15-酮的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明涉及化學(xué)制藥領(lǐng)域中前列腺素類藥物中間體15-酮的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 前列腺素（prostaglandins，簡稱PG)是一大類具有廣泛生理作用的生物活性物 質(zhì)，對人體的生殖系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、胃腸道平滑肌等具有多種重 要的生理調(diào)節(jié)功能，因此PG化合物作為一類重要藥物，用于調(diào)經(jīng)、抗早孕、引產(chǎn)、催產(chǎn)、降血 壓、抗血凝、抗腫瘤、治療氣喘和胃潰瘍病等。
[0003] 天然的前列腺素多存在于動物的精囊中，由于含量低，提取困難，穩(wěn)定性差，于是 人們相繼全合成了一系列前列腺素物質(zhì)或類似物，以滿足臨床需求。其中15-酮是全合成前 列腺素的關(guān)鍵中間體，它可用于卡前列甲酯、卡前列素氨丁三醇、地諾前列素、阿巴前列素 以及前列地爾等藥物的合成中。
[0004] 15-酮，化學(xué)名為：（3aR，4R，5R，6aS)-5-(苯甲酰氧基)六氫-4-[(lE)-(3-氧代-1-辛烯-1-基）]-2H-環(huán)戊并[b]呋喃-2-酮，結(jié)構(gòu)式見附圖l。15-酮純品為白色針狀結(jié)晶，熔點 63.0~63.8°C，比旋度！《t_113°°(C 1.18,氯仿）；該物質(zhì)易溶于二氯甲烷和氯仿，能溶于 甲醇和乙醇，在水中幾乎不溶。目前，在文獻和專利中有關(guān)于15-酮合成方法的報道，但在大 規(guī)模工業(yè)化時都存在一定問題和局限性。如在US20090124695, "Prostaglandin Ei and E2 analogs for the treatment of various medical conditions''專利中用通過外貝勾苯甲 ?？评飪?nèi)酯醛為原料，在二氯甲烷和四氫呋喃兩種混合溶劑中與（2-氧代庚基)膦酸二甲酯 反應(yīng)，后處理繁瑣，產(chǎn)物需要用硅膠柱層析分離純化，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。W02007091697 "Method for preparing prostaglandin derivative"專利中同樣需要硅膠柱層析進行純 化且得到的終產(chǎn)物為油狀物，雖然收率達到91.5%，但由于質(zhì)量差，含量低的缺點，同樣工業(yè) 化生產(chǎn)存在問題。Journal of Organic Chemistry, 68(16)，p6437_6439(2003)中，在四 氫呋喃中（2-氧代庚基)膦酸二甲酯與氫鈉作用，引入下側(cè)鏈，經(jīng)柱層析后，所得產(chǎn)物為油狀 物，存在質(zhì)量差、含量低以及工業(yè)生產(chǎn)存在較大安全隱患等缺點。Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 15(7)， pl873_1876 (2005)與Journal of Organic Chemistry, 73 (18)，p7213-7218 (2008)中，以苯甲酰科里內(nèi)酯醛作為反應(yīng)原料，反應(yīng)中用到強堿性試劑 LiHMDS或NaHMDS，因在強堿性條件下會使原料的內(nèi)酯環(huán)發(fā)生開環(huán)反應(yīng)，文中報道收率為80% ~96%油狀物，并未提到含量，且反應(yīng)溫度-78°C不易控制。因此，研制開發(fā)一種操作簡便、收 率高、產(chǎn)品質(zhì)量好、成本低、適合工業(yè)化生產(chǎn)的15-酮的制備方法是目前亟待解決的新課題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供一種前列腺素類藥物中間體15-酮的制備方法。該方法具 有原料來源不受限制，產(chǎn)品質(zhì)量好，操作簡單、成本低，適合工業(yè)化等優(yōu)點。
