牛蒡苷元氨基酸酯類衍生物及其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及新型牛蒡苷元氨基酸酯類衍生物及其制 備方法，以及其作為制備治療帕金森病(PD)等神經(jīng)退行性疾病藥物的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 帕金森病(Parkinson's disease，PD)是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，我國65歲 以上人群ro的患病率大約是1.7%，其臨床表現(xiàn)主要包括靜止性震顫、運動遲緩、肌強直和姿 勢步態(tài)障礙，同時患者可伴有抑郁、便秘和睡眠障礙等非運動癥狀。大部分帕金森病患者為 散發(fā)病例，僅有不到1 〇%的患者有家族史。
[0003] 帕金森病最主要的病理改變是中腦黑質(zhì)多巴胺(dopamine, DA)能神經(jīng)元的變性 死亡，引起紋狀體DA含量顯著性減少而致病（出現(xiàn)臨床癥狀時黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元死亡至 少在50%以上，紋狀體DA含量減少在80%以上）。導(dǎo)致這一病理改變的確切病因目前仍不清 楚，遺傳因素、環(huán)境因素、年齡老化、氧化應(yīng)激等均可能參與PD多巴胺能神經(jīng)元的變性死亡 過程。藥物治療是帕金森病最主要的治療手段。雖然目前應(yīng)用的治療手段只能改善癥狀，不 能阻止病情的進展，也無法治愈疾病，但有效的治療能顯著提高患者的生活質(zhì)量。因此，研 究和開發(fā)有效的防治ro的藥物已成為全世界迫切需要解決的醫(yī)學(xué)問題，對其預(yù)防治療藥物 的開發(fā)不僅有重要的科研價值，而且具有巨大的經(jīng)濟和社會效益。
[0004] 現(xiàn)階段治療PD的藥物，主要有抗膽堿能藥物如鹽酸苯海索、苯甲托品和東莨菪堿 等;單胺氧化酶B抑制劑如司來吉蘭和雷沙吉蘭等;非麥角類DR激動劑如普拉克索、羅匹尼 羅、吡貝地爾、羅替戈汀和阿樸嗎啡等；兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑如恩他卡 朋、卡托朋等；以及左旋多巴和金剛烷胺。但這些藥物只能緩解初、中期患者的部分癥狀且 隨病情發(fā)展療效逐漸減低，有較大的副作用。因此，研發(fā)更為有效的針對ro病因的治療藥物 成為當(dāng)今新藥研究的熱點和難點。
[0005] 研究表明，中藥牛蒡子主要活性成分牛蒡苷元具有較好的神經(jīng)保護作用，對神經(jīng) 元的生長、發(fā)育、分化和功能保持等方面有重要調(diào)節(jié)作用，對神經(jīng)發(fā)育和成年神經(jīng)系統(tǒng)的疾 病過程有重要影響，具體內(nèi)容可以參考已發(fā)表的技術(shù)文獻（Li ,Dongwei ; Liu ,Qingping; Jia，Dong;Dou，Deqiang;Wang，Xiaofei;Kang，Tingguo ,Protective effect of arctigenin against MPP+ and MPTP-induced neurotoxicity.Planta Med.2014,80, (I)，48-55 .;張囡；楊靜嫻；孫東；胡昱；趙丹；李紅艷；康廷國，牛蒡苷元對H89誘導(dǎo)的SH-SY5Y細胞損傷的保護作用.藥學(xué)進展2014,（03) ,215-219.)。然而，其活性強(50μΜ水平）、血 漿蛋白結(jié)合率高（韓雪瑩;王巍;譚日秋;竇德強，超濾法測定牛蒡苷及牛蒡苷元的血漿蛋白 結(jié)合率.中國中藥雜志2013,38,（3) ,432-434.)、生物利用度低以及血腦屏障通過率低等缺 陷限制了牛蒡苷元的直接給藥。為了能克服上述缺陷，對牛蒡子苷元進行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，提高其 生物活性且改善其理化性質(zhì)顯得尤為必要，而提高生物活性是首選需要解決的問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 針對上述問題，本發(fā)明提供牛蒡苷元氨基酸酯類衍生物及其制備方法和用途，該 牛蒡苷元氨基酸酯類衍生物具有很顯著的神經(jīng)保護作用，從而發(fā)揮防治帕金森病(PD)等神 經(jīng)退行性疾病的作用。
[0007] 為實現(xiàn)本發(fā)明的上述目的，本發(fā)明提供一種牛蒡苷元氨基酸酯類衍生物，具有如 下通式I結(jié)構(gòu)：
