復(fù)方氨基酸注射液18aa-v的藥物組合物和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地說是提供用于蛋白質(zhì)攝入不足、吸收障礙等氨 基酸不能滿足機(jī)體代謝需要的患者。亦用于改善手術(shù)后病人的營養(yǎng)狀況等作用的復(fù)方氨基 酸注射液（18AA-V)的藥物組合物以及其制備和用途。本發(fā)明的產(chǎn)品更適應(yīng)于代謝性酸中 毒或高氯型代謝性酸中毒的等諸多疾病或癥狀下需要補(bǔ)充18AA-V氨基酸注射液的患者， 本發(fā)明產(chǎn)品在臨床使用上具有更廣泛的安全性或更多或更新的適應(yīng)癥或適應(yīng)人群等。
【背景技術(shù)】
[0002] 蛋白質(zhì)是形成細(xì)胞結(jié)構(gòu)的主要成分，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的基本單元是氨基酸，人體每天 需要攝入一定量的蛋白質(zhì)以滿足生命活動(dòng)的需要，當(dāng)因某種原因無法由胃腸道攝入足夠量 時(shí)，就必須從靜脈輸入氨基酸溶液予以補(bǔ)充。蛋白質(zhì)營養(yǎng)對(duì)疾病的防治具有重要意義，特別 是在外科創(chuàng)傷或術(shù)后，病人機(jī)體中蛋白質(zhì)分解或代謝急劇增加，很快出現(xiàn)氮負(fù)平衡，使病情 進(jìn)一步惡化。據(jù)報(bào)道稱，住院病人死亡中有10~30%死亡的直接原因或主要原因是營養(yǎng)不 良。由于靜脈高營養(yǎng)劑的使用，使許多重危病人轉(zhuǎn)危為安。目前，臨床上使用的靜脈高營養(yǎng) 劑主要有水解蛋白和復(fù)合氨基酸輸液。含有18種氨基酸的復(fù)方氨基酸注射液是非常重要 的氨基酸補(bǔ)充劑，在臨床上起著重要的作用。復(fù)方氨基酸注射液（18AA-V)作為氨基酸類藥 (國家藥品標(biāo)準(zhǔn)15^^-324)-20032)，用于蛋白質(zhì)攝入不足、吸收障礙等氨基酸不能滿足機(jī) 體代謝需要的患者，亦用于改善手術(shù)后病人的營養(yǎng)狀況，但現(xiàn)有制劑在一些情況輸入體內(nèi) 可能導(dǎo)致酸堿失衡或其它不良反應(yīng)或適應(yīng)癥受到限制等，導(dǎo)致一些疾病不能使用或使用后 出現(xiàn)意料不到的不良問題等，或使得臨床的對(duì)該藥物或該種藥物的選擇性受到限制，使得 其成為藥劑學(xué)或藥理學(xué)或及相關(guān)學(xué)科研究的關(guān)注點(diǎn)或研究的對(duì)象。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 現(xiàn)有的復(fù)方氨基酸注射液（18AA-V)在有的情況下并不適于高氯型代謝性酸中毒 的患者。大面積燒傷患者常多發(fā)生高鈉、氯血癥，治療燒傷病人時(shí)，在急性期或危重期，為解 救患者的生命，需要迅速補(bǔ)給營養(yǎng)時(shí)可采用氨基酸輸液，以保證病患者的胃腸功能及身體 各項(xiàng)機(jī)能的迅速恢復(fù)。對(duì)于上述患者，或出現(xiàn)上述疾病的患者的癥狀可能在臨床上不易判 斷，輸入復(fù)方氨基酸注射液（18AA-V可能加重病情或出現(xiàn)嚴(yán)重的生命危險(xiǎn)，長期以來這種 不合理的情況被熟視無睹，這也就是說復(fù)方氨基酸注射液（18AA-V)存在嚴(yán)重的缺陷。