藍(lán)萼甲素衍生物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域，尤其涉及藍(lán)萼甲素，具體的涉及藍(lán)萼甲素衍生物的制 備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 藍(lán)萼甲素，又名王棗子乙素，是從唇形科植物藍(lán)萼香茶菜Rabdosia japonica(Burm.f.)Haravar.glaucocalyx(Maxim.)Hara的地上全草中提取得到的。藍(lán)萼 甲素（GlaucocalyxinA，結(jié)構(gòu)式如式I所示，以下簡(jiǎn)稱GLA)，化學(xué)名為Kaur-16_ene-3, 15_d ione, (7a，14R)-，分子式：C2〇H2804,分子量 332. 43〇
[0003] 藍(lán)萼甲素在藍(lán)萼香茶菜的干燥葉子中含量高達(dá)1. 03% [張?jiān)?，沙東旭，沙明 等.中國中藥雜志，1991，16(11) :679]。其結(jié)構(gòu)與冬凌草甲素類似，屬于對(duì)映-貝殼杉烷 類二萜，且結(jié)構(gòu)中也具有類似冬凌草甲素的抗腫瘤藥效基團(tuán)a，0-不飽和環(huán)戊酮結(jié)構(gòu)單 元。體內(nèi)外抗腫瘤實(shí)驗(yàn)表明，其對(duì)多種人癌瘤細(xì)胞株（CE-l、U87、A549、MCF-7、Hela、K562、 H印62、％1-財(cái)60、1?、邛6-3、1(562、1-60等具有顯著的抑制增殖作用，特別對(duì)非激素依賴性 前列腺癌（DU-145)、直腸癌（Lovo)細(xì)胞最為敏感，抗瘤譜廣；能抑制Lewis肺癌、S180實(shí)體 型以及HCA實(shí)體型等實(shí)體瘤的生長，明顯增加荷腹水型S180腹水型和荷HCA腹水型小鼠的 生命延長率，其抗腫瘤的強(qiáng)弱呈劑量依賴關(guān)系。2011年最新文獻(xiàn)[LiWenGao，JianZhang， WenHuaYang，BinWang，JianWenWang.ToxicologyinVitro2011，25 :51_63]報(bào)道了藍(lán) 萼甲素通過線粒體-調(diào)節(jié)死亡途徑誘導(dǎo)凋亡，抑制人早幼粒白血病細(xì)胞增殖，是一種很有 前景的具有抗腫瘤活性的先導(dǎo)化合物。
[0004] 另外，作為一種抗自身免疫性疾病藥物，藍(lán)萼甲素在系統(tǒng)性紅斑狼瘡和銀肩病等 病癥的治療中也取得突破性進(jìn)展，獲得良好的療效。在文獻(xiàn)藥香茶菜研宄進(jìn)展[宿玉，崔 佳，施務(wù)務(wù)等.亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2011，06]中指出，從香茶菜中獲得的藍(lán)萼甲素除了在抗癌、 抗菌、保肝以及心血管的作用，還在自身免疫抑制方面具有活性作用。
[0005] 但是，藍(lán)萼甲素極性小，水溶性差，不適合直接作為藥物給藥；體外具有較強(qiáng)的抗 自身免疫和抗腫瘤作用，但體內(nèi)需要大劑量長時(shí)間才能產(chǎn)生藥效。藥物在體內(nèi)消除快、半衰 期短、生物利用度低，尚不能直接作為藥物使用。因此在保留藥效基團(tuán)a，不飽和環(huán)戊 酮的前提下，對(duì)其環(huán)外雙鍵進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，合成抗自身免疫和抗腫瘤藥效更強(qiáng)的衍生物，是 一條解決其作為藥物存在的缺陷的有效途徑。
