聯(lián)芳基-丙酸衍生物及其作為藥物的用圖
【專利說明】聯(lián)芳基-丙酸衍生物及其作為藥物的用途
[0001] 本發(fā)明涉及式I化合物：
[0002]
[0003] 其中X、R、Rl、R2、D、Ep E2、E3、E4、Gp G2、63和G 4具有卜文給出的含義，所述化合物 為有價值的藥物活性化合物。它們?yōu)榻M織蛋白酶A的抑制劑并可用于治療以下疾病，所述 疾病為例如動脈粥樣硬化、心力衰竭、腎病、肝病或炎性疾病。本發(fā)明還涉及制備式I化合 物的方法、它們的用途和含有它們的藥物組合物。
[0004] 組織蛋白酶A(EC = 3.4. 16. 5;基因符號CTSA)是一種蛋白酶，也稱為溶酶體 羧肽酶A或保護蛋白。它屬于絲氨酸羧肽酶的家族，其僅包括兩個哺乳動物類代表，即 類維生素A誘導(dǎo)的絲氨酸羧肽酶和卵黃羧肽酶類蛋白。在細(xì)胞內(nèi)，組織蛋白酶A殘基在 溶酶體內(nèi)與半乳糖苷酶和神經(jīng)氨酸酶組成高分子量復(fù)合物。組織蛋白酶A與這些 糖苷酶的相互作用對它們進入溶酶體的正確途徑是必須的，并防止它們發(fā)生溶酶體內(nèi)水 解。CTSA基因的多種突變引起的組織蛋白酶A的缺陷會導(dǎo)致半乳糖苷酶和神經(jīng)氨 酸酶的繼發(fā)缺陷，其表現(xiàn)為明顯的常染色體隱性遺傳溶酶體蓄積?。喊肴樘峭僖核彳召A積 癥（galactosialidosis)(參見 A. d'Azzo 等，〃The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease〃，卷2 (1995) ,2835-2837)。鑒定的CTSA基因突變多數(shù)是錯義突變， 會影響蛋白的折疊或穩(wěn)定性。它們均未出現(xiàn)在酶的活性位點（G. Rudenko等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95 (1998)，621-625)。因此，溶酶體蓄積紊亂可以用催化量的無活性的組織 蛋白酶 A 突變體來矯正（N. J. Gal jart 等，J. Biol. Chem. 266 (1991)，14754-14762)。組織 蛋白酶A的結(jié)構(gòu)功能因此可以與催化活性分開。這也通過以下觀察而被強調(diào)：與CTSA基因 缺陷的小鼠不同，攜帶有催化量的CTSA基因的非活性突變體不會出現(xiàn)人類半乳糖唾液酸 貝士積癥疾病的跡象（R. J. Rottier 等，Hum. Mol. Genet. 7 (1998)，1787-1794 ;V. Seyrantepe 等，Circulation 117 (2008)，1973-1981) 〇
[0005] 組織蛋白酶A對多種自然存在的生物活性肽在酸性pH下表現(xiàn)出羧肽酶活性， 在中性pH下表現(xiàn)出脫酰胺酶和酯酶活性。體外實驗表明，組織蛋白酶A能將血管緊張 素I轉(zhuǎn)化為血管緊張素1-9,將緩激肽轉(zhuǎn)化為緩激肽1-8,其為緩激肽B1受體的配體。它 能水解內(nèi)皮素-1、神經(jīng)激肽和催產(chǎn)素，以及去酰胺底物P(參見M.Hiraiwa，Cell.Mol. Life Sci.56 (1999)，894-907)。尿液中檢測出高組織蛋白酶A活性，說明其負(fù)責(zé)腎小管 緩激肽的降解（M. Saito等，Int. J. Tiss. Reac. 17(1995)，181-190)。然而，該酶仍可由血 小板和淋巴細(xì)胞釋放，并在抗原呈遞細(xì)胞中表達，可能與抗原呈遞過程有關(guān)（W. L. Hanna 等，J. Immunol. 153(1994), 4663-4672 ；H.Ostrowska, Thromb. Res. 86(1997), 393-404 ； M. Reich等，Immunol. Lett.(網(wǎng)上公布Nov. 30, 2009))。人類器官的免疫組織化學(xué)在腎小 管細(xì)胞、支氣管上皮細(xì)胞、睪丸Leydig細(xì)胞和腦的大型神經(jīng)元細(xì)胞中顯著表達（O.Sohma 等，Pediatr. Neurol. 