[0008] 式中，A環(huán)代表含有取代基或不含取代基的五元或六元內(nèi)酯環(huán);B環(huán)代表含取代基 或不含取代基五元或六元芳環(huán)，或含有氮、氧、硫的芳雜環(huán);C環(huán)代表六元芳環(huán)，以及含氮的 芳雜環(huán)J 1-R6代表不同類型的取代基。
[0009] 式中，A環(huán)3、4和5位取代基具有手性。5號碳手性可以為R構(gòu)型，也可以為S構(gòu)型且與 3號和4號碳手性均不沖突，3號碳與4號碳同時為R構(gòu)型或者同時為S構(gòu)型。
[0010] 所述通式I結(jié)構(gòu)中，R1-R6選自如下基團：氫、氟、烷基、醛基、硝基、氨基、含氟烷基、 疏基、烷氧基、節(jié)氧基等。
[0011 ] 所述通式I結(jié)構(gòu)中，R4基團為R構(gòu)型或者S構(gòu)型。
[0012] 所述通式I結(jié)構(gòu)中，η取自0-6的整數(shù)。
[0013] 所述通式I結(jié)構(gòu)中，R1-R6取代基可以是單取代，也可是多取代且可以為相同或不同 基團。
[0014] 所述具有通式I結(jié)構(gòu)的牛蒡苷元氨基酸酯類衍生物選自：
[0015] 本發(fā)明還提供一種牛蒡苷元氨基酸酯類衍生物的制備方法，包括:先將氨基酸和 牛蒡苷元溶于溶劑中，冰浴下加入縮合劑，在室溫或加熱狀態(tài)下攪拌1-24 h，用薄層色譜跟 蹤反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，蒸除溶劑，再經(jīng)硅膠柱層析純化得到牛蒡苷元氨基酸酯類衍生物。
[0016] 所述氨基酸為N上有取代的天然或非天然氨基酸衍生物;所述縮合劑為N，N'_二環(huán) 己基碳二亞胺(DCC)或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽(EDOHCl);所述溶 劑為乙腈、二氯甲烷或四氫呋喃。
[0017] 所述牛蒡苷元氨基酸酯類衍生物在制備防治神經(jīng)退行性疾病藥物中的應(yīng)用，如： 帕金森病等。
[0018] 與現(xiàn)有技術(shù)相比本發(fā)明的有益效果。
[0019] 本發(fā)明提供的牛蒡苷元氨基酸酯類衍生物及其制備方法和用途，采用的制備方法 設(shè)計合理，易于合成，大部分化合物具有新的化學(xué)結(jié)構(gòu)，并通過體外細胞活性實驗證實所合 成的多數(shù)氨基酸酯類衍生物具有很顯著神經(jīng)保護作用，部分化合物活性強于牛蒡苷元，因 此，牛蒡苷元氨基酸酯類衍生物可在制備防治帕金森病等神經(jīng)退行性疾病藥物中應(yīng)用，為 預(yù)防及治療帕金森病等神經(jīng)退行性疾病提供新的治療藥物。
【附圖說明】
[0020] 圖1為牛蒡苷元氨基酸酯類衍生物I-I的1H-NMR譜。
[0021] 圖2為牛蒡苷元氨基酸酯類衍生物I-I的13C-NMR譜。
[0022] 圖3為牛蒡苷元氨基酸酯類衍生物1-2的1H-NMR譜。
[0023] 圖4為牛蒡苷元氨基酸酯類衍生物1-2的13C-NMR譜。
[0024] 圖5為牛蒡苷元氨基酸酯類衍生物1-3的1H-NMR譜。
[0025] 圖6為牛蒡苷元氨基酸酯類衍生物1-3的13C-NMR譜。
[0026] 圖7為牛蒡苷元氨基酸酯類衍生物1-4的1H-NMR譜。
[0027] 圖8為牛蒡苷元氨基酸酯類衍生物1-4的13C-NMR譜。
[0028] 圖9為牛蒡苷元氨基酸酯類衍生物1-5的1H-NMR譜。
[0029] 圖10為牛蒡苷元氨基酸酯類衍生物1-5的13C-NMR譜。
[0030] 圖11為牛蒡苷元氨基酸酯類衍生物1-6的1H-NMR譜。
[0031] 圖12為牛蒡苷元氨基酸酯類衍生物1-6的13C-NMR譜。
[0032] 圖13為牛蒡苷元氨基酸酯類衍生物1-7的1H-NMR譜。
[0033] 圖14為牛蒡苷元氨基酸酯類衍生物1-7的13C-NMR譜。
【具體實施方式】
[0034] 以下通過該類若干化合物制備實例的實施方式和附圖再對本發(fā)明的上述內(nèi)容作 進一步的詳細說明，但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于下述的實施例，凡基 于本發(fā)明上述內(nèi)容實現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。
[0035] 實施例1:合成化合物I-I，請參閱圖1和圖2