市售 的復(fù)方氨基酸注射液（18AA-V)含有約38mmol/L的鈉離子（廣東利泰制藥股份有限公司產(chǎn) 品說明書），這對(duì)一些疾病的治療也帶來電解質(zhì)方面的問題或麻煩。我們發(fā)現(xiàn)，包括易出現(xiàn) 代謝性酸中毒等多種不同疾病情況下給予注射現(xiàn)有的復(fù)方氨基酸注射液（18AA-V)亦存在 缺陷或不足或不令人滿意或存在不同程度的隱患，在人命關(guān)天或越來越注重個(gè)性治療的情 況下，這很大程度上降低了用藥的安全性和方便性或適應(yīng)性，因此，我們經(jīng)過研究為臨床提 供新的新型復(fù)方氨基酸注射液（18AA-V)的藥物組合物，提供新的藥物組合物的制劑，提供 新的比現(xiàn)有制劑更優(yōu)的藥物組合物制劑，不僅減少不同情況的不良反應(yīng)，提高臨床治療效 果，為臨床提供新的選擇，并滿足臨床在不同情況下的需要。
[0004] 本發(fā)明的新的復(fù)方氨基酸注射液18AA-V的藥物組合物，每1000ml溶液中含有主 藥組分為：
[0005] 藥物組合物1:每1000ml中含有主藥組份：
[0006] 精氨酸或L-精氨酸1. 91-2. 87克，或醋酸精氨酸或L-醋酸精氨酸2. 57-3. 86克；
[0007] 組氨酸或L-組氨酸1. 4566-2. 19克；
[0008] 亮氨酸或L-亮氨酸3. 03-4. 55克；
[0009] 異亮氨酸或L-異亮氨酸1. 36-2. 04克；
[0010] 賴氨酸或L-賴氨酸2. 13-3. 20克，或醋酸賴氨酸或L-醋酸賴氨酸3. 008-4. 52 克；
[0011] 苯丙氨酸或L-苯丙氨酸2. 26-3. 40克；
[0012] 蘇氨酸或L-蘇氨酸1. 576-2. 37克；
[0013] 纈氨酸或L-纈氨酸1. 09-1. 64克；
[0014] 甲硫氨酸或L-甲硫氨酸0· 848-1. 272克；
[0015] 色氨酸或L-色氨酸0· 31-0. 47克；
[0016]甘氨酸 2. 59-3. 89 克；
[0017] 丙氨酸或L-丙氨酸1. 50-2. 26克；
[0018] 脯氨酸或L-脯氨酸0· 80-1. 20克；
[0019] 酪氨酸或L-酪氨酸0· 088-0. 132克；
[0020] 絲氨酸或L-絲氨酸0· 536-0. 804克；
[0021] 半胱氨酸或L-半胱氨酸0· 24-0. 37克；
[0022] 門冬氨酸或L-門冬氨酸0. 92-1. 38克；
[0023] 谷氨酸或L-谷氨酸1. 576-2. 37克；
[0024] 山梨醇或木糖醇或甘露醇或木糖或葡萄糖或果糖或其中一種或數(shù)種40-60克；
[0025] 另可含輔料抗氧劑或穩(wěn)定劑，藥學(xué)上可接受的抗氧劑或穩(wěn)定劑0-8. 0克；
[0026] 或藥物組合物2 :每1000ml中含有主藥組份：
[0027] 精氨酸或L-精氨酸1. 91-2. 87克，或醋酸精氨酸或L-醋酸精氨酸2. 57-3. 86克；
[0028] 鹽酸組氨酸或L-組氨酸鹽酸鹽1. 968-2. 952克，或組氨酸或L-組氨酸 1. 4566-2. 19 克；
[0029] 亮氨酸或L-亮氨酸3. 03-4. 55克；
[0030] 異亮氨酸或L-異亮氨酸1. 36-2. 04克；
