氨基酸衍生物及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及氨基酸衍生物及其應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 20世紀(jì)后期近30年以來(lái)癌癥發(fā)病一直呈上升的趨勢(shì)，據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO)報(bào) 告，1990年全球癌癥新發(fā)病例數(shù)約807萬(wàn)，比1975年的517萬(wàn)增加了 37. 4%。而1997年全 球的癌癥死亡數(shù)約620萬(wàn)，并且按目前的趨勢(shì)預(yù)測(cè)，至2020年隨著世界人口達(dá)80億，將有 2000萬(wàn)新發(fā)癌癥病例，其中死亡人數(shù)將達(dá)1200萬(wàn)，且其中絕大部分將發(fā)生在發(fā)展中國(guó)家。
[0003] 腫瘤嚴(yán)重危害人們的健康，給患者和社會(huì)帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。有效地對(duì)腫瘤進(jìn) 行診斷和治療具有非常實(shí)際的意義，腫瘤的診斷和治療是現(xiàn)有醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)。
[0004] 腫瘤的種類(lèi)繁多，特性不一，對(duì)藥物的反應(yīng)也不一，這導(dǎo)致腫瘤的治療是極為困難 的。現(xiàn)階段，腫瘤的治療主要有手術(shù)法和藥物治療。手術(shù)治療主要應(yīng)用于適用于未發(fā)生轉(zhuǎn) 移的腫瘤，手術(shù)效果依腫瘤的不同而有所不同，受限較多，對(duì)正常人體的損害較大。藥物治 療以化療為主，而周知的，化療藥物對(duì)正常細(xì)胞也具有較強(qiáng)的殺傷作用，副作用大，其使用 也受到限制。
[0005] 不管是手術(shù)治療還是藥物治療，對(duì)于發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤都是無(wú)能為力的。開(kāi)發(fā) 出對(duì)各種腫瘤，特別是對(duì)發(fā)生了轉(zhuǎn)移的腫瘤都具有較好殺傷作用的抗腫瘤藥物具有非常實(shí) 際的意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供一類(lèi)氨基酸衍生物。
[0007] 本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供上述氨基酸衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
[0008] 本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供一種抗腫瘤藥物。
[0009] 本發(fā)明所采取的技術(shù)方案是：
[0010] 氨基酸衍生物，其結(jié)構(gòu)通式如式I~VI所示，
[0011] LUU1；3」 XV T :
[0014] X選自草?；捌浜?jiǎn)單修飾物，或含有草?；幕衔锱c氨基酸偶聯(lián)反應(yīng)后的殘 基及其簡(jiǎn)單修飾物；
[0015] R或R'獨(dú)立選自組成人體蛋白質(zhì)的L-型氨基酸，或D-型氨基酸的側(cè)鏈取代基及 其簡(jiǎn)單修飾物，或構(gòu)成各種人體內(nèi)天然氨基酸代謝的中間體的側(cè)鏈取代基；
[0016] Y、Y!、Y2獨(dú)立為多肽；
[0017] 所述氨基酸衍生物還包括其藥用鹽、酯或醚；
[0018] 所述氨基酸衍生物不包_Η及其他已經(jīng) 公開(kāi)的符合上述通式的化合物。
[0019] 作為上述氨基酸衍生物的進(jìn)一步改進(jìn)，R、R'獨(dú)立選自谷氨酸、谷氨酰胺、瓜氨酸、 鳥(niǎo)氨酸、胱氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、蘇氨酸、絲氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、甘氨酸、半胱氨 酸、甲硫氨酸、色氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、纈氨酸、賴(lài)氨酸、羥賴(lài)氨酸、羥脯氨酸、脯氨酸、賴(lài) 氨酸、組氨酸的側(cè)鏈取代基及其簡(jiǎn)單修飾物。
