一種獨一味素a的衍生物、制備方法及應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，特別涉及一種獨一味素A的衍生物、制備方法及應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 癌癥（Cancer)是當(dāng)前危害人類生命和健康的嚴重疾病之一，據(jù)世界衛(wèi)生組織 (WHO)統(tǒng)計，其引起的死亡率占所有疾病死亡率的第二位，僅次于心血管疾病。
[0003] WHO提出當(dāng)前癌癥治療的三大手段：手術(shù)治療，放療，化療。手術(shù)治療是一種局部 治療，對于已發(fā)生轉(zhuǎn)移的癌癥便顯得無可奈何。放療作為一種新的治療手段，但也只是一種 局部治療，它不僅殺傷腫瘤細胞，同時也殺死正常細胞，導(dǎo)致病人免疫力下降，腫瘤復(fù)發(fā)。到 目前為止，化療是腫瘤綜合治療主要手段之一，抗癌藥物研宄一直受到廣大醫(yī)藥研宄工作 者的重視。
[0004] 上個世紀九十年代以來，全世界已經(jīng)有二百余種抗癌藥物處于研宄開發(fā)中，已有 數(shù)十種化療或輔助藥物用于臨床治療，但是大多數(shù)藥物只能使病情緩解，且現(xiàn)有抗腫瘤藥 大多數(shù)是化學(xué)合成藥，存在著毒副作用大、易產(chǎn)生耐藥性等問題。所以從自然界中尋找高效 低毒的天然抗癌腫瘤活性化合物或進行結(jié)構(gòu)改造合成其衍生物就成為當(dāng)前抗腫瘤藥物研 宄中的一個重要趨勢。
[0005] 經(jīng)檢索發(fā)現(xiàn)，公開號為CN102861193A的發(fā)明專利申請公開了一種治療胃癌的中 藥組合物，由以下重量份的原料制得：牛蒡子15份、茯苓12份、人參12份、地榆10份、半夏 10份、秦艽10份、黃芪10份、牛膝12份、甘草10份、獨一味5份；所述治療胃癌的中藥組 合物的制備方法，包括如下工藝步驟：首先，稱取處方重量份的各藥材混合均勻；其次，加 藥材總重量的5-10倍的水，浸泡60-90分鐘，煎煮2次，每次3小時，濾過，合并濾液，濾液 減壓濃縮至相對密度1. 1-1. 3的浸膏，該相對密度是在60攝氏度下的檢測結(jié)果，加入乙醇 至含醇量為75-95% (v/v)，靜置24小時，取上清液，回收乙醇至濃縮，即得。
[0006] 獨一味素A和B是藥用植物獨一味的主要有效成分之一，具有獨特的環(huán)烯醚萜結(jié) 構(gòu)。我們在藥用植物糙蘇中也提取分離得到大量的獨一味素A和B的混合物。本申請以 其為原料，設(shè)計、合成了一系列結(jié)構(gòu)新穎的環(huán)烯醚萜類衍生物，通過細胞水平抗腫瘤活性測 試，我們發(fā)現(xiàn)此類化合物有很好的抗腫瘤活性，希望能夠發(fā)展成為新的用于癌癥的優(yōu)良藥 物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的第一目的是提供一種獨一味素A的衍生物及其制備方法。
[0008] 本發(fā)明的第二目的是提供上述獨一味素A的衍生物在在制備抗癌藥物中的應(yīng)用。
[0009] 為了達到本發(fā)明的第一目的，具體采用如下的技術(shù)方案：
[0010] 一種獨一味素A的衍生物，具有以下通式結(jié)構(gòu)，
[0011]
【主權(quán)項】
1. 一種獨一味素A的衍生物，其特征在于，具有以下通式結(jié)構(gòu)中的一種，
其中，&為烷基；1?2為取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基或脂肪鏈中的一 種。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的獨一味素A的衍生物，其特征在于，R:為C2-C4的烷基；R2為 未被取代的苯基、至少一個氫原子被-CN、-N02、鹵素或C1-C4的烷基取代的苯基、未被取代 的吡啶、至少一個氫原子被鹵素取代的吡啶、酯基或C1-C5的烷基中的一種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的獨一味素A的衍生物，其特征在于，R2為未被取代的苯基、一 個氫原子被-CN、-N02、-F或C1-C4的烷基取代的苯基、未被取代的吡啶、一個氫原子被-C1 取代的吡啶、酯基或C3-C5的烷基中的一種。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項所述的獨一味素A的衍生物，其特征在于，R: 為-CH2CH3、-CH(CH3) 2或-CH2CH2CH2CH3中的一種； R2為