20(1999)，210-214)。其在單個細(xì)胞分化為巨噬細(xì)胞的過程中上調(diào) (N. M. Stamatos 等，F(xiàn)EBS J. 272(2005)，2545-2556)。除了結(jié)構(gòu)和酶功能，組織蛋白酶 A 表 現(xiàn)出與神經(jīng)氨酸酶和可選地疊接的0 _半乳糖苷酶結(jié)合，形成在纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、成 軟骨細(xì)胞、白細(xì)胞和某些癌癥細(xì)胞類型中表達的細(xì)胞表面層粘連蛋白和彈性蛋白受體復(fù)合 物（A. Hinek，Biol. Chem. 377 (1996)，471-480)。
[0006] 已經(jīng)在高血壓動物模型中證明了組織蛋白酶A對局部緩激肽水平的調(diào)節(jié)的重要 性。組織蛋白酶A活性的藥理抑制增強了腎中緩激肽水平并阻止了鹽分誘導(dǎo)的高血壓的發(fā) 生（H. Ito等，Br.J. Pharmacol. 126(1999)，613-620)。反義寡核苷酸抑制組織蛋白酶A的表 達也可說明這一點（I. Hajashi 等，Br. J. Pharmacol. 131 (2000)，820-826)。不僅在高血壓 中，在多種其它心血管疾病和其它疾病中，緩激肽也表現(xiàn)出了益處（參見J. Chao等，Biol. Chem. 387 (2006)，665-75 ;P. Madeddu 等，Nat. Clin. Pract. Nephrol. 3 (2007)，208-221)。因 此組織蛋白酶A抑制劑的主要適應(yīng)癥包括動脈粥樣硬化、心力衰竭、心肌梗塞、心肌肥大、 血管肥厚、左心室功能不全（尤其是心肌梗塞后的左心室功能不全），例如腎纖維化、腎衰 竭和腎功能不足等腎??；例如肝纖維化和肝硬化等肝?。蝗缒I病等糖尿病并發(fā)癥；以及對 心臟、腎等的器官的器官保護。
[0007] 如上所述，組織蛋白酶A抑制劑可以阻止緩激肽B1受體配體緩激肽1-8的 產(chǎn)生（M. Saito 等，Int. J. Tiss. Reac. 17 (1995)，181-190)。這為組織蛋白酶 A 抑制 劑對疼痛尤其是神經(jīng)痛及炎癥的治療提供了機會，如緩激肽B1受體拮抗劑所示（參 見 F. Marceau 等，Nat. Rev. Drug Discov. 3 (2004)，845-852)。組織蛋白酶 A 抑制劑可 以進一步用于抗血小板劑，如組織蛋白酶A抑制劑厄比內(nèi)酯B(-種丙內(nèi)酯衍生物）在 高血壓動物中可以抑制血小板聚集的實驗所證明（H. Ostrowska等，J. Cardiovasc. Pharmacol. 45(2005), 348-353)〇
[0008] 另外，與其它絲氨酸蛋白酶（如前列腺蛋白、彈性蛋白酶或者蛋白裂解酶等） 相同，組織蛋白酶A可以刺激阿米洛利-敏感性上皮鈉通道（ENaC)，因此參與透過表皮 膜的流量的調(diào)節(jié)（參見 C. Planes 等，Curr. Top. Dev. Biol. 78 (2007)，23-46)。因此，用 組織蛋白酶A抑制劑，可以改善呼吸疾病，例如囊胞性纖維癥、慢性支氣管炎、慢性阻塞 性肺病、哮喘、呼吸道感染和肺癌等。腎臟中的組織蛋白酶A調(diào)節(jié)可以用來利尿，因此會 誘導(dǎo)低血壓現(xiàn)象。組織蛋白酶A抑制劑還對心房顫動具有有益效果，其報道于J. Med. Chem. 2012, 55, no. 17, 7636-7649。
[0009] 除了上面提到的化合物厄比內(nèi)酯B，在JP 2005/145839中提到的某些二肽苯丙 氨酸衍生物也發(fā)現(xiàn)了對組織蛋白酶A的抑制作用。在W02011/092187、W02012/101197、 W02012/101199、W02013/014204、W02013/014205、W02013/072327、W02013/072328 中也披 露了對組織蛋白酶A具有抑制活性的化合物。對以下化合物有需求：其抑制組織蛋白酶A 且為上述疾病或其它組織蛋白酶A起作用的疾病的治療提供機會。本發(fā)明可以滿足這個需 求，通過提供如下面式I所示的氧取代的3-雜芳?；被?丙酸衍生物。
