環(huán)基氧基、C 2_1(|雜環(huán)基C i_6烷氧基、C 2_1(|雜環(huán)基氣基或C 2_i(!雜環(huán)基燒氣基； 各 R2獨(dú)立地為 D、F、fc、I、-CN、-OH、-NH2、-NR9R9a、-C( = 0)R9b、-C( = 0)NR9R9a、-0C(= 0) NR9R9a,-OC ( = 0)0R9c,-N(R9)C ( = 0) NR9R9a,-N(R9) C ( = 0) OR9%-N(R9) C ( = 0)R9\ R9R9aN-S ( = 0) 2-、R9bS ( = 0) p-、R9bS ( = 0) 2N (R9a)-、羥基取代的 CV6烷基、R 9aR9N-C卜6烷基、 R9bS ( = 0) P-Cp6烷基、R 9R9aN-C ( = 0)-CV6烷基、R 9aR9N-Cp6烷氧基、R9bS ( = 0)ρ-(ν6烷氧 基、R9R9aN-C ( = 0) -Cp6烷氧基、C 6_1Q芳基、C i_9雜芳基、C 2_6烷氧基、C η烷氨基、C η烷基、鹵 代Cp6烷基、鹵代C i_6烷氧基、C 2_6烯基、C 2_6炔基、C η(!雜環(huán)基、C 3_8環(huán)烷基、C i_6燒硫基、C 6_1Q 芳硫基、c6_1(l芳基C H烷基、C 6_1(|芳氨基、C i_9雜芳基氨基、C 6_1(|芳基C H烷氨基、C i_9雜芳基 CV6烷氨基、C i_9雜芳基氧基、C i_9雜芳基C ^烷基、C 6_1(|芳基C ^烷氧基、C i_9雜芳基C ^烷 氧基、C2_1(l雜環(huán)基氧基、C 2_1(|雜環(huán)基C i_6烷氧基、C 2_1(|雜環(huán)基氣基或C 2_