一種脫氮嘌呤類化合物及其衍生物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一類脫氮嘌呤類化合物及其衍生物，以及這類化合物的制備方法及其 作為免疫抑制劑的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 免疫抑制劑是臨床上多種自身免疫病，例如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡的常 用治療藥物，也用于慢性腎病、慢性甲狀腺鹽或自身免疫性溶血性貧血及移植術(shù)后排異等 疾病。
[0003] 然而，傳統(tǒng)的免疫抑制劑，如環(huán)孢素、甲氨蝶呤等不僅對(duì)增生活躍的淋巴細(xì)胞起作 用，而且非選擇性地廣泛作用于一系列免疫細(xì)胞，對(duì)它們的增殖及功能產(chǎn)生影響，副作用相 對(duì)較多。
[0004] 來(lái)氟米特是一種較弱的二氫乳清酸脫氫酶的抑制劑，主體化學(xué)結(jié)構(gòu)如下式5所 示：
[0006]目前，來(lái)氟米特用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫疾病的治療，由 于其抑制嘧啶從頭合成的作用，對(duì)T、B淋巴細(xì)胞，中性粒細(xì)胞等免疫細(xì)胞的活化和增殖均 有抑制作用。因此，該化合物在臨床的使用中，尤其以較大劑量使用時(shí)具有較大毒副作用。
[0007] 綜上所述，本領(lǐng)域尚缺乏結(jié)構(gòu)新穎的免疫抑制/調(diào)節(jié)劑，特別是缺乏可以選擇性 地抑制特異性免疫的免疫抑制/調(diào)節(jié)劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的是提供一種結(jié)構(gòu)新穎的免疫抑制/調(diào)節(jié)劑，特別是缺乏可以選擇性 地抑制特異性免疫的免疫抑制/調(diào)節(jié)劑。
[0009] 本發(fā)明的第一方面，提供了一種如下式（I)所示結(jié)構(gòu)的化合物：
[0010]
[0011] 其中，各自獨(dú)立地選自下組：H、鹵素、取代或未取代的C1-C10的烷基、取 代或未取代的C6-C10的芳基、取代或未取代的C1-C10的雜芳基；
[0012]R4、R5、R6各自獨(dú)立地選自下組：H、-CN、-〇H、鹵素、取代或未取代的C1-C10的烷基、 取代或未取代的C6-C10的芳基、取代或未取代的C1-C10的雜芳基；
[0013]η選自下組：0、1、2、3 ;
[0014] 或R4與選自R5或R6中的一個(gè)取代基及相鄰雙鍵共同形成取代或未取代的5-7元 雜環(huán)；其中，所述的雜環(huán)指雜環(huán)中含有1-3個(gè)選自N、0、S的雜原子；
[0015] 且所述的取代是基團(tuán)上的一個(gè)或多個(gè)氫原子被選自下組的取代基取代：鹵素、 C1-C4烷基。
[0016] 在另一優(yōu)選例中，Ri、R2、R3各自獨(dú)立地選自下組：H、鹵素、取代或未取代的C1-C4 的烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的C1-C10的雜芳基；
[0017]R4、R5、R6各自獨(dú)立地選自下組汨、-0隊(duì)-0!1、鹵素；或1?4與選自1? 5或1?6中的一個(gè)取 代基及相鄰雙鍵共同形成取代或未取代的5-6元雜環(huán)；其中，所述的雜環(huán)指雜環(huán)中含有1-3 個(gè)選自N、0、S的雜原子；
[0018] η選自下組：0、1、2;
[0019] 且所述的取代是基團(tuán)上的一個(gè)或多個(gè)氫原子被選自下組的取代基取代：鹵素、 C1-C4烷基。
[0020] 在另一優(yōu)選例中，R2、R3各自獨(dú)立地選自下組：Η、鹵素。
[0021] 在另一優(yōu)選例中，η= 0或1。
[0022] 本發(fā)明的第二方面，提供了一種如本發(fā)明第一方面所述的化合物的制備方法，所 述方法包括步驟：
[0024] 在惰性溶劑中，用式II化合物與式III化合物反應(yīng)，得到式I化合物。
[0025] 在另一優(yōu)選例中，在上述各式中，R4與選自R5或R6中的一個(gè)取代基及相鄰雙鍵共 同形成取代或未取代的5-7元雜環(huán)；其中，所述的雜環(huán)指雜環(huán)中含有1-3個(gè)選自N、0、S的 雜原子；
[0026] 在另一優(yōu)選例中，在上述各式中，R4與選自R5或R6中的一個(gè)取代基及相鄰雙鍵共 同形成取代或未取代的5-6元雜環(huán)；其中，所述的雜環(huán)指雜環(huán)中含有1-3個(gè)選自N、0、S的 雜原子。
[0027] 在另一優(yōu)選例中，所述式II化合物與式III化合物的摩爾比為1:1-1:1. 5。
[0028] 在另一優(yōu)選例中，所述的反應(yīng)時(shí)間為2_8h。
[0029] 在另一優(yōu)選例中，所述反應(yīng)在有機(jī)堿催化劑下進(jìn)行；較佳地，所述的有機(jī)堿催化劑 選自下組：二甲基氨基吡啶（DMAP)、二異丙基乙胺（DIPEA)，或其組合。
[0030] 在另一優(yōu)選例中，所述反應(yīng)在縛酸劑存在下進(jìn)行；較佳地，所述的縛酸劑選自下 組：三乙胺、吡啶、二乙胺、哌啶，或其組合。