[0006] 本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的:一種15-酮的制備方法，所述15-酮的化學(xué)名為(3aR， 4R，5R，6aS)-5-(苯甲酰氧基)六氫-4-[(1Ε)-(3-氧代-1-辛烯-卜基）]-2H-環(huán)戊并[b]呋喃- 2-酮，所述制備方法包括如下步驟： ⑴在第一有機溶劑中，加入(-)_苯甲酰科里內(nèi)酯、氧化劑以及催化劑進行氧化反應(yīng)得 到反應(yīng)液A; ⑵向步驟⑴得到的反應(yīng)液A中滴加稀酸后攪拌過濾，濾液直接用第一有機溶劑提取 后，用水洗滌有機相，用干燥劑脫水后，過濾，得到(-)_苯甲?？评飪?nèi)酯醛溶液； (3)向步驟⑵得到的(-)_苯甲?？评飪?nèi)酯醛溶液中加入維悌希試劑進行維悌希反應(yīng)得 到反應(yīng)液B，濃縮，加入第二有機溶劑，降溫，析晶，得到結(jié)晶液； ⑷將步驟⑶得到的結(jié)晶液過濾，用第三有機溶劑洗滌濾餅，用第一有機溶劑溶解濾餅 除雜，過濾，濃縮，得到油狀物； 所述的制備方法還包括步驟(5)，對步驟(4)得到的所述油狀物進行重結(jié)晶，所述重結(jié) 晶為向所述油狀物中加入第二有機溶劑，降溫，析晶，過濾，干燥，得到15-酮固體;所述的第 一有機溶劑選自三氯甲烷、二氯甲烷、四氫呋喃中的一種或幾種，優(yōu)選二氯甲烷;在步驟⑴ 中，所述的氧化劑選自二環(huán)己基碳二亞胺-二甲基亞砜;所述的催化劑選自磷酸、三氟乙酸、 吡啶-三氟乙酸或吡啶-磷酸中的一種或幾種，優(yōu)選吡啶-三氟乙酸;所述的第一有機溶劑、 (-)-苯甲?？评飪?nèi)酯、催化劑和氧化劑為一次性加入到反應(yīng)體系中；在步驟⑴中，所述氧化 反應(yīng)的溫度為l〇°C~40°C，優(yōu)選20~25°C;所述氧化反應(yīng)的時間為4~8h，優(yōu)選4~6h，所述 (-)_苯甲?？评飪?nèi)酯與氧化劑的重量比為1:2.5~6.1;在步驟(2)中，所述的酸選自鹽酸、 硫酸、氫溴酸中的一種或幾種，優(yōu)選鹽酸;所述稀酸的稀釋體積比例為，濃酸:水=3: 200;所 述用第一有機溶劑提取的次數(shù)為兩次，用水洗滌有機相的次數(shù)為兩次，所述干燥劑選自無 水硫酸鈉、無水硫酸鎂、無水碳酸鉀中的一種或幾種，優(yōu)選無水硫酸鈉;所述攪拌的時間為 10-30分鐘，優(yōu)選時間為20分鐘；在步驟⑶中，所述的第二有機溶劑選自異丙醇、甲醇、乙醇 中的一種或幾種，優(yōu)選乙醇;所述的第二有機溶劑優(yōu)選為無水有機溶劑;所述的維悌希試劑 為1-三苯基膦-2-庚酮，所述維悌希反應(yīng)的反應(yīng)時間為6~12h，優(yōu)選6~8h;所述維悌希反應(yīng) 的反應(yīng)溫度為15~40°C，優(yōu)選20~30°C;所述的濃縮是指于30~40°C下減壓濃縮，所述的析 晶是指在〇~_18°C充分析晶，優(yōu)選在-5~-10°C的溫度下充分析晶，所述析晶的時間為6~ 12h，優(yōu)選時間為8~12h;在步驟⑷中，所述的第三有機溶劑選自異丙醚、乙醚或甲基叔丁基 醚中的一種或幾種，優(yōu)選異丙醚;所述用第三有機溶劑洗滌濾餅次數(shù)為兩次;所述的濃縮是 指于25~40°C下減壓濃縮;所述的雜質(zhì)包括1，3_二環(huán)己基脲;所述的析晶溫度為0~-18°C， 優(yōu)選-5~-10 °C，所述析晶的時間為6~12h，優(yōu)選的時間為8~12h;所述干燥是指在20~40 °C條件下真空干燥;在所述步驟（1)中（-)-苯甲?？评飪?nèi)酯的質(zhì)量與第一有機溶劑的體積 比為1:8~15,優(yōu)選的質(zhì)量體積比為1:12;所述的(-)-苯甲酰科里內(nèi)酯的質(zhì)量與在所述步驟 (3 )中使用的第二有機溶劑的體積比為1: 3~10，優(yōu)選的質(zhì)量體積比為1:6.25;所述(-)-苯 甲酰科里內(nèi)酯的質(zhì)量與在所述步驟(4)中使用的第三有機溶劑的體積比為1:1~3,優(yōu)選的 質(zhì)量體積比為1:2;所述質(zhì)量的單位為克，所述體積的單位為毫升;所述的（-)-苯甲?？评?內(nèi)酯的質(zhì)量與在所述步驟(5 )中使用的第二有機溶劑的體積比為1: 2~3，優(yōu)選的質(zhì)量體積 比為 1:2.25 ~2.5。