-ch2ch2otoch2ch3、-ch2ch2ch3、-ch2ch( ch3) 2或-ch2ch2ch2ch2ch3 中的一種。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項所述獨一味素A的衍生物的制備方法，其特征在于，通式I 所代表的獨一味素A的衍生物的制備方法，包括以下步驟： (1) 將獨一味素A和B混合物加入到醇中，室溫攪拌至溶解，再加入濃鹽酸，室溫至 100°C條件下反應(yīng)至轉(zhuǎn)化完全，其中獨一味素A和B混合物的加入量與醇的加入量按摩爾體 積比為1:5?1:15,濃鹽酸的加入量與醇的加入量按體積比為1:5?1:15 ; (2) 減壓濃縮步驟（1)得到的反應(yīng)體系至無醇味，向濃縮液中加入乙酸乙酯和蒸餾水 萃取得有機相，所述有機相依次用NaHC03飽和溶液和飽和食鹽水洗滌，然后加入無水NaSO4 粉末干燥15?30min; (3) 將步驟（2)所得產(chǎn)物經(jīng)過濾、濃縮，濃縮至無乙酸乙酯味，用硅膠柱層析分離純化， 純化時用體積比為10:1?1:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶液進行洗脫，濃縮洗脫液即得 通式I所代表的獨一味素A的衍生物。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項所述獨一味素A的衍生物的制備方法，其特征在于，通式II 所代表的獨一味素A的衍生物的制備方法，包括以下步驟： 在反應(yīng)容器中，獨一味素A的單一炔基化產(chǎn)物與疊氮化合物的加入量按摩爾比為 1:1?1:5,依次加入CuS04 ? 5H20和維生素C鈉，CuS04 ? 5H20和維生素C鈉的加入量與獨 一味素A的單一炔基化產(chǎn)物的加入量按重量比均為1:5?1:10,然后加入體積比為1:1? 1:5的THF與H20的混合溶劑或者體積比為1:1?1:5的t-BuOH與H20的混合溶劑，使樣 品充分溶解，室溫至l〇〇°C條件下進行1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)，反應(yīng)0. 5?5h后即得通式II 所代表的獨一味素A的衍生物。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述獨一味素A的衍生物的制備方法，其特征在于，所述獨一味素A 的單一炔基化產(chǎn)物的制備方法包括以下步驟： (1) 將獨一味素A和B混合物加入到3- 丁炔-1-醇中，其中獨一味素A和B混合物的 加入量與3- 丁炔-1-醇的加入量按摩爾體積比為1:5?1:15,室溫至50°C攪拌至樣品溶 解，再加入濃鹽酸，濃鹽酸的加入量與醇加入量按體積比為1:5?1:15,室溫至50 °C條件下 反應(yīng)至轉(zhuǎn)化完全； (2) 濃縮步驟（1)得到的反應(yīng)體系，濃縮至無醇味，向濃縮液中加入乙酸乙酯和蒸餾水 萃取，有機相用NaHC03飽和溶液和飽和食鹽水洗滌，分出有機相，加入無水NaS04粉末，干燥 15 ?30min; (3) 將步驟（2)所得產(chǎn)物經(jīng)過濾，濃縮，硅膠柱層析分離純化，純化時用體積比為 10:1?1:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶液進行洗脫，洗脫液濃縮得到獨一味素A的單一 炔基化產(chǎn)物。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述獨一味素A的衍生物的制備方法，其特征在于，其特征在于，所 述疊氮化合物的制備方法包括以下步驟： (1) 在反應(yīng)容器中加入鹵代化合物與疊氮化鈉，加入量按摩爾比1:1?1:5,加入DMF， 使樣品充分溶解，25?100°C條件下反應(yīng)0. 5?12h; (2) 反應(yīng)結(jié)束后向反應(yīng)液中加入乙醚和蒸餾水進行萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，分 出有機相，用無水NaS04干燥15?30min，過濾，濃縮即得疊氮化合物。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述獨一味素A的衍生物的制備方法，其特征在于，其特征在于，所 述鹵代化合物選自溴化芐，對氰基氯芐，對氟氯芐，對硝基氯芐，4-甲基氯芐，4-乙基氯芐， 4_叔丁基氯節(jié)，4-氯甲基吡啶鹽酸鹽，2-氯-5-氯甲基吡啶，2-氯甲基吡啶鹽酸鹽，4-溴丁 酸乙酯，溴丁烷，1-溴代異戊烷，溴己烷中的一種。
10. 權(quán)利要求1-4任一項所述獨一味素A的衍生物在制備抗癌藥物中的應(yīng)用。
【專利摘要】本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，特別涉及一種獨一味素A的衍生物、制備方法及應(yīng)用，獨一味素A的衍生物，具有以下通式結(jié)構(gòu)中的一種，其中，R1為烷基；R2為取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基或脂肪鏈中的一種。本發(fā)明設(shè)計合成的獨一味素A的衍生物是環(huán)烯醚帖類化合物，可以在制備抗癌藥物中得到應(yīng)用。
【IPC分類】C07D405-12, A61P35-00, C07D311-94, C07D405-14
【公開號】CN104557844
【申請?zhí)枴緾N201410853810
【發(fā)明人】閆福林, 閆建偉, 楊彥霞, 尹延彥, 譚靜, 蔣燕, 莊方方
【申請人】新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院
【公開日】2015年4月29日
【申請日】2014年12月31日