[0031] 在另一優(yōu)選例中，所述惰性溶劑選自下組：二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、 甲苯、二甲苯，或其組合。
[0032] 在另一優(yōu)選例中，所述的方法還包括步驟：將式II化合物、有機(jī)堿、縛酸劑溶于惰 性溶劑中，滴加所述式III化合物進(jìn)行反應(yīng)。
[0033] 在另一優(yōu)選例中，所述步驟還包括：在-50~0°C進(jìn)行所述滴加后，升溫至室溫進(jìn) 行反應(yīng)。
[0034] 在另一優(yōu)選例中，所述的反應(yīng)時(shí)間為0. 5_5h。
[0035] 在另一優(yōu)選例中，所述的反應(yīng)用水淬滅。
[0036] 在另一優(yōu)選例中，所述方法還包括步驟；
[0038] 在惰性溶劑中，用所述式I化合物與堿進(jìn)行反應(yīng)，得到式Γ化合物；
[0039] 其中，心'、1?5'各自獨(dú)立地選自下組：!1、-0隊(duì)-0!1、鹵素、取代或未取代的(：1-(：10的 烷基、取代或未取代的C6-C10的芳基、取代或未取代的C1-C10的雜芳基；
[0040] R4與選自R5或R6中的一個(gè)取代基及相鄰雙鍵共同形成5-7元雜環(huán)；其中，所述的 雜環(huán)指雜環(huán)中含有1-3個(gè)選自N、0、S的雜原子。
[0041] 在另一優(yōu)選例中，所述的步驟在選自下組的溶劑中進(jìn)行：甲醇、乙醇、四氫呋喃，或 其組合。
[0042] 在另一優(yōu)選例中，所述的堿選自下組：碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀，或其 組合。
[0043] 在另一優(yōu)選例中，所述的反應(yīng)時(shí)間為2_8h。
[0044] 本發(fā)明的第三方面，提供了一種藥物組合物，所述的藥物組合物包括：治療有效量 的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，及藥學(xué)上可接受的載體。
[0045] 在另一優(yōu)選例中，所述的藥物組合物用于治療免疫抑制相關(guān)疾病。
[0046] 在另一優(yōu)選例中，所述的藥物組合物用于治療選自下組的疾?。侯愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、 系統(tǒng)性紅斑狼瘡、克隆恩氏病、銀屑病、器官移植排異反應(yīng)。
[0047] 在另一優(yōu)選例中，所述的藥物組合物用于抑制免疫系統(tǒng)。
[0048] 在另一優(yōu)選例中，所述的藥物組合物用于選擇性抑制特異性免疫。
[0049] 在另一優(yōu)選例中，所述的藥物組合物用于抑制淋巴細(xì)胞增殖。
[0050] 在另一優(yōu)選例中，所述的藥物組合物選擇性抑制T淋巴細(xì)胞特異性增殖。
[0051] 本發(fā)明的第四方面，提供了一種如本發(fā)明第一方面所述的化合物，或其藥學(xué)上可 接受的鹽的用途，用于：
[0052] (a)制備免疫抑制劑；
[0053] (b)制備治療自身免疫相關(guān)疾病的藥物組合物；
[0054] (c)制備淋巴細(xì)胞增殖抑制劑；
[0055] (d)體外非治療性地抑制淋巴細(xì)胞增殖。
[0056] 在另一優(yōu)選例中，所述的免疫抑制劑對(duì)特異性免疫（如T淋巴細(xì)胞特異性增殖） 的抑制活性較強(qiáng)，對(duì)非特異性免疫（如ConA誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞增殖）抑制作用較弱。
[0057] 在另一優(yōu)選例中，所述的免疫抑制劑選擇性地抑制特異性免疫（如T淋巴細(xì)胞特 異性增殖）。
[0058] 在另一優(yōu)選例中，所述的免疫抑制劑選擇性地抑制特異性免疫（如T淋巴細(xì)胞特 異性增殖）而不抑制非特異性免疫（如ConA誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞增殖）。
[0059] 應(yīng)理解，在本發(fā)明范圍內(nèi)中，本發(fā)明的上述各技術(shù)特征和在下文（如實(shí)施例）中具 體描述的各技術(shù)特征之間都可以互相組合，從而構(gòu)成新的或優(yōu)選的技術(shù)方案。限于篇幅，在 此不再一一累述。
【附圖說(shuō)明】
[0060] 圖1為CK8(泰瑞米特鈉）、⑶-J-1 (化合物1)和⑶-J-2 (化合物2)對(duì)α⑶3/ CD28誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞增殖的抑制活性圖；
[0061] 圖2為CK8(泰瑞米特鈉）、⑶-J-1 (化合物1)和⑶-J-2 (化合物2)對(duì)ConA誘導(dǎo) 的淋巴細(xì)胞增殖的抑制活性圖。
【具體實(shí)施方式】
[0062] 本發(fā)明人經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期而深入的研究，意外地發(fā)現(xiàn)，形如式I所示的化合物具有免疫 抑制作用，因而能夠被用于治療免疫相關(guān)的