對(duì)羥基苯甘氨酸的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種對(duì)羥基苯甘氨酸的制備方法，其包括如下步驟：A合成對(duì)羥基苯海因，B. 羥基苯海因進(jìn)行水解，本發(fā)明提供的制備方法，效率高，產(chǎn)量高，適合大規(guī)模批量生產(chǎn)。
【專利說明】
對(duì)哲基苯甘氨酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明設(shè)及新型廣譜抗菌藥的制備方法，尤其設(shè)及一種對(duì)徑基苯甘氨酸的制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 對(duì)徑基本甘氨酸，是一種醫(yī)藥精細(xì)化學(xué)品，外觀為白色結(jié)晶粉末，是合成β-內(nèi)酷胺 類，半合成抗菌素的側(cè)鏈，用于徑氨節(jié)青霉素(俗稱阿莫西林)頭抱贓酬，頭抱拉晚，頭抱立 新，頭抱曲松鋼及徑基EPCP，7ADCA等抗生素藥物，運(yùn)些藥物用途廣泛，既可注射又可口服， 是廣譜抗菌。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明提供了一種對(duì)徑基苯甘氨酸的制備方法，其包括如下步驟：
[0004] .A合成對(duì)徑基苯海因，（1)將苯酪、尿素按比例混合溶于鹽酸水溶液中，在較低溫 度下滴加乙醒酸溶液8-10小時(shí)，先縮合形成2-脈基苯乙酸中間體，然后在較高溫度下進(jìn)行 成環(huán)反應(yīng)生成對(duì)徑基苯海因；
[0005] .(2)將反應(yīng)液冷卻至35°C，真空過濾析出的白色對(duì)徑基苯海因結(jié)晶，用40-50°C熱 水洗涂結(jié)晶，甲醇浸洗，烘干，得到對(duì)徑基苯海因產(chǎn)品；
[0006] .(3)將母液用濃氨水中和至PH4-6,冷卻到10-15°C，真空過濾析出的沉淀，水洗， 得到含對(duì)徑基苯甘氨酸、對(duì)徑基苯海因和副產(chǎn)物的濾餅.
[0007] (4)將濾餅溶于15%氨氧化鋼溶液中，置于反應(yīng)瓶中加熱水解，水解液冷卻后用 20%鹽酸中和到PH4-6,溶液進(jìn)一步冷卻到10-15°C，真空過濾析出的結(jié)晶，水洗，甲醇浸洗， 烘干，得到對(duì)徑基苯甘氨酸副產(chǎn)品。
[000引 8.徑基苯海因進(jìn)行水解。
[0009] 優(yōu)選的，反應(yīng)投料時(shí)原料乙醒酸、苯酪、尿素摩爾比為1:1.0-1.1:1-1.5。
[0010] 優(yōu)選的，縮合形成2-脈基苯乙酸中間體的優(yōu)化條件為溫度50-60°C，反應(yīng)時(shí)間8-10 小時(shí)。
[0011] 優(yōu)選的，2-脈基苯乙酸進(jìn)行成環(huán)反應(yīng)的優(yōu)化條件為80°C下保溫反應(yīng)4-6小時(shí)，105 °C下保溫反應(yīng)2-4小時(shí)。
[0012] 優(yōu)選的，含對(duì)徑基苯海因和副產(chǎn)物的濾餅水解溫度100-110°C，水解時(shí)間12-18小 時(shí)。
【附圖說明】
[0013] 圖1為實(shí)施例中對(duì)徑基苯甘氨酸的制備方法的反應(yīng)合成圖。
[0014] 具體實(shí)施內(nèi)容
[0015] 對(duì)徑基苯甘氨酸的分子式為C油9N03,分子量為167.16。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施 例，對(duì)徑基苯甘氨酸的分子結(jié)構(gòu)式為
[0016]
[0017] 通常，對(duì)徑基本甘氨酸，是一種醫(yī)藥精細(xì)化學(xué)品，外觀為白色結(jié)晶粉末。
[0018] 對(duì)徑基本甘氨酸是合成β-內(nèi)酷胺類，半合成抗菌素的側(cè)鏈。
[0019] 有機(jī)高分子中包含各種鏈節(jié)。鏈節(jié)是指高分子化合物中最小的可W重復(fù)的結(jié)構(gòu)單 元。鏈節(jié)中有主鏈，主鏈?zhǔn)侵赣袡C(jī)物分子中最長的，包含支鏈最多的一條碳鏈。側(cè)鏈?zhǔn)怯蟹?支結(jié)構(gòu)的開鏈控分子中較短的鏈，可看作是基。對(duì)徑基本甘氨酸作為合成β-內(nèi)酷胺類，半合 成抗菌素的側(cè)鏈，可用于徑氨節(jié)青霉素(俗稱阿莫西林)頭抱贓酬，頭抱拉晚，頭抱立新，頭 抱曲松鋼及徑基EPCP，7ADCA等抗生素藥物。運(yùn)些藥物用途廣泛，既可注射又可口服，是廣譜 抗菌。
[0020]
[0021] 本發(fā)明提供了對(duì)徑基苯甘氨酸的制備方法的制備反應(yīng)原理如下：
[0022]
[0023] 結(jié)合圖1，一種對(duì)徑基苯甘氨酸的制備方法，其包括如下步驟：
[0024] .A合成對(duì)徑基苯海因，（1)將苯酪、尿素按比例混合溶于鹽酸水溶液中，在較低溫 度下滴加乙醒酸溶液8-10小時(shí)，先縮合形成2-脈基苯乙酸中間體，然后在較高溫度下進(jìn)行 成環(huán)反應(yīng)生成對(duì)徑基苯海因；