[0036] 將N-Boc-L-丙氨酸（30.4 mg，0.16 mmol)溶于干燥甲苯中，加入2,4,6_三氯苯甲 酰氯(30.5 yL，0.20 mmol)和DIPEA(26.0 yL，0.20 mmol)，攪拌 10 min后加入牛蒡子苷元 (50 mg，0.134 mmol)，一次性加入DMAP(32.7 mg，0.27 mmol),繼續(xù)室溫攪拌3 h，TLC顯示 反應(yīng)近乎完全。減壓濃縮后，硅膠薄層制備板純化，得63 mg白色粉末，收率86%。[0]^5 =- 25.6 (c 1.0，CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.96 (d，J = 7.3 Hz, 1H)，6.76 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.58 (m, 1Η), 4.18 (t, J = 7.8 Hz, 1Η), 3.93 - 3.88 (m, 1Η), 3.85 (s, 3Η), 3.82 (s, 3Η), 3.74 (s, 3Η), 2.97 (s, 2Η), 2.68 - 2.56 (m, 3Η), 2.51 (m, 1Η), 1.56 (d, J = 6.8 Hz, 3Η), 1.46 (s, 9Η); ESI-MS (m/z): [M+Na]+= 566.3 (Calcd: 523.2)。
[0037] 實施例2:合成化合物1-2,請參閱圖3和圖4
[0038] 將CAS號為57294-38-9的Ν-Boc-GAMMA-氨基丁酸（32.5 mg，0.16 mmol)溶于干燥 甲苯中，加入2,4,6_三氯苯甲酰氯（30.5 yL，0.20 mmol)和DIPEA(26.0 yL，0.20 mmol)，攪 拌 10 min 后加入牛蒡子苷元(50 mg，0 · 134 mmol)，一次性加入 DMAP(32.7 mg，0.27 mmol), 繼續(xù)室溫攪拌3 h，TLC顯示反應(yīng)近乎完全。減壓濃縮后，硅膠薄層制備板純化，得白色粉末 65 mg，收率 87%。[a]D2。=-9.5(c 1.0，CHCl3) c/H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.94 (d，J = 7.9 Hz, 1H), 6.83 - 6.72 (m, 2H), 6.67 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.19 - 4.15 (m, 1H), 3.93 - 3.88 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.26 - 3.17 (m, 2H), 3.01 -2.92 (m, 2H), 2.66 - 2.57 (m, 4H), 2.47 - 2.39 and 2.39 - 2.45 (both m, total 2H), 1.95 - 1.91 and 1.84 - 1.77 (both m, total 2H), 1.44 (s, 9H); ESI-MS (m/ z): [M+Na]+=579.9 (Calcd: 557.6)。
[0039] 實施例3:合成化合物1-3,請參閱圖5和圖6
[0040] 將N-Boc-甘氨酸（28.0 mg，0.16 mmol)溶于干燥甲苯中，加入2,4,6_三氯苯甲酰 氯（30.5 yL，0.20 mmol)和DIPEA(26.0 yL，0.20 mmol)，攪拌 10 min后加入牛蒡子苷元（50 mg，0.134 mmol)，一次性加入DMAP(32.7 mg，0.27 mmol),繼續(xù)室溫攪拌3 h，TLC顯示反應(yīng) 近乎完全。減壓濃縮后，硅膠薄層制備板純化，得白色粉末59 mg，收率83%JcOD2t3=-16.3(c 1.0，CHCl3) ,1H 匪R (400 MHz, CDCl3, mixture of rotamers) δ 6.95 (d，J = 8.0 Hz, 0.7H), 6.81 (d, J = 7.9 Hz, 0.3H), 6.76 - 6.72 (m, 1.7H), 6.67 - 6.62 (m, 1H), 6.61 - 6.59(m, 0.3H), 6.54 - 6.51 (m, 1H), 6.49 - 6.45 (m, 1H), 5.64 (br, 0.3H), 5.10 (br, 0.7H), 4.21 - 4.15 (m, 2H), 4.15 - 4.07 (m, 1H), 3.91 -3.86 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.8U3.80 and 3.74 (all s, total 6H), 2.99 - 2.88 (m, 2H), 2.68 - 2.41 (m, 4H), 1.45 (s, 9H); ESI-MS (m/z): [M+Na]+=552.8 (Calcd:529.2)〇
[0041] 實施例4:合成化合物1-4，請參閱圖7和圖8
[0042] 將N-Boc-