[0010] 存在一些具有3-雜芳?；被?丙酸部分的化合物，如所述。例如，在TO 2006/076202中提及了調(diào)節(jié)類固醇核受體活性的胺衍生物，其在胺官能團的氮原子上帶有 雜芳?；鶊F和一個更廣義定義的其它基團。US 2004/0072802中提及了廣義定義的氨 基酸衍生物，其在0 _氨基上帶有乙?；鶊F，是基質(zhì)金屬蛋白酶和/或腫瘤壞死因子的抑 制劑。在涉及血小板ADP受體P2Y12的拮抗劑和抑制血小板聚集的W0 2009/080226和TO 2009/080227中，提到了吡唑?；被〈聂人嵫苌?，但是在碳原子上還攜帶了羧酸衍 生基團來連接吡唑?；被鶊F。W0 2004/056815中提到其它吡唑?；被〈幕?物，其氨基的氮原子連接在環(huán)系統(tǒng)，其為凝血酶因子Xa和/或因子Vila的抑制劑。
[0011] 本發(fā)明主題為呈任意立體異構(gòu)形式或任意比例的立體異構(gòu)形式的混合物的式I 化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽或上述任意者的生理學(xué)上可接受的溶劑化物：
[0012]
[0013] 其中含義為：
[0014] X 為 S 或 0;
[0015] D 為 N 或 _C(R3)=;
[0016] R 為 H、（C「C6)-烷基、（C3_C8)-環(huán)烷基；
[0017] R1 為 H、（C「C6)-烷基、（C3_C8)-環(huán)烷基、（C「C6)-亞烷基-(C 3_C8)-環(huán)烷基；其中 烷基任選被一個或多個F原子取代；
[0018] R3為H、甲基或乙基；
[0019] R2 為氛或（C「C6-)-烷基；
[0020] N 或-C (R4)=;
[0021] E#N 或 _C(R5)=;
[0022] E3為 N 或-C (R6)=;
[0023] ￡4為~或-(：〇?7)=;其中￡1、￡2、￡ 3或￡4均不為~或它們中的一個為1
[0024] R4 為 H 或 0- (CfC6)-烷基；
[0025] R5 為 H、F、Cl、CF3、（C「C6)-烷基、（C「C6)-環(huán)烷基；
[0026] R6 為 H 或 _0_CH2_ 苯基；
[0027] R7 為 H ;
[0028] 6丨為 N 或-C (R8)=;
[0029] 62為 N 或-C (R9)=;
[0030] G3為 N 或-C(R10)=;
[0031] 64為~或-(：〇?11)=;其中61、62、6 3或64均不為~或它們中的一個為1
[0032] 或G#PG4S-C(R10)=和-C(R11)=，其中R10和R11形成4至7元飽和碳環(huán)或 雜環(huán)，所述雜環(huán)具有一個或兩個氧原子；其任選被（Q-Q)-烷基單或二取代；
[0033] R8為H、F、Cl、（C「C6)_烷基、0-(C「C6)_烷基、CF3或0CF 3;
[0034] R9 為H、F、Cl、0H、0- (CfC6)-烷基、CH20H、C0-NH2、（CfC6)-烷基、0- (CfC6)-烷 基、cf3S〇cf3;
[0035] R10為H、F、Cl、OH、（C「C6)_烷基、CH20H、C0-0-(C「C6)_烷基、S02-(C「C6)_烷 基、CN、O-^-Qj) -烷基、CF3、CH2-CN、C(CH3)2)-CN、（CfQ) -烷基-OH、-0-(C1-C6)_烷 基_0H、《H2-C0-(CfC6)-烷基或0CF3;
[0036]Rll為H、F、Cl、OH、0-(C「C6)_烷基、CH20H、C0-(C「C6)_ 甲基、C0-N(R20R21)、 co-o-(CfC6)-烷基、CN、（CfC6)-烷基、o-(CfC6)-烷基或 0CF3;其中R20和R21彼此獨立 地為H或（Q-Q)-烷基或與它們所連接的氮一起形成5或6元飽和環(huán)。
