巰基化合物在制備治療惡性腫瘤藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及醫(yī)藥領(lǐng)域，特別是設(shè)及琉基化合物在制備治療惡性腫瘤藥物中的應(yīng) 用。
【背景技術(shù)】
[0002] 琉基又稱(chēng)氨硫基，是由一個(gè)硫原子和一個(gè)氨原子相連組成的一價(jià)原子團(tuán)，具有臭 味，弱酸性、易被氧化。琉基化合物具有廣泛的用途，如農(nóng)藥或其他藥物合成的中間體、解毒 劑、橡膠硫化促進(jìn)劑等。
[0003] 腫瘤是指機(jī)體在各種致瘤因子長(zhǎng)期作用下，局部組織的細(xì)胞基因表達(dá)調(diào)控異常， 從而失去了對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)的正常調(diào)控，導(dǎo)致變異細(xì)胞過(guò)度生殖而形成的新生物。惡性腫瘤是 指W不可控制的惡性細(xì)胞生長(zhǎng)和擴(kuò)散，W及組織浸潤(rùn)為特征的疾病。常見(jiàn)如:肺癌、白血病、 骨肉瘤、肝腫瘤等等都屬于惡性腫瘤。
[0004] 惡性腫瘤是一類(lèi)嚴(yán)重威脅人類(lèi)生命健康的嚴(yán)重惡性疾病，對(duì)于腫瘤，目前國(guó)內(nèi)外 尚無(wú)特效藥，市場(chǎng)上銷(xiāo)售的抗腫瘤藥物多數(shù)為結(jié)構(gòu)確定合成藥物，它們?cè)跉缒[瘤細(xì)胞的 同時(shí)對(duì)增殖旺盛的上皮細(xì)胞，如骨髓細(xì)胞、消化道黏膜上皮細(xì)胞等均具有嚴(yán)重?fù)p傷，對(duì)機(jī)體 重要器官，如屯、、肺、腎、神經(jīng)系統(tǒng)等也有一定毒性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 鑒于W上所述現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，本發(fā)明的目的在于提供琉基化合物在制備治療惡 性腫瘤藥物中的應(yīng)用，用于解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的諸多問(wèn)題。
[0006] 為實(shí)現(xiàn)上述目的及其他相關(guān)目的，本發(fā)明提供琉基化合物在制備治療惡性腫瘤藥 物中的應(yīng)用。
[0007] 優(yōu)選地，所述琉基化合物中至少含有兩個(gè)琉基。
[000引進(jìn)一步優(yōu)選地，所述琉基化合物選自二琉基丙酸、二琉基丙橫酸、二琉基下二酸、 二琉基丙醇、二琉基班巧酸、=琉基均=嗦及上述化合物的鹽或醋中的一種或多種。
[0009] 更進(jìn)一步優(yōu)選地，所述琉基化合物選自2，3-二琉基下二酸或其鹽或醋。
[0010] 優(yōu)選地，所述惡性腫瘤包括肺癌、乳腺癌、食道癌、肝癌、胃癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、 腎癌、骨癌、絨毛膜上皮癌，黑色素細(xì)胞瘤，各種血液系統(tǒng)腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。
[0011] 本發(fā)明所述琉基化合物是W化合物中的琉基作為主要官能團(tuán)起到治療惡性腫瘤 作用的，因此，所述琉基化合物不包括臨床應(yīng)用的或已知的含有琉基的抗癌藥物，如琉嚷嶺 等。
[0012] 為實(shí)現(xiàn)上述目的及其他相關(guān)目的，本發(fā)明還提供一種治療惡性腫瘤的組合物，至 少包括所述琉基化合物。
[0013] 優(yōu)選地，所述治療惡性腫瘤的組合物還包括琉嚷嶺、硫鳥(niǎo)嚷嶺、紫杉醇、多西紫杉 醇、甲氨蝶嶺、氣尿喀晚、卡培他濱、吉西他濱、環(huán)憐酷胺中的一種或多種。
[0014] 本發(fā)明中，琉基化合物與其他抗癌藥物的用量比例可W根據(jù)需要調(diào)整。
[0015] 本發(fā)明所述治療惡性腫瘤的組合物，需要時(shí)加入藥物可接受的載體，按照制劑學(xué) 的常規(guī)技術(shù)制成的制劑。
