專利名稱：用[R－(Z)]－α－(甲氧基亞氨基)－α－(1－氮雜雙環(huán)[2.2.2)辛－3－基)乙腈降低阿爾 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及增強(qiáng)淀粉樣前體蛋白沿非淀粉樣蛋白生成途徑加工的方法并涉及用于所述方法的化合物。
淀粉樣前體蛋白(APP)是可以在數(shù)種途徑中加工的膜組成糖蛋白。用β和γ分泌酶(secretase)裂解最終導(dǎo)致β淀粉樣蛋白(βA4)的釋放，它們?cè)诨及柎暮ＤY(AD)的個(gè)體腦中沉積?；蛘哂忙练置诿噶呀庥謺?huì)導(dǎo)致非淀粉樣蛋白生成途徑的APP片段的釋放。已經(jīng)表明毒蕈堿激動(dòng)劑卡巴膽堿、烏拉膽堿、AF-102B和xanomeline通過(guò)激活ml和/或m3受體亞型可以提高非淀粉樣蛋白生成途徑的APP片段的生成(Nitsch等人，1992，Buxbaum等人，1992，1994，Haring等人，1994，Growdon1994)。
EP-A-0392803(Beecham Group p.l.c)公開了某些氮雜雙環(huán)化合物，它們通過(guò)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)毒蕈堿受體的作用可以增強(qiáng)乙酰膽堿的功能，這些化合物包括[R-(Z)]-α-(甲氧基亞氨基)-α-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)乙腈(化合物(I))和可藥用鹽，并公開了制備這些化合物的方法。
WO-93/17018公開了其它制備化合物(I)的方法。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)化合物(I)提高淀粉樣前體蛋白沿非淀粉樣蛋白生成途徑的加工，因此通過(guò)降低βA4的生成而在阿爾茨海默癥的治療中有潛在的用途。
根據(jù)本發(fā)明，提供了化合物(I)或其可藥用鹽在制備藥物中的用途，所述藥物在患有或有發(fā)展成阿爾茨海默癥危險(xiǎn)的患者中用于提高淀粉樣前體蛋白沿非淀粉樣蛋白生成途徑的加工。本發(fā)明還提供了化合物(I)或其可藥用鹽通過(guò)降低βA4的生成而治療或預(yù)防阿爾茨海默癥的用途。
本發(fā)明的另一方面還提供了在患有或有發(fā)展成阿爾茨海默癥危險(xiǎn)的患者中提高淀粉樣前體蛋白沿非淀粉樣蛋白生成途徑加工的方法，包括給患者施用有效非毒性量的化合物(I)或其可藥用鹽。本發(fā)明還提供了在患有或有發(fā)展成阿爾茨海默癥危險(xiǎn)的患者中通過(guò)降低βA4的生成而治療或預(yù)防阿爾茨海默癥的方法，包括給患者施用有效非毒性量的化合物(I)或其可藥用鹽。
化合物(I)可以與強(qiáng)酸形成酸加成鹽。術(shù)語(yǔ)可藥用鹽包括溶劑化物和水合物。
優(yōu)選在藥物組合物中提供化合物(I)，所述組合物含有化合物(I)或其可藥用鹽和可藥用載體。
所述組合物可以是片劑，膠囊，粉末，顆粒，錠劑，栓劑，可再配制的粉末或液體制劑如口服或無(wú)菌非腸道溶液或懸浮液。
為了使給藥均勻，優(yōu)選該組合物為單位劑型。
用于口服的單位劑量形式可以是片劑和膠囊，而且可含有常規(guī)賦形劑如粘結(jié)劑如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、黃蓍膠或聚乙烯吡咯烷酮；填充劑如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸鈣、山梨醇或甘油；壓片潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂；崩解劑如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉乙醇酸鈉或微晶體纖維素；或可藥用濕潤(rùn)劑如月桂基硫酸鈉。
用常規(guī)的混合，填充，壓片等方法可以制備固體口服組合物?？梢杂梅磸?fù)混合操作將活性劑分散在施用大量填充劑的那些組合物中。當(dāng)然，所述操作是本領(lǐng)域常規(guī)的。采用常規(guī)藥物實(shí)踐中熟知的方法，特別是用腸溶包衣可以將片劑包衣。
