淫羊藿素衍生物及其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】：
[0001] 本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及淫羊藿素衍生物及其制備方法和用途。
【背景技術(shù)】：
[0002] 在全球各種疾病死亡統(tǒng)計(jì)中，癌癥僅次于心血管疾病列第二位，約占總死亡人口 的13%。在我國10大死因統(tǒng)計(jì)中，惡性腫瘤死亡人數(shù)在城市列第一位，在農(nóng)村列第四位。 WHO最近發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，我國已經(jīng)成為世界第二大癌癥高發(fā)國，每年新增220萬名癌癥患 者，約占全球癌癥病人總數(shù)的20%。另外，對(duì)于女性而言，乳腺癌不僅是最常發(fā)生的，而且是 致死率僅次于肺癌的惡性腫瘤。
[0003] 大量的研宄數(shù)據(jù)表明，雌激素和雌激素受體在乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展過程中起著至 關(guān)重要的作用：在與雌激素結(jié)合后，雌激素受體會(huì)發(fā)生一系列的形態(tài)變化，從而與DNA相結(jié) 合并招募多種共激活因子（coactivator)和共抑制因子（corepressor)，啟動(dòng)或抑制相關(guān) 基因的表達(dá)和轉(zhuǎn)錄以達(dá)到調(diào)控乳腺癌細(xì)胞生長的目的。所以，雌激素受體作為一類新的作 用靶點(diǎn)受到了人們的廣泛關(guān)注。同時(shí)，藥物化學(xué)家們也開始積極地尋找能夠拮抗雌激素和 雌激素受體作用的新型藥物。但是，雌激素受體除了在乳腺腫瘤組織中分布外，還存在于 人體骨組織、子宮和大腦中，并對(duì)骨代謝平衡、生育繁殖和神經(jīng)系統(tǒng)起著重要的調(diào)節(jié)作用。 如果單純地拮抗雌激素和雌激素受體之間的作用，往往會(huì)引起骨質(zhì)疏松等副作用。在漫長 的藥物研發(fā)過程中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)一些化合物在不同組織中表現(xiàn)出選擇性的促進(jìn)或抑制雌 激素受體活性的作用，從而將它們命名為選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（selective estrogen receptor modulators, SERMs)。其中最具代表性的SERMs藥物tamoxifen已經(jīng)在臨床上廣 泛使用了三十多年，主要用于治療雌激素受體過量表達(dá)的乳腺癌。同時(shí)，tamoxifen并沒有 顯示出對(duì)骨組織的破壞作用。但是，這類SERMs藥物也會(huì)引起一些其他的不良反應(yīng)，例如失 目民、眩暈、抑郁等。所以，尋找副作用小、抗腫瘤活性優(yōu)秀的新型SERMs藥物是非常必要的。
[0004] 除了內(nèi)源性的雌激素外，一些植物來源的小分子化合物同樣可以與雌激素受體相 結(jié)合并調(diào)控與其相關(guān)的信號(hào)通路，因此被稱為植物雌激素。研宄表明淫羊藿屬植物中富含 的一系列異戊烯基黃酮類化合物具有顯著植物雌激素樣活性。這些黃酮類化合物多數(shù)以淫 羊藿素為苷元，其化學(xué)結(jié)構(gòu)多樣性表現(xiàn)為C-3、C-7位羥基上連接著不同類型、不同數(shù)量的 糖基。在這些化合物中，淫羊藿素的植物雌激素樣活性最強(qiáng)。文獻(xiàn)報(bào)道淫羊藿素在納摩爾 數(shù)量級(jí)濃度時(shí)可以促進(jìn)雌激素受體過量表達(dá)的人類乳腺癌細(xì)胞（MCF-7)的生長（見參考文 獻(xiàn)I :Eur J Pharmacol, 2004, 504, 147-153)，但在微摩爾數(shù)量級(jí)濃度時(shí)卻有明顯的抑制作 用（見參考文獻(xiàn)2:Eur J Pharmacol，2011，658，114-122)。同時(shí)，淫羊藿素及其糖苷均顯 示出對(duì)骨組織的保護(hù)、修復(fù)作用。因此，淫羊藿素具有與tamoxifen類似的選擇性雌激素受 體調(diào)節(jié)作用。然而，盡管淫羊藿素的植物雌激素樣活性比其糖基配體要強(qiáng)，但是脫去糖基后 的淫羊藿素水溶性也大幅度降低，從而影響了淫羊藿素在體內(nèi)生物利用度。

