一種α-倒捻子素衍生物及其在制備抗代謝綜合征藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于天然藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及α-倒捻子素的結(jié)構(gòu)衍生物，特別是涉及在α-倒捻子素3、6位上引入當(dāng)歸?；纬傻难苌锘螓}，以及它們在治療或預(yù)防代謝綜合癥方 面的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)是一組以肥胖、高血糖(糖尿病或糖調(diào)節(jié)受 損）、血脂異常（指高甘油三酯血癥和（或）低高密度脂蛋白膽固醇血癥）以及高血壓等聚集 發(fā)病，嚴(yán)重影響機(jī)體健康的臨床征候群，是一組在代謝上相互關(guān)聯(lián)的危險(xiǎn)因素的組合，這 些因素直接促進(jìn)了動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD)的發(fā)生， 也增加了發(fā)生2型糖尿病(the type 2 diabetes mellitus，T2DM)的風(fēng)險(xiǎn)。目前研究結(jié)果顯 示，MS患者是發(fā)生心腦血管疾病的高危人群，與非MS者相比，其罹患CVD的危險(xiǎn)和發(fā)生 T2DM的危險(xiǎn)均顯著增加。目前全球大約有25-30%的成年人受到MS的影響，并隨著老齡化和 超重肥胖的流行，其發(fā)病率逐年增加。目前我國35-75歲成年人中患有MS的人數(shù)已經(jīng)超過1 億，并且還在不斷增加。目前還沒有特別有效的針對(duì)MS的治療藥物，臨床治療MS主要是減少 導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的風(fēng)險(xiǎn)因子和預(yù)防2型糖尿病，主要從降血糖、降血脂、控制高 血壓、控制體重，改善生活方式等方面入手。改善生活方式，優(yōu)化飲食結(jié)構(gòu)雖然是MS早期干 預(yù)的首選措施，但是藥物治療對(duì)于生活方式干預(yù)效果不佳及高危重心腦血管患者來說依然 是必須手段。治療MS的藥物主要包括降糖藥、口服調(diào)脂藥、口服降壓藥、口服降尿酸藥、口服 血管活性藥物等針對(duì)MS主要病理癥狀中某一方面的藥物。目前并未出現(xiàn)能夠同時(shí)有效糾正 MS多種臨床紊亂因素的治療藥物，因此研發(fā)能夠通過長期服用來糾正MS多種紊亂因素的藥 物成為該領(lǐng)域研究熱點(diǎn)。
[0003] α -倒捻子素（α-mangostin)是從藤黃科藤黃屬植物山竹子（Garcinia mangostanaL.)果殼中分離出的主要生物活性化合物。山竹子又名莽吉柿、倒捻子、鳳果，在 東南亞地區(qū)山竹子的果殼是治療痢疾、扭傷、傷寒、潰瘍、皮膚感染、消炎和殺菌的民間傳統(tǒng) 用藥。現(xiàn)代藥理研究表明，倒捻子素具有調(diào)節(jié)血糖水平、降血脂、消炎、抗氧化、抗癌、抑制 細(xì)胞凋亡、抗病原微生物等藥理活性。倒捻子素結(jié)構(gòu)式如下所示：
其化學(xué)名稱為：1，3，6-三羥基-7-甲氧基-2，8-雙(3-甲基-2-丁烯基)-9Η-氧雜蒽-9-酮。本發(fā)明人通過化學(xué)修飾手段在其3、6位羥基上接入修飾基團(tuán)得到3,6_二當(dāng)歸?；?α-倒 捻子素。通過修飾后的α-倒捻子素顯示出更好的生物活性和物理化學(xué)穩(wěn)定性，表現(xiàn)出一定 抗代謝綜合征的藥理特性。目前尚無經(jīng)上述修飾后的倒捻子素用于治療或/和預(yù)防代謝 綜合征的相關(guān)報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的是提供一種α-倒捻子素衍生物及其在制備預(yù)防或/和治療代謝綜合 征藥物中的應(yīng)用。
[0005] 本發(fā)明的倒捻子素衍生物為下式所示：
本發(fā)明所述的倒捻子素衍生物，是從山竹果殼中提取，經(jīng)分離純化得到的倒捻子 素經(jīng)過化學(xué)修飾得到的化合物。
[0006] 進(jìn)一步地，制備本發(fā)明所述的α-倒捻子素衍生物的反應(yīng)如以下反應(yīng)式所示：