口服液體制劑可以是例如乳液、糖漿或酏劑形式，或可以作為在使用前與水或其他適宜載體再配制的干燥產(chǎn)品。所述液體制劑可以含有常規(guī)添加劑如懸浮劑，例如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧基甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化的可食用脂肪；乳化劑，如卵磷脂，脫水山梨糖醇單油酸酯或阿拉伯膠；非水載體(可包括可食用油)，例如杏仁油，分餾的椰子油，油酯如甘油、丙二醇或乙醇酯；防腐劑，如對(duì)羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸；如果需要還可以加入常規(guī)的調(diào)味劑或著色劑。
對(duì)于非腸道給藥，用所述化合物和無(wú)菌載體，并根據(jù)所用的濃度制備液體單位劑量形式，可以將化合物懸浮或溶解在所述載體中。在制備溶液時(shí)，可以將所述化合物溶解在注射用水中，在裝到適宜的小瓶或安瓿中前過(guò)濾滅菌，然后密封。有利的是，可將佐劑如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑溶解在載體中。為了提高穩(wěn)定性，在裝到小瓶中后，可以將所述組合物冷凍，在真空下除去水。用基本上相同的方法制備非腸道懸浮液，不同的是將所述化合物懸浮在載體中而不是將其溶解于載體中，而且不能通過(guò)過(guò)濾滅菌。在懸浮于無(wú)菌載體中前，通過(guò)與環(huán)氧乙烷接觸可以將所述化合物滅菌。有利的是，在所述組合物中可以包含表面活性劑或濕潤(rùn)劑以有利于所述化合物的均勻分散。
根據(jù)給藥方法，所述組合物可以含有0.1％-99％重量，優(yōu)選10-60％重量的活性物質(zhì)。
本發(fā)明還提供了如上定義的藥物組合物，該組合物用于在患有或有發(fā)展成阿爾茨海默癥危險(xiǎn)的患者中提高淀粉樣前體蛋白沿非淀粉樣蛋白生成途徑加工。本發(fā)明還提供了如上定義的藥物組合物，該組合物用于通過(guò)降低βA4的生成治療和/或預(yù)防阿爾茨海默癥。
通常所述化合物的劑量可以隨疾病的嚴(yán)重程度、患者的體重以及所述化合物的相對(duì)效力而有所不同。然而，一般推薦的適宜單位劑量可以是5-300μg，例如10-200μg，所述單位劑量每天可以給藥一次以上，例如一天兩次或三次，這樣每天的總劑量在約30-600μg的范圍內(nèi)，所述治療可以延續(xù)許多年。
在上述表明的劑量范圍內(nèi)，化合物(I)沒有不可接受的毒性作用。
用下列藥理學(xué)資料來(lái)說(shuō)明本發(fā)明。藥理學(xué)資料淀粉樣前體蛋白作用于CHO細(xì)胞用Western印跡技術(shù)研究在用人毒蕈堿受體轉(zhuǎn)染的中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢(CHO)細(xì)胞中，試驗(yàn)化合物對(duì)APP加工的影響。用激光密度測(cè)量?jī)x掃描免疫反應(yīng)帶對(duì)印跡作定量分析。材料從N.I.M.H.(Md.USA)得到用人毒蕈堿受體(Bonner1988)穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞。組織培養(yǎng)基和試劑來(lái)自Gibco BRL(蘇格蘭)。一般的實(shí)驗(yàn)室試劑來(lái)自Signa化學(xué)公司(Dorset)。在EP-A-0392803中，將[R-(Z)]-α-(甲氧基亞氨基)-α-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)乙腈一鹽酸鹽描述為草酸鹽。
使用下列初級(jí)抗體識(shí)別APP氨基末端表位的22C11小鼠單克隆抗體(Boehringer Mannheim，Sussex，UK)，該抗體可識(shí)別APP的氨基酸末端表位；抗大鼠βA4 1-25的抗βA4 1-25兔多克隆抗體；抗APP羧基末端表位(APP770的氨基酸751-770)的Ab54兔多克隆抗體。