【發(fā)明內(nèi)容】
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[0005] 本發(fā)明的第一個(gè)目的是提供一種新的、水溶性更好的淫羊藿素衍生物或其藥學(xué)上 可接受的鹽。
[0006] 我們通過醚化反應(yīng)將淫羊藿素和不同長度的連接臂（Linker)連接，然后通過酯 化反應(yīng)將羧酸類官能團(tuán)引入到Linker的羥基上。最后用硅膠柱層析進(jìn)行分離、純化，得到 新的、水溶性更好的淫羊藿素衍生物，這些衍生物對(duì)癌細(xì)胞（尤其是雌激素受體過量表達(dá) 的乳腺癌細(xì)胞）的生長具有顯著的抑制作用，同時(shí)對(duì)正常細(xì)胞顯示出較低的細(xì)胞毒活性， 從而實(shí)現(xiàn)了本發(fā)明的目的。
[0007] 本發(fā)明的淫羊藿素衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，結(jié)構(gòu)如式（1)表 示：
[0008]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 淫羊藿素衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，其結(jié)構(gòu)如式（1)表示：
其中，化合物1:m= 2,n= 3 ;或化合物2:m= 3,n= 3。
2. -種權(quán)利要求1所述的淫羊藿素衍生物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟： a、 將淫羊藿素、無水碳酸鉀以及2-溴乙醇或3-溴丙醇溶解于丙酮中，經(jīng)醚化反應(yīng)得到 淫羊藿素與Linker偶聯(lián)的中間體A或B，其結(jié)構(gòu)如式（2)所示：
b、 將中間體A或B分別與戊二酸酐溶解于二氯甲烷中，在催化劑4-二甲氨基吡啶和縛 酸劑三乙胺的共同作用下，反應(yīng)得到式（1)中的化合物1和2。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述的步驟a的醚化反應(yīng)的條件為： 4-100°C回流攪拌2-24小時(shí)。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述的步驟b的反應(yīng)條件為：0-40°C 攪拌反應(yīng)2-24小時(shí)。
5. 權(quán)利要求1所述的淫羊藿素衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗腫瘤藥物中的 應(yīng)用。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的抗腫瘤藥物為抗乳腺癌或抗肺癌 的藥物。
7. -種抗腫瘤藥物，其特征在于，包含有效量的作為活性成份的權(quán)利要求1所述的淫 羊藿素衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的抗腫瘤藥物，其特征在于，所述的抗腫瘤藥物為抗乳腺癌或 抗肺癌的藥物。
【專利摘要】本發(fā)明公開了淫羊藿素衍生物及其制備方法和用途。淫羊藿素衍生物，其結(jié)構(gòu)如式(1)表示，其中，化合物1：m＝2，n＝3；或化合物2：m＝3，n＝3。本發(fā)明的淫羊藿素衍生物水溶性更好，抗腫瘤活性更強(qiáng)，對(duì)正常細(xì)胞毒性更低，能用于制備抗腫瘤藥物，具有廣泛的應(yīng)用前景。
【IPC分類】A61P35-00, C07D311-30
【公開號(hào)】CN104610212
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510054471
【發(fā)明人】魏孝義, 王辰, 吳萍, 蔣子華, 徐良雄
【申請(qǐng)人】中國科學(xué)院華南植物園
【公開日】2015年5月13日
【申請(qǐng)日】2015年2月2日