[0031] 鹽酸賴氨酸或L-鹽酸賴氨酸2. 66-4. 00克，或賴氨酸或L-賴氨酸2. 13-3. 20克， 或
[0032] 醋酸賴氨酸或L-醋酸賴氨酸3. 008-4. 52克；
[0033] 苯丙氨酸或L-苯丙氨酸2. 26-3. 40克；
[0034] 蘇氨酸或L-蘇氨酸1. 576-2. 37克；
[0035] 纈氨酸或L-纈氨酸1. 09-1. 64克；
[0036] 甲硫氨酸或L-甲硫氨酸0.848-1. 272克；
[0037] 色氨酸或L-色氨酸0.31-0. 47克；
[0038] 甘氨酸 2· 59-3. 89 克；
[0039] 丙氨酸或L-丙氨酸1· 50-2. 26克；
[0040] 脯氨酸或L-脯氨酸0· 80-1. 20克；
[0041] 酪氨酸或L-酪氨酸0· 088-0. 132克；
[0042] 絲氨酸或L-絲氨酸0· 536-0. 804克；
[0043] 鹽酸半胱氨酸或L-鹽酸半胱氨酸0· 35-0. 53克；
[0044] 門冬氨酸或L-門冬氨酸0. 92-1. 38克；
[0045] 谷氨酸或L-谷氨酸1. 576-2. 37克；
[0046] 山梨醇或木糖醇或甘露醇或木糖或葡萄糖或果糖或其中一種或數(shù)種40-60克；
[0047] 另可含輔料抗氧劑或穩(wěn)定劑，藥學(xué)上可接受的抗氧劑或穩(wěn)定劑0-8. 0克；
[0048] 或藥物組合物3 :每1000ml中含有主藥組份：
[0049] 鹽酸精氨酸或L-鹽酸精氨酸2. 31-3. 47克；
[0050] 組氨酸或L-組氨酸1. 4566-2. 19克；
[0051] 亮氨酸或L-亮氨酸3. 03-4. 55克；
[0052] 異亮氨酸或L-異亮氨酸1. 36-2. 04克；
[0053] 賴氨酸或L-賴氨酸2. 13-3. 20克，或醋酸賴氨酸或L-醋酸賴氨酸3. 008-4. 52 克；
[0054] 苯丙氨酸或L-苯丙氨酸2. 26-3. 40克；
[0055] 蘇氨酸或L-蘇氨酸1. 576-2. 37克；
[0056] 纈氨酸或L-纈氨酸1. 09-1. 64克；
[0057] 甲硫氨酸或L-甲硫氨酸0.848-1. 272克；
[0058] 色氨酸或L-色氨酸0.31-0. 47克；
[0059]甘氨酸 2. 59-3. 89 克；
[0060] 丙氨酸或L-丙氨酸1. 50-2. 26克；
[0061] 脯氨酸或L-脯氨酸0· 80-1. 20克；
[0062] 酪氨酸或L-酪氨酸0· 088-0. 132克；
[0063] 絲氨酸或L-絲氨酸0· 536-0. 804克；
[0064] 半胱氨酸或L-半胱氨酸0· 24-0. 37克；
[0065] 門冬氨酸或L-門冬氨酸0. 92-1. 38克；
[0066] 谷氨酸或L-谷氨酸1. 576-2. 37克；
[0067] 山梨醇或木糖醇或甘露醇或木糖或葡萄糖或果糖或其中一種或數(shù)種40-60克；
[0068] 另可含輔料抗氧劑或穩(wěn)定劑，藥學(xué)上可接受的抗氧劑或穩(wěn)定劑0-8. 0克；
[0069] 或藥物組合物4:每1000ml中含有主藥組份：
[0070] 鹽酸精氨酸或L-鹽酸精氨酸2. 31-3. 47克；
[0071] 組氨酸或L-組氨酸1. 4566-2. 19克；
[0072] 亮氨酸或L-亮氨酸3. 03-4. 55克；
[0073] 異亮氨酸或L-異亮氨酸1. 36-2. 04克；
[0074] 賴氨酸或L-賴氨酸2. 13-3. 20克，或醋酸賴氨酸或L-醋酸賴氨酸3. 008-4. 52 克；