二級(jí)抗體是抗兔或抗小鼠IgG(Sigma化學(xué)公司，Dorset，UK)接著兔或小鼠過(guò)氧化物酶抗過(guò)氧化物酶(PAP)(Sigma化學(xué)公司，Dorset，UK)。所用的底物是增強(qiáng)的化學(xué)發(fā)光試劑盒(ECL)(RPN2106，Amersham，Bucks，UK)，用Hyperfilm-ECL(Amersham，Bucks，UK)監(jiān)測(cè)免疫反應(yīng)帶。方法細(xì)胞培養(yǎng)使用人毒蕈堿受體亞型hm1、hm2、hm3和hm4轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞在組織培養(yǎng)皿(直徑10cm)上，于含核糖核苷和脫氧核糖核苷、10％胎牛血清、青霉素100單位/ml和鏈霉素100單位/ml的α基本培養(yǎng)基(αMEM)中生長(zhǎng)至融合。用試驗(yàn)化合物處理細(xì)胞按上述使細(xì)胞生長(zhǎng)至融合，然后除去含血清的培養(yǎng)基，接著用5ml無(wú)血清培養(yǎng)基將細(xì)胞洗滌兩次。然后用5ml含適宜濃度試驗(yàn)化合物的無(wú)血清培養(yǎng)基處理細(xì)胞，在37℃保溫三小時(shí)。
收集條件培養(yǎng)基，放在冰上，加入蛋白酶抑制劑(1mM苯基甲基磺酰氟(PMSF)，5mM EDTA，1ug/ml亮肽素)。然后在3000G和4℃，將培養(yǎng)基離心15分鐘，除去細(xì)胞碎片。取出上清液，用Centricon10濃縮儀(Amicon，Gloucestershire，UK)通過(guò)以3000G于4℃離心90分鐘將其濃縮100倍。收集保留物，分等份于-20℃貯存直到準(zhǔn)備進(jìn)行電泳。
用5ml無(wú)血清培養(yǎng)基將細(xì)胞洗滌兩次，刮下，在4℃以3000G離心5分鐘以得到細(xì)胞沉淀。除去上清液，將細(xì)胞沉淀重懸于6x體積的溶解緩沖液(含1％Triton X100、5mM EDTA、1mM PMSF、1μg/ml亮肽素的0.1M Tris，pH7.5)中。間歇渦輪將溶解物在冰上保持30分鐘，然后在4℃以10000G離心5分鐘以除去細(xì)胞碎片。收集上清液，分等份于-20℃貯存直到準(zhǔn)備進(jìn)行電泳。蛋白檢測(cè)在凝膠電泳前，檢測(cè)細(xì)胞溶解產(chǎn)物和濃縮的培養(yǎng)基樣品的蛋白以確保在凝膠上每份處理的上樣蛋白相等。用Bio-Rad(Herts，UK)染料試劑濃縮物，依Bradford染料結(jié)合方法(Bradford，1976)測(cè)量蛋白。在微滴板上完成檢測(cè)，用帶軟件的Titretek Multiskan Plus MkII板閱讀器在590nm讀出吸收值以分析結(jié)果。由于不同試劑，特別是洗滌劑，干擾Bradford檢測(cè)，因此用適宜的樣品載體完成校正。SDS-PAGE用Novex小凝膠系統(tǒng)(R&D Systems Europe，Ltd，Oxon，UK)分離蛋白。在相同的凝膠上負(fù)載等量的蛋白以便在處理之間進(jìn)行比較。用含0.1M Tris pH6.8，10％十二烷基硫酸鈉(SDS)、甘油中的0.1％溴酚藍(lán)和50％β-巰基乙醇的2x還原樣品緩沖液稀釋樣品。在含SDS(Laemmli 1970)的6％Tris-甘氨酸聚丙烯酰胺凝膠上于100瓦將蛋白分離90分鐘。還包括已知分子量的蛋白標(biāo)準(zhǔn)(Sigma)。Western印跡分析在SDS-PAGE后，用含2.5mM Tris、19.2mM甘油、20％甲醇的轉(zhuǎn)移緩沖液(pH8.3)將凝膠洗滌20分鐘。用Bio-Rad半干系統(tǒng)，以0.8mA/cm2經(jīng)2小時(shí)，將蛋白從凝膠轉(zhuǎn)移到Immobilon P聚偏二氟乙烯(PVDF)膜上。轉(zhuǎn)移后，用10％Ponceau S(Sigma)溶液染色2分鐘，肉眼觀察在膜上的蛋白。用蒸餾水漂洗，使其脫色。
用含0.1％吐溫20和5％干奶粉的磷酸鹽緩沖鹽(PBS)，在室溫將膜阻斷至少一小時(shí)。然后用PBS 0.1％吐溫20(PBST)洗滌兩個(gè)30秒，然后在4℃與初級(jí)抗體保溫過(guò)夜。用含2％牛血清白蛋白(Sigma)的PBST制備所有的抗體。用PBST將膜洗滌1分鐘，然后再洗滌兩個(gè)5分鐘。在室溫，以1/3000或1/5000稀釋度分別加入二級(jí)抗體，抗-小鼠或抗-兔IgG(Sigma)。按上述洗滌膜，然后，在室溫用1小時(shí)以1/3000的稀釋度加入小鼠或兔過(guò)氧化物酶抗過(guò)氧化物酶(Sigma)。最后的洗滌步驟是只用PBS，然后將膜轉(zhuǎn)移到干凈的平皿中以加入ECL底物(Amersham)。在使用自動(dòng)加工儀(柯達(dá))顯現(xiàn)的Hyperfilm-ECL(Amersham)上檢測(cè)反應(yīng)帶。