考布他汀呋喃型類似物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域，尤其涉及考布他汀呋喃型類似物的制備方法
【背景技術(shù)】
[0002] 考布他汀(combretastatin)是一種靶向腫瘤血管的抗腫瘤藥物，能夠快速、有選 擇地引發(fā)腫瘤組織內(nèi)部即成血管的塌陷，阻止血液供應(yīng)，從而引發(fā)腫瘤組織缺血性壞死。 Sewan Theeramunkong等人在文獻(xiàn)(J · Med · Chem · 2011，54，4977-4986)中描述 了用神經(jīng)母細(xì) 胞瘤細(xì)胞系測定考布他汀呋喃型類似物A和B的生物活性。結(jié)果表明：A和B都能抑制細(xì)胞存 活和生長，并在HeLa細(xì)胞中表現(xiàn)出相似的細(xì)胞毒性，能夠誘導(dǎo)嚴(yán)重的G 2/M阻滯，最終導(dǎo)致細(xì) 胞死亡。此外前體化合物C和D上與呋喃環(huán)相連的含硫基團(tuán)，有利于實現(xiàn)增加水溶性，引入復(fù) 雜基團(tuán)，負(fù)載到大分子材料上等，可能具有與類似物A、B相當(dāng)?shù)乃幬锘钚?。本發(fā)明所述的考 布他汀呋喃型類似物為圖1所示化合物。
[0003] 文獻(xiàn)報道A的合成方法：
U爾'
[0004] 文獻(xiàn)報道B的合成方法：
[0005] 此類方法原料昂貴且不易制備，所用Pd(PPh3)4也較為昂貴且可能導(dǎo)致重金屬殘 留，操作繁瑣，產(chǎn)物收率也不理想。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的所述方法具有產(chǎn)率高、操作簡易、反應(yīng)條件溫和、所用試劑廉價易得、容 易實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。
[0007] 本發(fā)明所述化合物Pi為以下結(jié)構(gòu)中的一種：
[0008] 本發(fā)明所述化合物P2為以下結(jié)構(gòu)中的一種：
[0009] 本發(fā)明提供考布他汀呋喃型類似物A和C的制備方法，包括以下步驟：
[0010] 應(yīng)瓶中加入溶劑1，化合物PdP3，4，5-三甲氧基苯甲醛，攪拌下加入堿，室溫反應(yīng) 10分鐘，加入稀酸調(diào)節(jié)pH至中性，分離純化得到考布他汀呋喃型類似物C，C用雷尼鎳(Raney Ni)在溶劑2中還原得到化合物A。本發(fā)明還提供所述考布他汀呋喃型類似物A的制備反應(yīng)式 如圖2所示。
[0011] 本發(fā)明提供考布他汀呋喃型類似物B和D的制備方法，包括以下步驟：
[0012]反應(yīng)瓶中加入溶劑1，化合物P#P3-三甲基硅醚基-4-甲氧基苯甲醛，攪拌下加入 堿，室溫反應(yīng)10分鐘，加入稀酸調(diào)節(jié)pH至中性，分離純化得到考布他汀呋喃型類似物D，D用 雷尼鎳(Raney Ni)在溶劑2中還原得到化合物B。本發(fā)明還提供所述考布他汀呋喃型類似物 B的制備反應(yīng)式如圖3所示。
[0013] 上述的考布他汀呋喃型類似物的制備方法，其特征在于，其中化合物Pi/Ps中的R選 自Me(甲基）、Et(乙基）、Ph(苯基），化合物C/D中的R 1選自Me(甲基）、Et(乙基）、Ph(苯基）、CH2 (CH2)nSH，n為 1 或2。
[0014] 上述的考布他汀呋喃型類似物的制備方法，其特征在于，當(dāng)化合物Pi/PsSn等于1 或2時，R1為CH 2 (CH2) nSH;當(dāng)化合為R時，R1 = R。
[0015] 上述的考布他汀呋喃型類似物的制備方法，其特征在于，所用的溶劑1為石油醚， 二甲基亞砜，甲苯，四氫呋喃中的一種;所用的溶劑2為甲醇或乙醇。