[0075] 苯丙氨酸或L-苯丙氨酸2· 26-3. 40克；
[0076] 苯丙氨酸或L-苯丙氨酸2. 26-3. 40克；
[0077] 蘇氨酸或L-蘇氨酸L576-2. 37克；
[0078] 纈氨酸或L-纈氨酸1. 09-1. 64克；
[0079] 甲硫氨酸或L-甲硫氨酸0·848-1. 272克；
[0080] 色氨酸或L-色氨酸0.31-0. 47克；
[0081]甘氨酸 2. 59-3. 89 克；
[0082] 丙氨酸或L-丙氨酸1. 50-2. 26克；
[0083] 脯氨酸或L-脯氨酸0· 80-1. 20克；
[0084] 酪氨酸或L-酪氨酸0· 088-0. 132克；
[0085] 絲氨酸或L-絲氨酸0· 536-0. 804克；
[0086] 鹽酸半胱氨酸或L-鹽酸半胱氨酸0· 35-0. 53克；
[0087] 門冬氨酸或L-門冬氨酸0. 92-1. 38克；
[0088] 谷氨酸或L-谷氨酸1. 576-2. 37克；
[0089] 山梨醇或木糖醇或甘露醇或木糖或葡萄糖或果糖或其中一種或數(shù)種40-60克；
[0090] 另可含輔料抗氧劑或穩(wěn)定劑，藥學(xué)上可接受的抗氧劑或穩(wěn)定劑0-8. 0克；
[0091] 或藥物組合物5:每1000ml中含有主藥組份：
[0092] 鹽酸精氨酸或L-鹽酸精氨酸2. 31-3. 47克；
[0093] 鹽酸組氨酸或L-組氨酸鹽酸鹽1. 968-2. 952克；
[0094] 亮氨酸或L-亮氨酸3. 03-4. 55克；
[0095] 異亮氨酸或L-異亮氨酸1. 36-2. 04克；
[0096] 賴氨酸或L-賴氨酸2. 13-3. 20克，或醋酸賴氨酸或L-醋酸賴氨酸3. 008-4. 52 克；
[0097] 苯丙氨酸或L-苯丙氨酸2. 26-3. 40克；
[0098] 苯丙氨酸或L-苯丙氨酸2. 26-3. 40克；
[0099] 蘇氨酸或L-蘇氨酸1. 576-2. 37克；
[0100] 纈氨酸或L-纈氨酸1. 09-1. 64克；
[0101] 甲硫氨酸或L-甲硫氨酸0· 848-1. 272克；
[0102] 色氨酸或L-色氨酸0· 31-0. 47克；
[0103]甘氨酸 2. 59-3. 89 克；
[0104] 丙氨酸或L-丙氨酸L50-2. 26克；
[0105] 脯氨酸或L-脯氨酸(λ 80-L 20克；
[0106] 酪氨酸或L-酪氨酸0· 088-0. 132克；
[0107] 絲氨酸或L-絲氨酸0· 536-0. 804克；
[0108] 半胱氨酸或L-半胱氨酸0· 24-0. 37克；
[0109] 門冬氨酸或L-門冬氨酸0· 92-1. 38克；
[0110] 谷氨酸或L-谷氨酸1. 576-2. 37克；
[0111] 山梨醇或木糖醇或甘露醇或木糖或葡萄糖或果糖或其中一種或數(shù)種40-60克；
[0112] 另可含輔料抗氧劑或穩(wěn)定劑，藥學(xué)上可接受的抗氧劑或穩(wěn)定劑0-8. 0克；
[0113] 更優(yōu)選的藥物組合物為：
[0114] 或藥物組合物6 :每1000ml中含有主藥組份：
[0115] 精氨酸或L-精氨酸2. 3898克，或醋酸精氨酸或L-醋酸精氨酸3. 2136克；
[0116] 組氨酸或L-組氨酸1. 82克；
[0117] 亮氨酸或L-亮氨酸3. 79g;
[0118] 異亮氨酸或L-異亮氨酸1. 70g;