[0025] .(2)將反應(yīng)液冷卻至35°C，真空過濾析出的白色對(duì)徑基苯海因結(jié)晶，用40-50°C熱 水洗涂結(jié)晶，甲醇浸洗，烘干，得到對(duì)徑基苯海因產(chǎn)品；
[0026] . (3)將母液用濃氨水中和至PH4-6，冷卻至Ij 10-15°C，真空過濾析出的沉淀，水洗， 得到含對(duì)徑基苯甘氨酸、對(duì)徑基苯海因和副產(chǎn)物的濾餅；
[0027] (4)將濾餅溶于15 %氨氧化鋼溶液中，置于反應(yīng)瓶中加熱水解，水解液冷卻后用 20%鹽酸中和到PH4-6,溶液進(jìn)一步冷卻到10-15°C，真空過濾析出的結(jié)晶，水洗，甲醇浸洗， 烘干，得到對(duì)徑基苯甘氨酸副產(chǎn)品。
[002引 8.徑基苯海因進(jìn)行水解。
[0029] .反應(yīng)投料時(shí)原料乙醒酸、苯酪、尿素摩爾比為1:1.0-1.1:1-1.5:0.2-0.5。
[0030] .縮合形成2-脈基苯乙酸中間體的優(yōu)化條件為溫度50-60°C，反應(yīng)時(shí)間8-10小時(shí)。
[0031] .2-脈基苯乙酸進(jìn)行成環(huán)反應(yīng)的優(yōu)化條件為80°C下保溫反應(yīng)4-6小時(shí)，105°C下保 溫反應(yīng)2-4小時(shí)。
[0032] 含對(duì)徑基苯海因和副產(chǎn)物的濾餅水解溫度100-110°C，水解時(shí)間12-18小時(shí)。
[0033] 步驟A中用乙醒酸、尿素與苯酪作用生成中間產(chǎn)物，所得到的中間產(chǎn)物為對(duì)-徑基 苯海因。
[0034] 對(duì)-徑基苯海因是一種白色粉末，微溶于水，烙點(diǎn)270-27rC，密度1.408。是生產(chǎn)對(duì) 徑基苯甘氨酸的重要醫(yī)藥中間體。分子式為C出8N2化，分子量為192.17。分子結(jié)構(gòu)式為
[0035]
[0036] 步驟B中所得到的中間產(chǎn)物對(duì)-?基苯海因經(jīng)過水解，可W得到目標(biāo)化合物對(duì)徑基 本甘氨酸。
[0037] 所述制得的最后制成成品對(duì)徑基本甘氨酸分子式為C訊9N03,分子量為167.16,其 結(jié)構(gòu)式如下：
[00；3 引
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 對(duì)羥基苯甘氨酸的制備方法，其包括如下步驟： A. 合成對(duì)羥基苯海因，（1)將苯酚、尿素按比例混合溶于鹽酸水溶液中，在較低溫度下 滴加乙醛酸溶液8-10小時(shí)，先縮合形成2-脲基苯乙酸中間體，然后在較高溫度下進(jìn)行成環(huán) 反應(yīng)生成對(duì)羥基苯海因； (2) 將反應(yīng)液冷卻至35°C，真空過濾析出的白色對(duì)羥基苯海因結(jié)晶，用40-50°C熱水洗 滌結(jié)晶，甲醇浸洗，烘干，得到對(duì)羥基苯海因產(chǎn)品； (3) 將母液用濃氨水中和至PH4-6,冷卻到10-15Γ，真空過濾析出的沉淀，水洗，得到含 對(duì)羥基苯甘氨酸、對(duì)羥基苯海因和副產(chǎn)物的濾餅； (4) 將濾餅溶于15 %氫氧化鈉溶液中，置于反應(yīng)瓶中加熱水解，水解液冷卻后用20 %鹽 酸中和到PH4-6,溶液進(jìn)一步冷卻到10-15Γ，真空過濾析出的結(jié)晶，水洗，甲醇浸洗，烘干， 得到對(duì)羥基苯甘氨酸副產(chǎn)品。 B. 羥基苯海因進(jìn)行水解。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于反應(yīng)投料時(shí)原料乙醛酸、苯酚、尿素摩爾比為1 :1·0-1·1:Η·5〇3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于縮合形成2-脲基苯乙酸中間體的優(yōu)化條件為 溫度50-60°C，反應(yīng)時(shí)間8-10小時(shí)。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于2-脲基苯乙酸進(jìn)行成環(huán)反應(yīng)的優(yōu)化條件為80 °C下保溫反應(yīng)4-6小時(shí)，105°C下保溫反應(yīng)2-4小時(shí)。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于含對(duì)羥基苯海因和副產(chǎn)物的濾餅水解溫度 100-110 °C，水解時(shí)間12-18小時(shí)。
【文檔編號(hào)】C07C229/36GK106083629SQ201610425491
【公開日】2016年11月9日
【申請(qǐng)日】2016年6月14日
【發(fā)明人】燕立兵, 燕立波, 張明鶴, 楊生晉
【申請(qǐng)人】安徽賽諾制藥有限公司