金合歡素的水溶性衍生物和前藥及其制備和使用方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于金合歡素的水溶性衍生物和/或前藥及其制備和使用方法領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 心肌梗塞是罹患心肌缺血和隨后再灌注損傷的患者的心臟病死亡的一個(gè)主要風(fēng) 險(xiǎn)。在心肌缺血過程中，代謝供給和需求的平衡被破壞，并且心肌組織遭受低氧應(yīng)激，缺血 性心肌的血液回流（再灌注）會(huì)誘發(fā)再氧合，其會(huì)導(dǎo)致進(jìn)一步組織損傷和一系列細(xì)胞內(nèi)應(yīng) 答。這些應(yīng)答會(huì)觸發(fā)危及生命的心室纖顫，且伴有急性炎癥應(yīng)答、代謝障礙、細(xì)胞凋亡和壞 死。這些也可能源自心臟功能障礙和重塑。
[0003] 關(guān)于抗-缺血-再灌注損傷的研究長期以來已經(jīng)聚焦于針對(duì)由缺血-再灌注引起 的心肌損傷的治療前（preconditioning)和治療后（post-conditioning)心臟保護(hù)。這樣 的研究已經(jīng)提供了對(duì)在缺血-再灌注損傷（例如R〇S、TNFa、多形核白細(xì)胞浸潤、細(xì)胞凋亡 信號(hào)等）以及治療前和治療后心臟保護(hù)（例如腺苷、緩激肽和阿片樣肽、S0D等）中涉及的 細(xì)胞內(nèi)分子信號(hào)的洞察。
[0004] 這些缺血-再灌注相關(guān)的分子信號(hào)是潛在藥理學(xué)靶標(biāo)。已經(jīng)對(duì)臨床患者研究了許 多藥理學(xué)試劑，包括腎上腺素能受體阻滯劑、腺苷、環(huán)孢菌素和氮氧化物。但是，不存在 被批準(zhǔn)用于預(yù)防由急性心肌梗塞（心臟病發(fā)作）造成的猝死的藥物。
[0005] 在十二指腸施用以后，得自中草藥天山雪蓮的金合歡素會(huì)在麻醉的犬科動(dòng)物中抑 制心房的IKur、IKACh和Ito,并阻止實(shí)驗(yàn)性心房纖顫的誘導(dǎo)。中國專利申請102697769A描 述了金合歡素在抗-缺血/再灌注-損傷模型中的用途。中國專利申請?zhí)?03058975A描 述了金合歡素在中風(fēng)的先體外后體內(nèi)（exvivo)腦模型中的用途。臨床上，需要靜脈內(nèi)制 劑來挽救急性心房纖顫或心肌梗塞。但是，金合歡素是不溶于水的，并且因此不可以以直接 方式靜脈內(nèi)施用。
[0006] 需要可以快速靜脈內(nèi)施用以預(yù)防由心肌梗塞引起的猝死的金合歡素的水溶性衍 生物和/或水溶性前藥。
[0007] 因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是，提供可以快速靜脈內(nèi)施用以預(yù)防由心肌梗塞引起的 猝死的金合歡素的水溶性衍生物和/或水溶性前藥，及其制備和使用方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本文描述了金合歡素的水溶性衍生物和/或前藥。所述化合物可以用作針對(duì)由缺 血-再灌注誘導(dǎo)的心肌梗塞的心臟保護(hù)劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，將所述化合物用于治療缺 血性心臟疾病。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，將所述化合物用于治療和/或預(yù)防人類的心肌梗塞。
[0009] 在一個(gè)實(shí)施方案中，所述水溶性衍生物或化合物是式I的化合物或其藥學(xué)上可接 受的鹽：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：
其中 m和n獨(dú)立地是0-3的整數(shù)； X是O或N或S ; R1和R2獨(dú)立地是：氧，烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基，雜環(huán)基，芳基，燒芳基， 芳基烷基，羧基烷基，氨基，氨基烷基，烷基氨基，二烷基氨基，芳基氨基，二芳基氨基，烷基 芳基氨基，羥基烷基，烷氧基烷基，PO 3H2, P032_M，其中M是一個(gè)或多個(gè)銨離子、堿金屬離子、或 堿土金屬離子，磷酸酯，SO 3H, SO3Il，其中M是銨離子、堿金屬離子或堿土金屬離子，磺酸酯， 磺酸酯，磺酰胺，C(=0) A 1，或 C(=0) L A2;其中A1和A2獨(dú)立地是氫、鹵素、烷氧 基、羥基、疏基、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、燒芳基、芳基烷基、氣基甲酸醋、 氨基、烷基氨基、芳基氨基、二烷基氨基、烷基芳基氨基、二芳基氨基、磺酰胺、雜烷基； L是亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞芳基、亞芳烷基或亞烷芳基。
2. 權(quán)利要求1所述的化合物，其中X = 0;m = 0;n = 0 ;其具有式IIA :
其中 R1和R2獨(dú)立地是氫，PO3H2, P032_M，其中M是一個(gè)或多個(gè)銨離子、堿金屬離子或堿土金屬 離子，磷酸酯，磺酸酯或磺酰胺； 其中如果R2是H，則R1不是H或磺酸酯。
3. 權(quán)利要求1所述的化合物，其中X = 0 ;m = I ;n = 0 ;其具有式IIB :
其中： R1和R2獨(dú)立地是氫，PO3H2, PO32Il,其中M是一個(gè)或多個(gè)銨離子、堿金屬離子或堿土金屬 離子，磷酸酯，具有銨或堿金屬或堿土金屬離子的磺酸鹽，磺酸酯或磺酰胺； 其中如果R2是H，那么R1不是H。
4. 權(quán)利要求1所述的化合物，其具有以下結(jié)構(gòu)：
5. -種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的化合物和一種或多種藥學(xué) 上可接受的載體。
6. 權(quán)利要求5所述的組合物，其中所述化合物選自：
7. -種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1或權(quán)利要求3所述的化合物和一種或多種藥學(xué) 上可接受的載體。
8. 權(quán)利要求7的所述組合物，其中所述化合物選自：
9. 一種在治療和/或預(yù)防有此需要的患者的心肌梗塞和/或心律失常的方法中使用的 組合物，所述組合物包含：有效量的單獨(dú)的或與金合歡素聯(lián)合的水溶性的式I化合物。
10. 權(quán)利要求9的在所述方法中使用的組合物，其中所述化合物是式IIA或式IIB的化 合物。
11. 權(quán)利要求9的在所述方法中使用的組合物，其中所述化合物具有下述結(jié)構(gòu)：

12. 權(quán)利要求9的在所述方法中使用的組合物，其中所述有效量是約0.0 Ol至約100 mg/kg患者體重/天。
13. 權(quán)利要求9的在所述方法中使用的組合物，其中所述患者是人。
【專利摘要】本文涉及金合歡素的水溶性衍生物和前藥及其制備和使用方法。本文描述了金合歡素的水溶性衍生物和/或前藥。所述化合物可以用作針對(duì)由缺血-再灌注誘發(fā)的心肌梗塞的心臟保護(hù)劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物用于治療缺血性心臟疾病。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述化合物用于治療和/或預(yù)防人類的心肌梗塞。
【IPC分類】A61P9-06, A61P9-10, A61K31-665, C07F9-655
【公開號(hào)】CN104817592
【申請?zhí)枴緾N201410059693
【發(fā)明人】李貴榮, 林峰
【申請人】港大科橋有限公司, 上海醫(yī)藥工業(yè)研究院
【公開日】2015年8月5日
【申請日】2014年2月21日
【公告號(hào)】EP2902399A1, US20150218193