[0016] 優(yōu)選地，所述治療惡性腫瘤的組合物的劑型包括片劑、糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸 溶衣片劑、滴丸劑、膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、沖劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、 粉劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、硬膏劑、霜?jiǎng)婌F劑、滴劑、貼劑。
[0017] 進(jìn)一步優(yōu)選地，本發(fā)明的制劑是日服劑型，如:膠囊劑、顆粒劑、丸劑、散劑、丹劑、 膏劑等。
[0018] 最優(yōu)選的，本發(fā)明的制劑為膠囊劑。
[0019] 如上所述，本發(fā)明所述琉基化合物在制備治療惡性腫瘤藥物中的應(yīng)用，具有W下 有益效果：
[0020] 試驗(yàn)證明，所述琉基化合物在治療多種惡性腫瘤中具有顯著療效，與其他常規(guī)抗 癌藥物復(fù)方使用，更可W顯著減輕惡性腫瘤患者的病情，緩解臨床癥狀，減輕痛苦，提高生 存質(zhì)量，延長(zhǎng)生命。琉基化合物與傳統(tǒng)治療惡性腫瘤的藥物比較，具有效果更好更快，毒副 作用很小，使用方便，價(jià)格便宜，可W長(zhǎng)期使用。
【具體實(shí)施方式】
[0021] W下通過(guò)特定的具體實(shí)例說(shuō)明本發(fā)明的實(shí)施方式，本領(lǐng)域技術(shù)人員可由本說(shuō)明書(shū) 所掲露的內(nèi)容輕易地了解本發(fā)明的其他優(yōu)點(diǎn)與功效。本發(fā)明還可W通過(guò)另外不同的具體實(shí) 施方式加 W實(shí)施或應(yīng)用，本說(shuō)明書(shū)中的各項(xiàng)細(xì)節(jié)也可W基于不同觀點(diǎn)與應(yīng)用，在沒(méi)有背離 本發(fā)明的精神下進(jìn)行各種修飾或改變。
[0022] 須知，下列實(shí)施例中未具體注明的工藝設(shè)備或裝置均采用本領(lǐng)域內(nèi)的常規(guī)設(shè)備或 裝置;所有壓力值和范圍都是指絕對(duì)壓力。
[0023] 此外應(yīng)理解，本發(fā)明中提到的一個(gè)或多個(gè)方法步驟并不排斥在所述組合步驟前后 還可W存在其他方法步驟或在運(yùn)些明確提到的步驟之間還可W插入其他方法步驟，除非另 有說(shuō)明；還應(yīng)理解，本發(fā)明中提到的一個(gè)或多個(gè)設(shè)備/裝置之間的組合連接關(guān)系并不排斥在 所述組合設(shè)備/裝置前后還可W存在其他設(shè)備/裝置或在運(yùn)些明確提到的兩個(gè)設(shè)備/裝置之 間還可W插入其他設(shè)備/裝置，除非另有說(shuō)明。而且，除非另有說(shuō)明，各方法步驟的編號(hào)僅為 鑒別各方法步驟的便利工具，而非為限制各方法步驟的排列次序或限定本發(fā)明可實(shí)施的范 圍，其相對(duì)關(guān)系的改變或調(diào)整，在無(wú)實(shí)質(zhì)變更技術(shù)內(nèi)容的情況下，當(dāng)亦視為本發(fā)明可實(shí)施的 范疇。
[0024] 試驗(yàn)例1動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn)
[0025] W二琉下二酸鋼為試驗(yàn)藥物，進(jìn)行動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn)。
[00%]用S180瘤苗接種于小鼠腹腔制成腹水癌模型，接種后次日腹腔給藥，0.2ml/次/ 只，一天一次，并設(shè)環(huán)憐酷胺（CTX)及生理鹽水對(duì)照組（二琉下二酸鋼劑量按30mg/Kg/次/ 只)。
[0027] 表1 S180腹水癌抑癌試驗(yàn)

[00巧]上述試驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明，二琉下二酸鋼對(duì)S180腹水癌的抑制率為26.7%，P<0.0 Ol，與 環(huán)憐酷胺相當(dāng)。
[0030] 試驗(yàn)例2志愿者人體試驗(yàn)