[0037] 針對通過引入0、父414233和￡ 4或61、62、63和64的含義由式1獲得的各式，在 本發(fā)明一個實施方案中，式I化合物為式1-1至1-20中任意一個或多個化合物，例如呈任 意立體異構(gòu)形式或任意比例的立體異構(gòu)形式的混合物的式1-1化合物或式1-2化合物或式 1-3化合物或式1-4化合物或式1-5化合物或式1-6化合物或式1-7化合物或式1-8化合 物或式1-9化合物或式1-10化合物或式1-11化合物或式1-12化合物或式1-13化合物或 式1-14化合物或式1-15化合物或式1-16化合物或式1-17化合物或式1-18化合物或式 1-19化合物或式1-20化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽或上述任意者的生理學(xué)上可接受的 溶劑化物，其中在式1-1至1-20化合物中，基團D、R、Rl、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、 Rll、Ei、E2、E3、E4、Gi、G2、心和G4如在通式I化合物中定義或如在上述或下述任意實施方案 中定義。
[0038]
[0039]
[0041」
[0042]本發(fā)明另一個實施方案為式 1-1、1-2、1-3、1-4、1-5、1-11、1-12、1-13、1-14 或 1-15 化合物，基團 D、R、Rl、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、RIO、Rll、Ep E2、E3、Ejn在通式 I 化 合物中定義或如在上述或下述任意實施方案中定義，
[0043] 其中
[0044] -C (R8)=;
[0045] G2為-C (R9)=;
[0046] G3為 _C(R10)=;
[0047] G4為-C(R11)=。
[0048]本發(fā)明另一個實施方案為式 1-1、1-2、1-3、1-4、1-5、1-11、1-12、1-13、1-14 或 1-15 化合物，基團 D、R、Rl、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、RIO、Rll、Ep E2、E3、Ejn在通式 I 化 合物中定義或如在上述或下述任意實施方案中定義，其中
[0049] 6丨為 N;
[0050] 62為-C (R9)=;
[0051] G3為 _C(R10)=;
[0052] G4為-C(R11)=。
[0053]本發(fā)明另一個實施方案為式 1-1、1-2、1-3、1-4、1-5、1-11、1-12、1-13、1-14 或 1-15 化合物，基團 D、R、Rl、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、RIO、Rll、Ep E2、E3、Ejn在通式 I 化 合物中定義或如在上述或下述任意實施方案中定義，其中
[0054] -C (R8)=;
[0055] 62為 N;
[0056] G3為 _C(R10)=;
[0057] G4為-C(R11)=。
[0058]本發(fā)明另一個實施方案為式 1-1、1-2、1-3、1-4、1-5、1-11、1-12、1-13、1-14 或 1-15 化合物，基團 D、R、Rl、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、RIO、Rll、Ep E2、E3、Ejn在通式 I 化 合物中定義或如在上述或下述任意實施方案中定義，其中
[0059] -C (R8)=;
[0060] 〇2為-C (R9)=;
[0061] G3為 N;
[0062] G4為-C(R11)=。
[0063]本發(fā)明另一個實施方案為式 1-1、1-2、1-3、1-4、1-5、1-11、1-12、1-13、1-14 或 1-15 化合物，基團 D、R、Rl、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、RIO、Rll、Ep E2、E3、Ejn在通式 I 化 合物中定義或如在上述或下述任意實施方案中定義，其中
[0064] -C (R8)=;
[0065] 62為-C (R9)=;
[0066] G3為 _C(R10)=;
[0067] G4為 N〇