本發(fā)明還提供一種該倒捻子素衍生物在制備預(yù)防或/和治療代謝綜合征藥物中的用 途。
[0007] 其中，所述代謝綜合征是肥胖、高血壓、血脂代謝異常、糖代謝異常等一組多種代 謝性疾病在個(gè)體聚集為特點(diǎn)的臨床征候群。
[0008] 其中，所述藥物是預(yù)防或/和治療代謝綜合征所涉及到的肥胖、高血壓、血脂代謝 異常、糖代謝異常等多種代謝異常的藥物。
[0009] 其中，所述藥物是預(yù)防或/和治療肥胖型2型糖尿病涉及到的肥胖、血脂代謝異常、 糖代謝異常的藥物。
[0010] 其中，所述藥物可以通過糾正胰島素抵抗，同時(shí)有效糾正MS多種臨床紊亂因素。
[0011] 其中，所述的藥物是預(yù)防或/和治療肥胖的藥物;所述的藥物是預(yù)防或/和治療高 血壓的藥物;所述藥物是預(yù)防或/和治療血脂代謝異常的藥物;所述藥物是預(yù)防或/和治療 糖代謝異常的藥物。
[0012] 本發(fā)明還提供了一種預(yù)防或/和治療代謝綜合征的藥物組合物，他是由有效劑量 的3,6_二當(dāng)歸?；?α_倒捻子素為活性成分，加上藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分制備 而成的藥劑。
[0013] 其中，所述的藥劑是口服制劑或注射制劑。
[0014] 本發(fā)明的藥物可以用于預(yù)防或/和治療代謝綜合征，可以用于預(yù)防或/和治療肥 胖、高血壓、血脂代謝異常、糖代謝異常等一組多種代謝性異常疾病在個(gè)體聚集為特點(diǎn)的綜 合性疾病。該藥物藥效明確，是臨床上新的能夠同時(shí)糾正MS多種臨床紊亂因素的治療藥物。
[0015] 顯然，根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容，按照本領(lǐng)域的普通技術(shù)知識(shí)和慣用手段，在不脫離 本發(fā)明上述技術(shù)思想的前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。
[0016] 以下通過實(shí)施例形式的【具體實(shí)施方式】，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容再做進(jìn)一步的詳細(xì)說 明。但不應(yīng)將此理解為對(duì)本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例。凡是基于本發(fā)明上述 內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明范疇。
【附圖說明】
[0017] 圖1: 3,6_二當(dāng)歸?；?α-倒捻子素1H-NMR圖譜。
[0018] 圖2: 3,6-二當(dāng)歸酰基-€[-倒捻子素13(：-匪1?圖譜。
[0019] 圖3:3，6-二當(dāng)歸?；?α-倒捻子素 HMBC圖譜。
[0020] 圖4:3，6-二當(dāng)歸?；?α-倒捻子素 HSQC圖譜。
【具體實(shí)施方式】 [0021 ] 實(shí)施例1 3，6-二當(dāng)歸?；?α-倒捻子素的制備 (1)取2 g alpha-倒捻子素加入250 mL乙腈中，超聲后溶解澄清，再加入3g碳酸銫固 體，溶液變渾濁。后加入5mL當(dāng)歸酸酐，室溫下攪拌監(jiān)測。待反應(yīng)底物反應(yīng)完全，停止反應(yīng)，加 入150 mL二氯甲烷，再加入150mL純凈水萃取3次，合并有機(jī)相并濃縮。
[0022] (2)取1.5g步驟（1)所得產(chǎn)物加入150mL無水乙醇中，60°C水浴加熱至溶解澄清，室 溫放置8小時(shí)結(jié)晶，過濾干燥得到黃色針晶1.28g，收率85.3%，純度99.6%(HPLC)。
[0023] 核磁共振測定結(jié)果如下： iH-NMRUOO MHz in CDC13):6.64(1H，s，H-4)，7.17(1H，s，H-5)，13.44(1H，s，C1-OH)， 3.75(3H，s，C7-0CH3)，4.13(2H，d，J=6.2，H-lla)，5.19(lH，t，J=6.4，H-12a)，1.67(3H，s，H-14a)，1.8