[0031] 我們使用上海新亞藥業(yè)生產(chǎn)的二琉下二酸膠囊和市場(chǎng)購(gòu)買(mǎi)的二琉下二酸原料粉 劑。用藥時(shí)間7-28天(其中一例肺癌使用兩年），選擇終末期惡性腫瘤患者，其中肺癌10例， 乳腺癌2例，食道癌2例，肝癌2例，胃癌1例，結(jié)腸癌1例，前列腺癌1例。
[0032] 選擇二琉基下二酸或鋼鹽制成的粉劑、片劑、顆粒劑、膠囊、口服液、注射液等(含 二琉基下二酸鋼0.1-99 % )，一般日服1-4次，每次0.05-5克，一日總量不超過(guò)200毫克/公斤 體重?？砷g斷用藥。也可連續(xù)用用藥。根據(jù)病情、次用量及病人反應(yīng)調(diào)整。
[0033] 表2志愿者人體試驗(yàn)結(jié)果
[0036] 注:顯效指:腫塊消失或臨床癥狀明顯/完全緩解。有效指:臨床癥狀部分緩解。
[0037] 結(jié)果:肺癌10例，其中1例，肺部腫塊消失，4例僅癥狀緩解，5例完全無(wú)效。食道癌2 例恢復(fù)正常進(jìn)食(藥物粉末水沖服用）。乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移2例，癥狀明顯緩解，其中1例浮 腫多年的患側(cè)上肢浮腫消退，腹部皮下腫塊縮小。肝癌2例，腹痛腹脹完全緩解，體力增加， 飲食恢復(fù)正常，目前仍在治療中。而且，在有效的患者中，都有一個(gè)明顯特點(diǎn)，起效快，都是 在用藥3-5天就出現(xiàn)明顯的癥狀緩解(具體結(jié)果見(jiàn)表2)。
[0038] 關(guān)于作用機(jī)理，二琉基下二酸治療惡性腫瘤的作用機(jī)理是：二琉基下二酸能夠競(jìng) 爭(zhēng)性的抑制腫瘤細(xì)胞的糖酵解代謝，使腫瘤的能量供給受到抑制從而生長(zhǎng)減慢甚至死亡。 因?yàn)閻盒猿潭仍礁叩哪[瘤糖酵解代謝越增強(qiáng)，所W惡性程度越高的腫瘤治療效果越好。糖 酵解的關(guān)鍵酶=憐酸甘油醒脫氨酶含琉基，二琉基下二酸的琉基可與此酶競(jìng)爭(zhēng)底物從而抑 制糖酵解發(fā)揮抑制惡性腫瘤代謝和生長(zhǎng)的作用。
[0039] 典型病例：
[0040] 1.安XX，男，74歲，因一個(gè)月來(lái)消瘦，腹痛腹脹納差日漸加加重，血AFP顯著增高，肝 臟造影發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)不規(guī)則腫塊并有轉(zhuǎn)移而確診肝癌，一般治療無(wú)效，應(yīng)用二琉下二酸膠囊一 日2.5克口服，=天開(kāi)始癥狀減輕，屯天開(kāi)始W上癥狀完全消失，至今已連續(xù)用藥=個(gè)月。 [0041 ] 2.謝XX，男，73歲，因咳嗽咯血抗炎治療無(wú)效，經(jīng)肺CT發(fā)現(xiàn)左肺腫物，咳出物鏡檢發(fā) 現(xiàn)鱗癌細(xì)胞而確診肺癌。經(jīng)二琉下二酸膠囊間斷口服治療=年，病人原有胸痛呼吸因難始 終未復(fù)發(fā)，也沒(méi)有出現(xiàn)大多數(shù)病人都有的轉(zhuǎn)移、出血及壓迫癥狀，最后病人死于屯、臟病。
[0042] 本發(fā)明人在試驗(yàn)應(yīng)用二琉基下二酸的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)二琉基下二酸除了原有促進(jìn)重 金屬排泄作用外，還能抑制惡性腫瘤的代謝和生長(zhǎng)從而能顯著減輕惡性腫瘤患者的病情， 緩解臨床癥狀，減輕痛苦，提高生存質(zhì)量，延長(zhǎng)生命。自2000年開(kāi)始，發(fā)明人在進(jìn)行了動(dòng)物試 驗(yàn)后又進(jìn)行了 19例志愿者臨床應(yīng)用試驗(yàn)，有肺，肝，乳腺，食道等惡性腫瘤，有效率接近 60%，與傳統(tǒng)治療惡性腫瘤的藥物比較，具有效果更好更快，毒副作用很小，使用方便，價(jià)格 便宜，可W長(zhǎng)期使用。因此，可W作為治療惡性腫瘤的專(zhuān)用藥品。