[0006] 本課題組研宄發(fā)現(xiàn)藍(lán)萼甲素的衍生物二甲氨基藍(lán)萼甲素鹽酸鹽（結(jié)構(gòu)式如式 II)，具有與藍(lán)萼甲素相當(dāng)?shù)目棺陨砻庖吆涂鼓[瘤瘤活性，并且其水溶性好，因此，以二甲氨 基藍(lán)萼甲素鹽酸鹽為活性化合物，將其進(jìn)一步開發(fā)成新的化學(xué)治療抗自身免疫和抗腫瘤的 制劑。
[0007]因此，現(xiàn)在針對(duì)藍(lán)萼甲素的研宄方向轉(zhuǎn)向以藍(lán)萼甲素為原料獲得水溶性好的二甲 氨基藍(lán)萼甲素鹽酸鹽（以下簡(jiǎn)稱GH02)。
[0008]
[0009]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種藍(lán)萼甲素衍生物，其特征在于，結(jié)構(gòu)式為（I )，
其中，R包括以下基團(tuán)中的任意一種：二甲基氨基、二乙基氨基、哌啶、哌嗪、環(huán)己亞胺、 嗎啉、N-甲基哌嗪、甲基苯胺、二芐基胺、咪唑、2-甲基咪唑、4-苯基胺基丁酮、3-(苯基氨 基）環(huán)己酮、對(duì)氯苯基氨基-丁酮、鄰氯苯基氨基-丁酮、芐胺、嘌呤、2-氨基-6-羥基嘌呤、 吡略、吡咯-2-羧酸、2-甲基吡咯烷、3-甲基吡略、2-吡咯烷酮、3-氨基苯甲酰胺、對(duì)氨基苯 甲酰胺、氨基酸。
2. -種將權(quán)利要求1所述的藍(lán)萼甲素衍生物經(jīng)酸化后得到其鹽的制備方法，其特征在 于，將藍(lán)萼甲素衍生物溶于有機(jī)溶劑中形成溶液，然后與酸進(jìn)行成鹽反應(yīng)，控制溶液pH值， 得到藍(lán)萼甲素衍生物鹽，所述的酸包括有機(jī)酸和無機(jī)酸，所述無機(jī)酸包括以下酸中的任意 一種：次碘酸、次氯酸、次溴酸、碘酸、高氯酸、過二硫酸、過二碳酸、過碳酸、焦磷酸、焦硫酸、 焦亞硫酸、連四硫酸、磷酸、硫代硫酸、硫酸、氯酸、偏磷酸、氫碘酸、氫疊氮酸、氫氟酸、氫硫 酸、氫氯酸、氫溴酸、四硼酸、碳酸、硝酸、溴酸、亞硫酸、亞磷酸、亞氯酸、鹽酸、亞硝酸、原磷 酸、原硫酸、原碳酸；所述有機(jī)酸包括以下酸中的任意一種：酒石酸、草酸、蘋果酸、枸櫞酸、 抗壞血酸、苯甲酸、水楊酸、咖啡酸、乳酸、山梨酸、延胡索酸、甲酸、乙酸、苯甲酸、乙二酸、丁 二酸、丙酮酸、α-酮丁二酸、苯磺酸、乙磺酸、樹脂酸、三氟乙酸、馬來酸、四磺酸、甲磺酸、富 馬酸、氨基酸。
3. 權(quán)利要求2中所述的藍(lán)萼甲素衍生物及其鹽在藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述藍(lán) 萼甲素衍生物及其鹽在抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，所述腫瘤包括以下任意一種或幾種：三陰乳 腺癌、腦膠質(zhì)瘤、宮頸癌、食管癌、肺癌、肝癌、絨毛膜癌、口腔表皮樣癌、前列腺癌、直腸癌； 所述藍(lán)萼甲素衍生物及其鹽在自身免疫性疾病藥物中的應(yīng)用，所述自身免疫性疾病為系統(tǒng) 性紅斑狼瘡、銀肩病。
4. 制備權(quán)利要求1所述的藍(lán)萼甲素衍生物的方法，其特征在于，包括以下步驟： (1) 稱取藍(lán)萼甲素和R，其中R的摩爾數(shù)至少為藍(lán)萼甲素的一倍，另稱取催化劑適量，三 者混合，將其溶解于適量的溶劑中，攪拌反應(yīng)； (2) 反應(yīng)后的溶劑系統(tǒng)蒸干溶劑，TLC、HPLC檢測(cè)，即得。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備藍(lán)萼甲素衍生物的方法，其特征在于，所述催化劑為甲 醇鈉、乙醇鈉、吡啶、碳酸鈉、碳酸鉀中的任何一種。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備藍(lán)萼甲素衍生物的方法，其特征在于，R的摩爾數(shù)與藍(lán)萼 甲素的摩爾數(shù)之比為1~10 :1，所述催化劑與藍(lán)萼甲素的摩爾數(shù)之比為1~10,其反應(yīng)溫 度為-30~60 °C。
7. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備藍(lán)萼甲素衍生物的方法，其特征在于，所述溶劑包括以 下中的一種或幾種：醇、酮、醚、酯和鹵代烷；所述醇包括以下中的一種或幾種：甲醇、乙醇、 異丙醇、異丁醇、叔丁醇；所述酮包括以下中的一種或幾種：丙酮、2-丁酮；所述醚包括以下 中的一種或幾種：乙醚、二氧六環(huán)、異丙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃；所述酯包括以下中的 一種或幾種：乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸丁酯；所述鹵代烴包括二氯甲烷、氯仿。
8. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的將所述藍(lán)萼甲素衍生物經(jīng)酸化后得到其鹽的制備方法，其特 征在于，所述氯化氫溶液包括氯化氫的水溶液、甲醇溶液、乙醇溶液、異丙醇溶液、正丙醇溶 液、異丁醇溶液、乙酸乙酯溶液、丙酮溶液、乙醚溶液、氫二氧六環(huán)溶液中的任意一種，所述 溶液的pH值為6. 0~8. 0,所述溫度為-30~60 °C。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的將所述藍(lán)萼甲素衍生物經(jīng)酸化后得到其鹽的制備方法，其 特征在于，溶解藍(lán)萼甲素衍生物的有機(jī)溶劑包括以下中的一種或幾種：醇、酮、醚、酯和鹵代 烷；所述醇包括以下中的一種或幾種：甲醇、乙醇、異丙醇、異丁醇、叔丁醇；所述酮包括以 下中的一種或幾種：丙酮、2-丁酮；所述醚包括以下中的一種或幾種：乙醚、二氧六環(huán)、異丙 醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃；所述酯包括以下中的一種或幾種：乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙 酸丁酯；所述鹵代烴包括二氯甲烷、氯仿。
【專利摘要】本發(fā)明涉及藍(lán)萼甲素衍生物、藍(lán)萼甲素衍生物經(jīng)酸化后得到其鹽及其合成方法，以藍(lán)萼甲素和含氮化合物為反應(yīng)原料，在一定的催化劑、溶劑和溫度下反應(yīng)，即可得到本發(fā)明藍(lán)萼甲素衍生物，衍生物經(jīng)酸化后可得到其鹽，大大提高了其水溶性。經(jīng)修飾后的藍(lán)萼甲素衍生物鹽可用于制成藥物制劑，更好的發(fā)揮其對(duì)腫瘤和自身免疫疾病的治療作用。
【IPC分類】C07C225-12, A61P17-06, C07D233-60, C07C221-00, C07C231-12, C07D473-00, C07D295-116, C07D207-06, C07D207-325, C07D473-18, C07D207-263, C07C225-20, C07C225-18, A61P35-00, A61P37-02, C07C237-30
【公開號(hào)】CN104761460
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510138029
【發(fā)明人】李云森, 陳子珺, 鄧世平, 馮海梅, 魏中元, 李勇, 劉乾, 陳祥
【申請(qǐng)人】蘇州滬云腫瘤研究中心股份有限公司
【公開日】2015年7月8日
【申請(qǐng)日】2015年3月26日