密度測(cè)量?jī)x分析用激光密度測(cè)量?jī)x測(cè)量APP水平的變化。用與帶有Gelscan XL軟件的計(jì)算機(jī)相連的Pharmacia LKB Ultrascan XL掃描免疫反應(yīng)APP帶，進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。激光束通過(guò)樣品，用光極測(cè)量發(fā)射的光量，由此確定吸收了多少。將吸收值數(shù)據(jù)積分以得到曲線下的面積值。將載體和試驗(yàn)化合物的結(jié)果表示為3次試驗(yàn)的平均值±平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差(SEM)。體外配體結(jié)合試驗(yàn)切下雄性Hooded Lister大鼠(Olac，U.K.)的大腦皮質(zhì)放到2.5體積(與凈重相比)冰冷的50mM tris pH7.7中。在4℃勻漿，然后以24000g將其離心15分鐘。將沉淀重懸在2.5體積中，將勻漿產(chǎn)物以1ml一份在-20℃貯存直到使用。
在含2mM氯化鎂的2ml冰冷的50mM Tris中制備用于[3H]-OXO-M結(jié)合的保溫液。加入[3H]-OXO-M乙酸鹽(New England Nuclear，比活性為87Ci/mmol)達(dá)到1.88nM的濃度。皮質(zhì)勻漿物的最后濃度為300體積(以源凈重為基礎(chǔ))(等于0.145mg蛋白/ml)。用10uM的oxotremorinesesquifumarate確定非特異性結(jié)合。在37℃，用30-45分鐘完成保溫達(dá)到平衡。通過(guò)在0.05％聚乙烯亞胺水溶液中預(yù)浸30分鐘以防止[3H]-OXO-M吸附到玻璃濾器上的Watman GF/B濾器過(guò)濾樣品。
相似地完成[3H]-QNB(比活性44Ci/mmol，終濃度0.27nM)結(jié)合，只是不加氯化鎂，并將勻漿物的稀釋度增加到1500體積(7.8ug蛋白/ml)。用1uM硫酸阿托品定義非特異性結(jié)合。
在表5中列出了所研究化合物的結(jié)合數(shù)據(jù)。結(jié)果用上述方法，研究試驗(yàn)化合物，化合物(I)一鹽酸鹽對(duì)淀粉樣前體蛋白加工的影響。
在所有轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞中，檢測(cè)分子量為108kD的全長(zhǎng)APP和分子量為108kD和118kD的分泌APP的兩個(gè)帶。CHOhm1在處理3小時(shí)后，用10-6-10-4M劑量的化合物(I)一鹽酸鹽減少了細(xì)胞膜中的全長(zhǎng)APP。在培養(yǎng)基中，試驗(yàn)化合物在該濃度范圍內(nèi)使分泌的APP增加6-10倍(表1)。CHOhm2用1×10-4M化合物(I)一鹽酸鹽處理3小時(shí)后，細(xì)胞膜中的全長(zhǎng)APP沒有變化，但在培養(yǎng)基中，分泌的APP增加一倍(表2)。CHOhm3處理3小時(shí)后，用10-6-10-4M劑量的化合物(I)一鹽酸鹽減少了細(xì)胞膜中的全長(zhǎng)APP。在培養(yǎng)基中，試驗(yàn)化合物在濃度范圍內(nèi)使分泌的APP增加約20倍(表3)。CHOhm4用1×10-4M化合物(I)一鹽酸鹽處理3小時(shí)后，細(xì)胞膜的全長(zhǎng)APP或培養(yǎng)基中的分泌的APP沒有變化(表4)。配體結(jié)合研究配體結(jié)合數(shù)據(jù)(表5)表明化合物(I)一鹽酸鹽的QNB/OXO-M比率為22，表明是部分激動(dòng)劑特性(Brown等人1988)。結(jié)論化合物(I)一鹽酸鹽通過(guò)刺激m1和m3受體亞型而改變了APP的加工。分泌的APP的釋放增加，特別是用抗βA4 1-25抗體(其不應(yīng)識(shí)別β分泌酶裂解的APP)檢測(cè)的釋放增加，有力地表明這是沿非淀粉樣蛋白生成途徑。