[0007]本發(fā)明的要點在于15-酮的制備方法。其化學(xué)原理是：（1)伯醇控制氧化為醛的方 法較多，選擇性氧化為醛同時避免過氧化的發(fā)生是合成15-酮的關(guān)鍵步驟，由于磷酸酸性較 強來催化反應(yīng)導(dǎo)致內(nèi)酯開環(huán)，從而增多了副反應(yīng)。綜合考慮在溫和條件下用吡啶-三氟乙酸 鹽來做催化劑避免了內(nèi)酯的開環(huán)和過氧化反應(yīng)的發(fā)生，提高了苯甲?？评飪?nèi)酯醛的質(zhì)量。 由于苯甲酰科里內(nèi)酯醛穩(wěn)定性差，通過現(xiàn)做現(xiàn)用，所得目標(biāo)產(chǎn)物收率高，且操作簡便、安全 性高。（2)通過對反應(yīng)中氧化劑種類的優(yōu)化，可以更好的提高產(chǎn)物收率。（3)通過對反應(yīng)中有 機溶劑種類的優(yōu)化可更好的提高產(chǎn)物收率。（4)通過對反應(yīng)時間、反應(yīng)溫度等反應(yīng)條件進行 優(yōu)化后可獲得良好的反應(yīng)效果。（5)通過對反應(yīng)中（-)-苯甲?？评飪?nèi)酯與氧化劑的摩爾比 進行選擇，可以更好的提高產(chǎn)物收率和質(zhì)量。（6)由于二氯甲烷對苯甲酰科里內(nèi)酯醛和維悌 希試劑1-三苯基膦-2-庚酮溶解性好，在維悌希反應(yīng)中以二氯甲烷為溶劑室溫反應(yīng)，降低了 反應(yīng)溫度，避免了副反應(yīng)的發(fā)生。（7)本發(fā)明得到15-酮純度高，質(zhì)量好。
[0008] 本發(fā)明的創(chuàng)新點在于，與以往的合成工藝相比，反應(yīng)溶劑用毒性相對低的試劑代 替毒性大的溶劑和危險品，降低反應(yīng)溫度，縮短反應(yīng)時間，減少雜質(zhì)的生成，提高了生產(chǎn)的 安全性;氧化反應(yīng)用溫和的吡啶-三氟乙酸鹽代替無水磷酸作催化劑，提高了苯甲?？评飪?nèi) 酯醛質(zhì)量，氧化反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)簡單處理后加入1-三苯基膦-2-庚酮在室溫下進行反應(yīng)，簡化 了操作；1-三苯基膦-2-庚酮為固體純度高、穩(wěn)定性好易保存，制備簡單，可按文獻的方法合 成（Journal of Organic Chemistry; vol. 47; No. 25; (1982); ρ· 4955 - 4963·)。用 重結(jié)晶法除二環(huán)己基脲等雜質(zhì)代替以往的硅膠柱層析，更加適合工業(yè)化生產(chǎn)；析晶溶劑用 乙醇代替混合溶劑，更加環(huán)保且利于產(chǎn)品析出，得到的產(chǎn)物為針狀結(jié)晶，得到質(zhì)量較高的 15-酮。
【附圖說明】
[0009] 圖1所示為前列腺素類藥物中間體15-酮的結(jié)構(gòu)式。
[0010] 圖2所示為(-)-苯甲?？评飪?nèi)酯的結(jié)構(gòu)式。
[0011] 圖3所示為本發(fā)明前列腺素類藥物中間體15-酮的制備方法的合成路線。
【具體實施方式】
[0012] 以下實施例將有助于對本發(fā)明的了解，但這些實施例僅為了對本發(fā)明加以說明， 本發(fā)明并不限于這些內(nèi)容。
[0013] 術(shù)語說明： (-)-苯甲?？评飪?nèi)酯，結(jié)構(gòu)式見附圖2,化學(xué)名稱為：（3&1?，45,51?，6&5)-(-)-5-(苯甲酰 氧基)-六氫-4-(輕甲基)-2H-環(huán)戊并[b ]呋喃-2-酮。
[0014] 實施例一 將(-)-苯甲?？评飪?nèi)酯40g，二甲基亞砜240ml，二氯甲烷480ml加入反應(yīng)瓶，加入100g