[0043] W上的實(shí)施例是為了說(shuō)明本發(fā)明公開(kāi)的實(shí)施方案，并不能理解為對(duì)本發(fā)明的限 審IJ。此外，本文所列出的各種修改W及發(fā)明中方法、組合物的變化，在不脫離本發(fā)明的范圍 和精神的前提下對(duì)本領(lǐng)域內(nèi)的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的。雖然已結(jié)合本發(fā)明的多種具體 優(yōu)選實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了具體的描述，但應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明不應(yīng)僅限于運(yùn)些具體實(shí)施例。 事實(shí)上，各種如上所述的對(duì)本領(lǐng)域內(nèi)的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)顯而易見(jiàn)的修改來(lái)獲取發(fā)明都應(yīng)包括 在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 巰基化合物在制備治療惡性腫瘤藥物中的應(yīng)用。2. 如權(quán)利要求1所述應(yīng)用，其特征在于，所述巰基化合物中至少含有兩個(gè)巰基。3. 如權(quán)利要求2所述應(yīng)用，其特征在于，所述巰基化合物選自二巰基丙酸、二巰基丙磺 酸、二巰基丁二酸、二巰基丙醇、二巰基琥珀酸、三巰基均三嗪及上述化合物的鹽或酯中的 一種或多種。4. 如權(quán)利要求3所述應(yīng)用，其特征在于，所述巰基化合物選自2，3-二巰基丁二酸或其鹽 或酯。5. 如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述應(yīng)用，其特征在于，所述惡性腫瘤包括肺癌、乳腺癌、食道 癌、肝癌、胃癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、腎癌、骨癌、絨毛膜上皮癌，黑色素細(xì)胞瘤，各種血液系統(tǒng) 腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。6. -種治療惡性腫瘤的組合物，其特征在于，至少包括如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述巰基 化合物。7. 如權(quán)利要求6所述治療惡性腫瘤的組合物，其特征在于，還包括巰嘌呤、硫鳥(niǎo)嘌呤、紫 杉醇、多西紫杉醇、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、卡培他濱、吉西他濱、環(huán)磷酰胺中的一種或多種。8. 如權(quán)利要求6或7所述治療惡性腫瘤的組合物，其特征在于，所述治療惡性腫瘤的組 合物的劑型包括片劑、糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、滴丸劑、膠囊劑、口服液、口含 劑、顆粒劑、沖劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、粉劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、硬膏劑、霜 劑、噴霧劑、滴劑、貼劑。9. 如權(quán)利要求8所述治療惡性腫瘤的組合物，其特征在于，所述治療惡性腫瘤的組合物 的劑型為膠囊劑、顆粒劑、丸劑、散劑、丹劑、膏劑。10. 如權(quán)利要求9所述治療惡性腫瘤的組合物，其特征在于，所述治療惡性腫瘤的組合 物的劑型為膠囊劑。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供巰基化合物在制備治療惡性腫瘤藥物中的應(yīng)用。巰基化合物與傳統(tǒng)治療惡性腫瘤的藥物比較，具有效果更好更快，毒副作用很小，使用方便，價(jià)格便宜，可以長(zhǎng)期使用。
【IPC分類(lèi)】A61P35/02, A61P35/00, A61K31/19
【公開(kāi)號(hào)】CN105560221
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510953286
【發(fā)明人】安福臻
【申請(qǐng)人】安福臻
【公開(kāi)日】2016年5月11日
【申請(qǐng)日】2015年12月17日