[0016] 上述的考布他汀呋喃型類似物的制備方法，其特征在于，所用的堿為叔丁醇鉀，氫 氧化鉀，氫氧化鈉，碳酸銫，氫化鈉中的一種。所述堿的摩爾量為所用的醛的摩爾量的1.2~ 2.5倍。
[0017] 上述的考布他汀呋喃型類似物的制備方法，其特征在于，所述操作步驟中的反應(yīng) 溫度為〇°C~60°C。
[0018] 上述的考布他汀呋喃型類似物的制備方法，其特征在于，所述操作步驟中的反應(yīng) 時間為1 〇分鐘到6小時。
[0019] 上述的考布他汀呋喃型類似物的制備方法，其特征在于，所用的催化劑為雷尼鎳。 所述雷尼鎳(Raney Ni)的摩爾量為所用化合物C/D的摩爾量的5~10倍。
【附圖說明】
[0020]圖1為考布他汀呋喃型類似物，其中R1選自Me(甲基）、Et(乙基）、Ph(苯基）、CH2 (CH2)nSH，n為 1 或2。
[0021 ]圖2為考布他汀呋喃型類似物A的制備反應(yīng)式。
[0022] 圖3為考布他汀呋喃型類似物B的制備反應(yīng)式。
【具體實施方式】
[0023] 下面的實施例可以使本專業(yè)技術(shù)人員更全面的理解本發(fā)明，但不以任何方式限制 本發(fā)明。本發(fā)明所用原料均為已知化合物，可由市場購得或可采用本領(lǐng)域已知方法合成得 到。
[0024] 按圖2所示制備考布他汀呋喃型類似物A的方法的反應(yīng)步驟：
[0025] 稱取2.90g化合物PU.OOg 3,4,5_三甲氧基苯甲醛和100mL THF加入反應(yīng)瓶中， 攪拌下加入2.20g叔丁醇鉀。反應(yīng)10分鐘，TLC檢測待反應(yīng)完全后蒸除溶劑，殘渣用石油醚/ 乙酸乙酯= 50/2的流動相經(jīng)硅膠柱層析分離純化得化合物C-l，4.12g，收率92%。稱取化合 物C-12.00g于反應(yīng)瓶中，滴入5mL甲醇溶液后加入雷尼鎳(Raney Ni)。反應(yīng)6小時，待反應(yīng)完 全后硅藻土過濾，并用氯仿洗滌殘渣數(shù)次，合并濾液，蒸除溶劑，殘渣用石油醚/乙酸乙酯 = 50/2的流動相經(jīng)硅膠柱層析分離純化得考布他汀類似物A。
[0026] 實施例C-1所得產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)、核磁、紅外、質(zhì)譜、高分辨質(zhì)譜數(shù)據(jù)如下：
[0027] 4 Mffi(300MHz，CDCl3)S7.33(d，J = 8.4Hz，2H)，6.90(d，J = 8.4Hz，2H)，6.78(s， 2H),6.61(s，lH)，3.84(s，3H)，3.79(s，3H)，3.70(s，6H)，2.95(t，J=6.9Hz，2H),2.75-2.65 (m，2H)，2.00-1.90(m，2H)，1.38(t，J = 8.1Hz，lH).13C NMR(75MHz，CDC13)S158.6,152.7, 150.2,143.6,137.2,129.6,125.8,125.5,123.0,120.6,113.6,102.8,77.2,60.5,55.5， 54·9，33·9，33·3，22·6·IR(neat，cm-〇 : 3122(m)，3034(m)，2948(m)，2836(w)，1607(s)，1542 (m)，1497(s)，1400(m)，1344(m)，1307(m)，1215(s)，1165(m)，1028(m)，993(m)，921(w)，833 (m)，673(w)，517(w) .MS(EI，70eV) :m/z = 446(M+) .HRMS(ESI) :m/z: [M+H] + (C23H27〇5S2)， Calcd.:447.1300.Found :447.1296.
[0028] 實施例A所得產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)、核磁、質(zhì)譜數(shù)據(jù)如下：
[0029] 咕 NMR(300MHz，C