[0068]本發(fā)明另一個實施方案為式 1-6、1-7、1-8、1-9、1-10、1-16、1-17、1-18、1-19 或 1-20 化合物，基團 D、R、Rl、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、RIO、Rll、Gp G2、G3和 64如在通式 I 化合物中定義或如在上述或下述任意實施方案中定義，其中
[0069] -C (R4)=;
[0070]已2為-C (R5)=;
[0071] E3為 _C(R6)=;
[0072] E4S_C(R7)=。
[0073]本發(fā)明另一個實施方案為式 1-6、1-7、1-8、1-9、1-10、1-16、1-17、1-18、1-19 或 1-20 化合物，基團 D、R、Rl、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、RIO、Rll、Gp G2、G3和 64如在通式 I 化合物中定義或如在上述或下述任意實施方案中定義，其中
[0074] N;
[0075]已2為-C (R5)=;
[0076] ￡3為-C (R6)=;
[0077] E4S_C(R7)=。
[0078]本發(fā)明另一個實施方案為式 1-6、1-7、1-8、1-9、1-10、1-16、1-17、1-18、1-19 或 1-20 化合物，基團 D、R、Rl、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、RIO、Rll、Gp G2、G3和 64如在通式 I 化合物中定義或如在上述或下述任意實施方案中定義，其中
[0079] ￡丨為-C (R4)=;
[0080]已2為 N;
[0081] e3S-c(r6)=;
[0082] E4S-C(R7)=。
[0083]本發(fā)明另一個實施方案為式 1-6、1-7、1-8、1-9、1-10、1-16、1-17、1-18、1-19 或 1-20 化合物，基團 D、R、Rl、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、RIO、Rll、Gp G2、G3和 64如在通式 I 化合物中定義或如在上述或下述任意實施方案中定義，其中
[0084] ￡丨為-C (R4)=;
[0085]已2為-C (R5)=;
[0086] E3為 N;
[0087] ￡4為-(：?7)=。
[0088]本發(fā)明另一個實施方案為式 1-6、1-7、1-8、1-9、1-10、1-16、1-17、1-18、1-19 或 1-20 化合物，基團 D、R、Rl、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、RIO、Rll、Gp G2、G3和 64如在通式 I 化合物中定義或如在上述或下述任意實施方案中定義，其中
[0089] -C (R4)=;
[0090] ￡2為-C (R5)=;
[0091] E3為_C(R6)=;
[0092] E4為N。
[0093] 本發(fā)明另一個實施方案為式1-1或1-11化合物：
[0095] 其中基團D、R、Rl、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11如在通式I化合物中定義 或如在上述或下述任意實施方案中定義，其中
[0096] -C (R8)=;
[0097] G2為-C (R9)=;
[0098] G3為_C(R10)=;
[0099] G4S_C(R11)=。
[0100] 本發(fā)明一個實施方案為式I化合物，其中
[0101] R為氫、甲基或乙基。
[0102] 本發(fā)明一個實施方案為式I化合物，其中
[0103] R1為H、甲基、乙基、CF3、-CH2-環(huán)丙基或-CH2-C (CH3)3。
[0104] 本發(fā)明一個實施方案為式I化合物，其中
[0105] R1為H、甲基、乙基、-CH2-環(huán)丙基或-CH2-C (CH3)3。
[0106] 本發(fā)明一個實施方案為式I化合物，其中
[0107] R1為甲基或乙基。
[0108] 本發(fā)明一個實施方案為式I化合物，其中
[0109] R2為氛或（Cf C6-)-烷基。