[0020] 作為上述氨基酸衍生物的進(jìn)一步改進(jìn)，氨基酸衍生物的結(jié)構(gòu)式為
及其簡(jiǎn)單修飾物。
[0021] 作為上述氨基酸衍生物的進(jìn)一步改進(jìn)，Υ、Υ2獨(dú)立為2~12肽。特別的，Υ、Υ ρ Υ2獨(dú)立為2~12的腫瘤靶向肽。
[0022] 作為上述氨基酸衍生物的進(jìn)一步改進(jìn)，氨基酸衍生物的藥用鹽選自其鈉、鉀、鈣、 鋅、鋰、鐵、鎂鹽、磺酸鹽；氨基酸衍生物的藥用酯選自其C2~C4之間的酯；氨基酸衍生物 的藥用醚選自其C2~C4之間的醚。
[0023] 氨基酸衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，氨基酸衍生物的結(jié)構(gòu)通式如式I~VI 所示，
[0024]
[0025」 式中：
[0026] X選自草?；捌浜?jiǎn)單修飾物，或含有草?；幕衔锱c氨基酸偶聯(lián)反應(yīng)后的殘 基及其簡(jiǎn)單修飾物；
[0027] R或R'獨(dú)立選自組成人體蛋白質(zhì)的L-型氨基酸，或D-型氨基酸的側(cè)鏈取代基及 其簡(jiǎn)單修飾物，或構(gòu)成各種人體內(nèi)天然氨基酸代謝的中間體的側(cè)鏈取代基；
[0028] Y、Yp Y2獨(dú)立為多肽；
[0029] 所述氨基酸衍生物還包括其藥用鹽、酯或醚；
[0030] 或如上所述的氨基酸衍生物。
[0031] 腫瘤選自肺癌、肝癌、結(jié)腸癌、食管癌、胃癌、膽囊癌、卵巢癌、鼻咽癌、舌癌、皮膚 癌、乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤、皮膚癌、粒細(xì)胞白血病、淋巴細(xì)胞白血病、骨肉瘤、淋巴肉 瘤。
[0032] -種抗腫瘤藥物，其活性成分為如上所示的氨基酸衍生物中的至少一種。
[0033] 優(yōu)選的，腫瘤選自肺癌、肝癌、結(jié)腸癌、食管癌、胃癌、膽囊癌、卵巢癌、鼻咽癌、舌 癌、皮膚癌、乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤、皮膚癌、粒細(xì)胞白血病、淋巴細(xì)胞白血病、骨肉瘤、 淋巴肉瘤。
[0034] 氨基酸衍生物的合成工藝，包括如下合成路線(xiàn)：
[0035]
[0036]
[0037] 在合成的過(guò)程中，根據(jù)需要對(duì)-OH、_順2或R基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)和脫保護(hù)；
[0038] 式中：X選自草?；捌浜?jiǎn)單修飾物，或含有草?；幕衔锱c氨基酸偶聯(lián)反應(yīng) 后的殘基及其簡(jiǎn)單修飾物。
[0039] 本發(fā)明的有益效果是：
[0040] 本發(fā)明的氨基酸衍生物，可以靶向性抑制肺癌、肝癌、結(jié)腸癌、食管癌、胃癌、膽囊 癌、卵巢癌、鼻咽癌、舌癌、皮膚癌、乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤、皮膚癌、粒細(xì)胞白血病、淋 巴細(xì)胞白血病、骨肉瘤、淋巴肉瘤等惡性腫瘤組織的乳酸脫氫酶、檸檬酸合成酶、α -酮戊二 酸脫氫酶復(fù)合體蛋白活性，特異性干擾腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生ΑΤΡ，破壞其能量代謝，從而誘導(dǎo)腫瘤 細(xì)胞死亡和凋亡，增強(qiáng)對(duì)癌細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移等的抑制作用，具有高效低毒的抗腫瘤藥 效學(xué)活性，對(duì)上述高耗能高消耗等各種惡性腫瘤均具有較好的殺傷或抑制作用。
[0041] 本發(fā)明的氨基酸衍生物，具有較好的水溶性，易于制成注射制劑。
[0042] 同時(shí)部分氨基酸衍生物口服依然具有較好，甚至更好的抗腫瘤活性，是現(xiàn)有抗腫 瘤藥物所不具備的，大大方便了患者的使用，克服了現(xiàn)有抗腫瘤藥物依賴(lài)于注射，安全性低 等缺陷。
[0043] 本發(fā)明的氨基酸衍生物，合成工藝簡(jiǎn)單，成本低廉，易于純化和工業(yè)化生產(chǎn)。
【附圖說(shuō)明】
[0044] 圖1是化合物2的1H NMR譜圖；
[0045] 圖2是化合物2的13C NMR譜圖；
[0046] 圖3是化合物3的1H NMR譜圖；
[0047] 圖4是化合物3的13C NMR譜圖；
[0048] 圖5是化合物4的1H NMR譜圖；