[0119] 賴氨酸或L-賴氨酸2. 6652克，或醋酸賴氨酸或L-醋酸賴氨酸3. 77克；
[0120] 苯丙氨酸或L-苯丙氨酸2. 83g;
[0121 ] 蘇氨酸或L-蘇氨酸L97g;
[0122] 纈氨酸或L-纈氨酸L36g;
[0123] 甲硫氨酸或L-甲硫氨酸1. 06g;
[0124] 色氨酸或L-色氨酸(λ39g;
[0125] 甘氨酸 3. 24g;
[0126] 丙氨酸或L-丙氨酸1. 88g;
[0127] 脯氨酸或L-脯氨酸L00g;
[0128] 酪氨酸或L-酪氨酸0·llg;
[0129] 絲氨酸或L-絲氨酸0· 67g;
[0130] 半胱氨酸或L-半胱氨酸0. 3035克；
[0131] 門冬氨酸或L-門冬氨酸1. 15g;
[0132] 谷氨酸或L-谷氨酸1. 97g;
[0133] 山梨醇或木糖醇或甘露醇或葡萄糖或果糖或其中一種或數(shù)種45-55克；
[0134] 另可含輔料抗氧劑或穩(wěn)定劑，藥學(xué)上可接受的抗氧劑或穩(wěn)定劑0. 01-3. 0g克；
[0135] 或藥物組合物7 :每1000ml中含有主藥組份：
[0136] 精氨酸或L-精氨酸2. 39克，或醋酸精氨酸或L-醋酸精氨酸3. 22克；
[0137] 組氨酸或L-組氨酸1. 82克；
[0138] 亮氨酸或L-亮氨酸3. 79g;
[0139] 異亮氨酸或L-異亮氨酸1. 70g;
[0140] 賴氨酸或L-賴氨酸2. 67克，或醋酸賴氨酸或L-醋酸賴氨酸3. 77克，或鹽酸賴氨
[0141] 酸或L-鹽酸賴氨酸3. 33g;
[0142] 苯丙氨酸或L-苯丙氨酸2. 83g;
[0143] 蘇氨酸或L-蘇氨酸L97g;
[0144] 纈氨酸或L-纈氨酸1. 36g;
[0145] 甲硫氨酸或L-甲硫氨酸1. 06g;
[0146] 色氨酸或L-色氨酸(λ39g;
[0147] 甘氨酸 3. 24g;
[0148] 丙氨酸或L-丙氨酸1.88g;
[0149] 脯氨酸或L-脯氨酸1. 00g;
[0150] 酪氨酸或L-酪氨酸0·llg;
[0151] 絲氨酸或L-絲氨酸0. 67g;
[0152] 鹽酸半胱氨酸或L-鹽酸半胱氨酸0. 44g;
[0153] 門冬氨酸或L-門冬氨酸1. 15g;
[0154] 谷氨酸或L-谷氨酸1. 97g;
[0155] 山梨醇或木糖醇或甘露醇或葡萄糖或果糖或其中一種或數(shù)種45-55克；
[0156] 另可含輔料抗氧劑或穩(wěn)定劑，藥學(xué)上可接受的抗氧劑或穩(wěn)定劑0. 01-3. 0g克；
[0157] 或藥物組合物8 :每1000ml中含有主藥組份：
[0158] 精氨酸或L-精氨酸2. 39克，或醋酸精氨酸或L-醋酸精氨酸3. 22克；
[0159] 鹽酸組氨酸或L-組氨酸鹽酸鹽2. 46g;
[0160] 亮氨酸或L-亮氨酸3. 79g;
[0161] 異亮氨酸或L-異亮氨酸1. 70g;
[0162] 賴氨酸或L-賴氨酸2. 67克，或醋酸賴氨酸或L-醋酸賴氨酸3. 77克；
[0163] 苯丙氨酸或L-苯丙氨酸2. 83g;
[0164] 蘇氨酸或L-蘇氨酸1. 97g;
[0165] 纈氨酸或L-纈氨酸1. 36g;
[0166] 甲硫氨酸或L-甲硫氨酸1. 06g;
[0167] 色氨酸或L-色氨酸0.39g;
[0168]甘氨酸 3. 24g;
[0169] 丙氨酸或L-丙氨酸1. 88g;
[0170] 脯氨酸或L-脯氨酸1. 00g;
[0171] 酪氨酸或L-酪氨酸0.llg;