[0110] 本發(fā)明一個實施方案為式I化合物，其中
[0111] R2為氫。
[0112] 本發(fā)明一個實施方案為式I化合物，其中
[0113] R4為H或0-甲基。
[0114] 本發(fā)明一個實施方案為式I化合物，其中
[0115] R5為H、F、C1、CF3、（Q-Q)-烷基、環(huán)丙基。
[0116] 本發(fā)明一個實施方案為式I化合物，其中
[0117] R6為H。
[0118] 本發(fā)明一個實施方案為式I化合物，其中
[0119] R8為H、F、C1、甲基、0-甲基、CF3S〇CF3。
[0120] 本發(fā)明一個實施方案為式I化合物，其中
[0121] R8為H、F、C1、甲基或0-甲基。
[0122] 本發(fā)明一個實施方案為式I化合物，其中
[0123] R9為H、F、Cl、0H、0-丙基、CH20H、C0-NH2、甲基、0-甲基、CF3S 0CF3。
[0124] 本發(fā)明一個實施方案為式I化合物，其中
[0125] 1?9為11、卩、(：1、011、0-丙基、〇12011、〇)-順2、甲基、0-甲基。
[0126] 本發(fā)明一個實施方案為式I化合物，其中
[0127] R10為H、F、Cl、0H、（CfQ)-烷基、CH20H、CO-O-^-Q-烷基、烷基、 CN、o- (CfC6)-烷基、CF3S 0CF3。
[0128] 本發(fā)明一個實施方案為式I化合物，其中
[0129] 1?10為1^、(：1、011、異丙基、叔丁基、〇12011、〇)-0-甲基、302-甲基、〇1甲基、0-甲 基、cf3S ocf3。
[0130] 本發(fā)明一個實施方案為式I化合物，其中
[0131] 1?10為11、？、(：1、011、甲基、異丙基、叔丁基、〇12011、〇)-0-甲基、0-甲基。
[0132] 本發(fā)明一個實施方案為式I化合物，其中
[0133] R11為H、F、C1、0H、0_甲基、0-異丙基、CH20H、C0-甲基、C0-N(甲基）2、C0_吡咯 烷基、C0-0-甲基、CN、甲基或0CF3。
[0134] 本發(fā)明一個實施方案為式I化合物，其中
[0135] R11為H、F、C1、0H、甲基、0-異丙基、CH20H、C0-甲基、C0-N(甲基）2、C0-0-甲基、 〇-甲基。
[0136] 本發(fā)明一個實施方案為式I化合物，其中
[0137] G#PGA_C(R10)=和-C(R11)=，其中R10和R11形成5或6元飽和碳環(huán)或雜 環(huán)，所述雜環(huán)具有一個或兩個氧原子；其任選被鹵素和/或（Q-Q)-烷基單或二取代。
[0138] 本發(fā)明一個實施方案為式I化合物，其中
[0139] G$-C(R8)=;
[0140] G#-C(R9)=;
[0141] G3為_C(R10)=;
[0142] G4S-C(R11)=;
[0143] 其中RIO和Rll形成5或6元飽和碳環(huán)或雜環(huán)，所述雜環(huán)具有一個或兩個氧原子； 其任選被（Q-Q)-烷基單或二取代，形成選自以下的二環(huán)結(jié)構(gòu)：
[0144]
[0145] 本發(fā)明一個實施方案為式I化合物，其中
[0146] G$-C(R8)=;
[0147] G#-C(R9)=;
[0148] G3為_C(R10)=;
[0149] G4S-C(R11)=;
[0150] 其中RIO和Rll形成5元飽和碳環(huán)或雜環(huán)，所述雜環(huán)具有一個或兩個氧原子，其任 選被（Ci-Cj-烷基單或二取代，形成選自以下的二環(huán)結(jié)構(gòu)：
[0151]
[0152] 本發(fā)明一個實施方案為式I化合物，其中
[0153] G$-C(R8)=;
[0154] G#-C(R9)=;
[0155] G3為_C(R10)=;
[0156] G4S-C(R11)=;
[0157] 其中RIO和Rll形成6元飽和碳環(huán)或雜環(huán)，所述雜環(huán)具有一個或兩個氧原子，其任 選被（Q-Q)-烷基單或二取代，形成選自以下的二環(huán)結(jié)構(gòu)：
[0158]
'〇?