[0049] 圖6是化合物4的13C NMR譜圖；
[0050] 圖7是化合物6的1H NMR譜圖；
[0051] 圖8是化合物6的13C NMR譜圖；
[0052] 圖9是化合物7的1H NMR譜圖；
[0053] 圖10是化合物7的13C NMR譜圖；
[0054] 圖11是化合物8的1H NMR譜圖；
[0055] 圖12是化合物8的13C NMR譜圖；
[0056] 圖13~18分別是不同化合物的體外抗瘤譜；
[0057] 圖19是不同化合物對(duì)動(dòng)物靜息代謝能量的影響；
[0058] 圖20是不同化合物對(duì)動(dòng)物移植瘤組織中ATP含量的影響；
[0059] 圖21~31不同化合物對(duì)動(dòng)物體內(nèi)不同腫瘤模型的抑瘤率。
【具體實(shí)施方式】
[0060] 氨基酸衍生物，其結(jié)構(gòu)通式如式I~VI所示，
[0061] LUUW」 九屮：
[0063] X選自草酰基及其簡(jiǎn)單修飾物，或含有草?；幕衔锱c氨基酸偶聯(lián)反應(yīng)后的殘 基及其簡(jiǎn)單修飾物；
[0064] R或R'獨(dú)立選自組成人體蛋白質(zhì)的L-型氨基酸，或D-型氨基酸的側(cè)鏈取代基及 其簡(jiǎn)單修飾物，或構(gòu)成各種人體內(nèi)天然氨基酸代謝的中間體的側(cè)鏈取代基；
[0065] Y、Yp Y2獨(dú)立為多肽；
[0066] 所述氨基酸衍生物還包括其藥用鹽、酯或醚；
[0067] 所述氨基酸衍生物不包彳
i及其他已經(jīng) 公開(kāi)的符合上述通式的化合物。
[0068] 在本發(fā)明中，基團(tuán)的簡(jiǎn)單修飾物指在不改變基團(tuán)主體結(jié)構(gòu)的情況下，對(duì)基團(tuán)進(jìn)行 簡(jiǎn)單的取代、加成，如使用羥基替換其中的一個(gè)或多個(gè)Η ;或鹵代、或與C2~C4的小分子酯 化、醚化；當(dāng)基團(tuán)具有羧基或胺基時(shí)，羧基或胺基酰胺化。
[0069] 本發(fā)明的氨基酸衍生物，可以是L型的，也可以是D型的。其中L型的結(jié)構(gòu)與天然 氨基酸的結(jié)構(gòu)更為接近，但是在體內(nèi)其同樣容易被代謝，半衰期較短，起效時(shí)間較短；D型 氨基酸衍生物也可以被識(shí)別并較好的結(jié)合，在體內(nèi)更難以被代謝，半衰期較長(zhǎng)，起效時(shí)間更 長(zhǎng)?？梢愿鶕?jù)需要選擇不同的氨基酸衍生物作為抗腫瘤活性成分。
[0070] 作為上述氨基酸衍生物的進(jìn)一步改進(jìn)，氨基酸衍生物的結(jié)構(gòu)式為
及其簡(jiǎn)單修飾物。特別的，當(dāng)氨基酸衍生物為

2或其藥用鹽、酯、醚或酰胺時(shí)，氨基酸衍生物可以制成口服制 劑，并具有很好抗腫瘤活性。
[0071] 腫瘤細(xì)胞靶向多肽（2~10肽）具有靶向性分布于腫瘤組織，可以更好的定位于 腫瘤細(xì)胞并被腫瘤細(xì)胞所攝取，更易于發(fā)生藥學(xué)活性
[0072] 優(yōu)選的，上述結(jié)構(gòu)通式中的Υ、Υ2獨(dú)立為2~12肽，進(jìn)一步的，Υ、Υ ρ Υ2獨(dú)立為 2~10肽、2~8肽、2~7肽、2~4肽。更佳的，Υ、Υρ Υ2獨(dú)立為2~12的腫瘤靶向肽。 進(jìn)一步的，Υ、ΥρΥ2獨(dú)立為2~10、2~8、2~7、2~4的腫瘤靶向肽，特別是那些已經(jīng)被證 實(shí)更易于被腫瘤細(xì)胞攝取并應(yīng)用于蛋白合成的多肽。
[0073] 作為上述氨基酸衍生物的進(jìn)一步改進(jìn)，氨基酸衍生物的藥用鹽選自其鈉、鉀、鈣、 鋅、鋰、鐵、鎂鹽、磺酸鹽；氨基酸衍生物的藥用酯選自其C2~C4之間的酯；氨基酸衍生物 的藥用醚選自其C2~C4之間的醚。
[0074] 氨基酸衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，氨基酸衍生物的結(jié)構(gòu)通式如式I~VI 所示，
[0075]
[0076] 式中：
[0077] X選自草?；捌浜?jiǎn)單修飾物，或含有草?；幕衔锱c氨基酸偶聯(lián)反應(yīng)后的殘 基及其簡(jiǎn)單修飾物；
[0078] R或R'獨(dú)立選自組成人體蛋白質(zhì)的L-型氨基酸，或D-型氨基酸的側(cè)鏈取代基及 其簡(jiǎn)單修飾物，或構(gòu)成各種人體內(nèi)天然氨基酸代謝的中間體的側(cè)鏈取代基；
[0079] Y、Y!、Y2獨(dú)立為多肽；