因此，化合物(I)一鹽酸鹽通過(guò)增強(qiáng)非淀粉樣蛋白生成途徑的APP加工，降低腦中βA4的生成，而使其在阿爾茨海默癥的治療中有潛在的應(yīng)用。參考文獻(xiàn)Bonner T(1988)NIH Patent No PB89-125652；US Appl-7-241 971 filed 08.09.88Bradford，M.(1976)Anal.Biochem.，72，248-254Brown，F(xiàn).，Clark，M.，Graves，D.，Hatcher，J.，MeArthur，R.，Riley，G.and Semple，J.(1988)Drug Dev Res，14，343-347Buxbaum，J.D.，Oishi，M.，Chen，H.I.，Pinkas-Kramarski，R.，Jaffe，E.A.，Gandy，S.E.and Greengard，P.(1992)Proc.Natl.Acad.Sci.，89，10075-10078Buxbaum，J.D.，Ruefli，A.A.，Parker，C.A.，Cypress，A.M.and Greengard，P.(1994)Proc.Natl.Acad.Sci. ，91，4489-4493Growdon J.H.(1994)”Muscarinic agonistsEffects on APP processing ”4thInternational Meeting on Alzheimers Disease，Minneapolis，July 1994.Haring，R.，Gurwitz，D.，Barg，J.，Pinkas-Kramarski，R.，Heldman，E.，Pittel，Z.，Wengier，A.，Meshulam，H.，Marciano，D.，Karton，Y.and Fisher，A.(1994)Biochem.Biophys.Res.Comm.203(1)，652-658Laemmli，U.K.(1970)Nature，227，680-685Nitsch，R.M.，Slack，B.E.，Wurtrnan，R.J.and Growdon，J.H(1992)Science，258，304-307Weidemann，A.，Konig，G.，Bunke，D.，F(xiàn)ischer，P.，Salbaum，J.M.，Masters，C.L.andBeyreuther，K.(1989)Cell，57，115-126在表中表1-CHOhm1劑量反應(yīng)結(jié)果是3個(gè)試驗(yàn)的平均值，并表示為與對(duì)照APP水平相比較的變化。(分泌的APP增加1倍＝與基線比較無(wú)變化)。所用的抗體是在細(xì)胞溶解產(chǎn)物中的Ab54以檢測(cè)全長(zhǎng)APP，而用22C11檢測(cè)分泌的APP。表2-CHOhm2反應(yīng)所用的抗體與表1中的相同。結(jié)果是3個(gè)試驗(yàn)的平均值，并表示為與對(duì)照APP水平相比較的變化。(分泌的APP增加1倍＝與基線比較無(wú)變化)。表3-CHOhm3劑量反應(yīng)所用的抗體是在細(xì)胞溶解產(chǎn)物中的Ab54以檢測(cè)全長(zhǎng)APP，而用βA41-25檢測(cè)分泌的APP。試驗(yàn)按一式三份完成。結(jié)果是3個(gè)試驗(yàn)的平均值，并表示為與對(duì)照APP水平相比較的變化。(分泌的APP增加1倍＝與基線比較無(wú)變化)。表4-CHOhm4反應(yīng)所用的抗體如表3所示。結(jié)果是3個(gè)試驗(yàn)的平均值，并表示為與對(duì)照APP水平相比較的變化。(分泌的APP增加1倍＝與基線比較無(wú)變化)。表5化合物(I)的配體結(jié)合數(shù)據(jù)[3H]-OXO-M [3H]-QNB QNB/OXO-MIC50 IC50化合物(I)*14 309 22*一鹽酸鹽OXO-M＝oxotremorine-M，激動(dòng)劑配體QNB＝二苯乙醇酸奎寧環(huán)酯(quinuclidinylbenzilate)，拮抗劑配體QNB/OXO-M比率是所述化合物功能效力的指標(biāo)。大于100的比率與全激動(dòng)劑有關(guān)，拮抗劑的比率接近1，中間值表明是部分激動(dòng)劑。