[0159] 本發(fā)明另一個實施方案為式I化合物，其中
[0160] G$-C(R8)=;
[0161] G#-C(R9)=;
[0162] 63和G4為_C((甲基）2)-CH2-〇-;
[0163] R8為H;
[0164] R9為H。
[0165] 本發(fā)明另一個實施方案為式I化合物，其中
[0166] X為S;
[0167] D為_C(R3)=;
[0168] R為氫或甲基或乙基；
[0169] R3為H、甲基或乙基。
[0170] 本發(fā)明另一個實施方案為式I化合物，其中
[0171] X為0;
[0172] D為-C (R3)=;
[0173] R為氫或甲基或乙基；
[0174] R3為H、甲基或乙基。
[0175] 本發(fā)明另一個實施方案為式I化合物，其中
[0176] X為0;
[0177] D為N;
[0178] R為氫或甲基或乙基；
[0179] R3為H、甲基或乙基。
[0180] 烷基，即飽和的烴基，可為直鏈或支鏈的。其也適用于這些基團被取代或作為另 一基團的一部分的情況，例如烷基-0-(烷基氧基、烷氧基）或H0-取代的烷基（羥基烷 基）。根據(jù)各自的定義，烷基的碳原子數(shù)例如可為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10,或1、2、3、4、 5、6、7或8,或1、2、3、4、5或6,或1、2、3或4,或1、2或3,或1或2,或1。在本發(fā)明一個 實施方案中，所述式I化合物中存在的（CfQ。)-烷基為（CfCs)-烷基，在另一實施方案中 為（CfC6)-烷基，在另一實施方案中為（CfC4)-烷基，在另一實施方案中為（CfC3)-烷基， 在另一實施方案中為（CfC2)_烷基，在另一實施方案中為（C2-C3)_烷基，在另一實施方案 中為甲基。在本發(fā)明一個實施方案中，所述式I化合物的任意位置上存在的（Ci-Q)-烷基 為（CfC6)-烷基，在另一實施方案中為（CfC4)-烷基，在另一實施方案中為（CfC3)-烷基， 在另一實施方案中為（CfC2)_烷基，在另一實施方案中為（C2-C3)_烷基，在另一實施方案 中為甲基，其中所述式I化合物中存在的任意（Ci-C；)-烷基可獨立于各（Ci-C；)-烷基而定 義為這些實施方案的任一組。在本發(fā)明一個實施方案中，所述式I化合物的任意位置上存 在的（CfC6)-烷基為（CfC4)-烷基，在另一實施方案中為（CfC3)-烷基，在另一實施方案 中為（CfC2)-烷基，在另一實施方案中為（c2-c3)-烷基，在另一實施方案中為甲基，其中所 述式I化合物中存在的任意（Ci-Ce)-烷基獨立于各（Ci-Ce)-烷基而定義為這些實施方案 的任一組。在本發(fā)明一