表1 CHOhm1劑量反應(yīng)印跡密度全長(zhǎng)APP 印跡密度分泌APP(AUC mm2) 減少的平 (AUC mm2) 增加的(±SEM) 均百分率 (±SEM)平均倍數(shù)對(duì)照23.74±6.84 2.29±1.21化合物(I)*1×10-4M14.03±7.2740.9 17.54±9.787.71×10-5M12.32±5.9148.1 14.48±7.256.31×10-6M16.84±7.2029.1 24.2±11.6110.6*一鹽酸鹽表2 CHOhm2反應(yīng)印跡密度 全長(zhǎng)APP 印跡密度 分泌APP(AUC mm2) 減少的平 (AUC mm2)增加的(±SEM) 均百分率 (±SEM) 平均倍數(shù)對(duì)照 12.61±1.0 2.74±0.55化合物(I)*1×10-4M 12.04±2.564.5 5.75±1.60 2.1*一鹽酸鹽表3 CHOhm3劑量反應(yīng)印跡密度全長(zhǎng)APP印跡密度 分泌APP(AUC mm2) 減少的平 (AUC mm2)增加的(±SEM) 均百分率(±SEM) 平均倍數(shù)對(duì)照23.06±3.780.85±0.18化合物(I)*1×10-4M 4.95±1.1478.5 15.81±7.8718.61×10-5M5.51±1.1876.1 15.60±2.2718.41×10-6M7.46±3.3667.7 16.33±5.3719.2*一鹽酸鹽表4 CHOhm4反應(yīng)印跡密度全長(zhǎng)APP印跡密度 分泌APP(AUC mm2) 減少的平 (AUC mm2)增加的(±SEM) 均百分率(±SEM) 平均倍數(shù)對(duì)照25.24±0.6820.80±4.42化合物(I)*1×10-4M24.62±0.94 2.5 22.59±10.28 1.1*一鹽酸鹽
權(quán)利要求
1.[R-(Z)]-α-(甲氧基亞氨基)-α-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)乙腈或其可藥用鹽在制備用于患有或有發(fā)展成阿爾茨海默癥危險(xiǎn)的患者中，增強(qiáng)淀粉樣前體蛋白沿非淀粉樣蛋白生成途徑加工之藥物方面的應(yīng)用。
2.[R-(Z)]-α-(甲氧基亞氨基)-α-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)乙腈或其可藥用鹽在通過(guò)減少βA4生成而治療或預(yù)防阿爾茨海默癥中的應(yīng)用。
3.在患有或有發(fā)展成阿爾茨海默癥危險(xiǎn)的患者中，增強(qiáng)淀粉樣前體蛋白沿非淀粉樣蛋白生成途徑加工的方法，包括給所述患者施用有效、非毒性量的[R-(Z)]-α-(甲氧基亞氨基)-α-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)乙腈或其可藥用鹽。
4.在患有或有發(fā)展成阿爾茨海默癥危險(xiǎn)的患者中，通過(guò)減少βA4生成而治療或預(yù)防阿爾茨海默癥的方法，包括給所述患者施用有效非毒性量的[R-(Z)]-α-(甲氧基亞氨基)-α-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)乙腈或其可藥用鹽。
5.藥物組合物，含有[R-(Z)]-α-(甲氧基亞氨基)-α-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)乙腈或其可藥用鹽和可藥用載體以用于在患有或有發(fā)展成阿爾茨海默癥危險(xiǎn)的患者中增強(qiáng)淀粉樣前體蛋白沿非淀粉樣蛋白生成途徑的加工。
6.藥物組合物，含有[R-(Z)]-α-(甲氧基亞氨基)-α-(1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)乙腈或其可藥用鹽和可藥用載體，適用于通過(guò)減少βA4生成而治療或預(yù)防阿爾茨海默癥。
7.前述任一權(quán)利要求的應(yīng)用、方法或組合物，其中所述可藥用鹽是一鹽酸鹽。
全文摘要
增強(qiáng)患有或有發(fā)展成阿爾茨海默癥危險(xiǎn)的患者中,沿非淀粉樣蛋白生成途徑加工淀粉樣前體蛋白的方法,以及通過(guò)減少β A4在患有或有發(fā)展成阿爾茨海默癥危險(xiǎn)之患者中的生成來(lái)治療或預(yù)防阿爾茨海默癥的方法,包括給患者施用有效非毒性量的乙腈類化合物;所述化合物在制備用于所述方法之藥物中的用途以及用于所述方法的組合物。
文檔編號(hào)A61K31/435GK1170365SQ95196837
公開日1998年1月14日 申請(qǐng)日期1995年10月17日 優(yōu)先權(quán)日1994年10月25日
發(fā)明者R·E·馬克威爾, J·霍金斯, C·W·格雷 申請(qǐng)人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司