N-[(3R,4R)-1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺晶體的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及枸櫞酸托法替布最關(guān)鍵的中間體，具體地指一種N-[(3R，4R)-1-芐 基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-胺（簡稱水解物）晶體及 其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] N- [ (3R, 4R) -1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧 啶-4-胺結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]
[0004] 美國食品藥品管理局2012年11月批準(zhǔn)了輝瑞的Xeljanz(tofacitinib，枸橡酸 托法替布），用于對(duì)氨甲喋呤治療反應(yīng)不足或不耐受的中度至重度活動(dòng)性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 (RA)成人患者的治療。
[0005] 枸櫞酸托法替布用于活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA)的治療，患者群體為對(duì)氨甲喋呤 (methotrexate)治療反應(yīng)不足或不耐受的中重度成人患者。RA是一種自身免疫疾病，是由 于免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤地攻擊，導(dǎo)致關(guān)節(jié)及周圍組織產(chǎn)生炎癥。據(jù)CDC統(tǒng)計(jì)，在美國約有150萬人 受RA困擾。枸櫞酸托法替尼上市后將與雅培的重鎊藥物阿達(dá)木單抗（Humira)形成競爭， 該藥被業(yè)內(nèi)人士預(yù)測(cè)為潛在的重鎊藥物。
[0006] N- [ (3R, 4R) -1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧 啶-4-胺是合成枸櫞酸托法替布最關(guān)鍵的中間體，直接影響著終產(chǎn)物枸櫞酸托法替布的 質(zhì)量；但是，目前國內(nèi)外的參考文獻(xiàn)對(duì)N-[(3R，4R)-1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲 基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-胺晶型均沒有報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題就是提供一種N-[(3R，4R)_1-芐基-4-甲基哌 啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-胺晶體及其制備方法，該晶體純度達(dá)到 了 99. 9%以上。用此中間體合成的最終產(chǎn)物枸櫞酸托法替布，有關(guān)物質(zhì)控制在了 0. 1%以 下，從而提高枸櫞酸托法替布的質(zhì)量和藥用價(jià)值。
[0008] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供的一種N-[(3R，4R)-1-芐基-4-甲基哌 啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-胺晶體，它的熔點(diǎn)范圍為：142. 5~ 143. 8°C;使用差熱圖譜DSC分析，其在146. 08°C附近有一個(gè)吸熱峰；Onset= 144. 15°C。
[0009] 進(jìn)一步地，所述晶體使用紅外圖譜檢測(cè)，N-[(3R，4R)-1-芐基-4-甲基哌 啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-胺晶體用KBr壓片測(cè)得的圖譜在2804、 2925、2342、1581、1557、1495、1414、1248、1005、883、718 和 600cm1 有較強(qiáng)吸收峰。
[0010] 再進(jìn)一步地，所述晶體使用粉末X射線衍射（XRD)分析：以度表示的20在 17. 14、25.88有明顯的特征峰。本發(fā)明還提供了所述N-[(3R，4R)-1-芐基-4-甲基哌 啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-胺晶體的制備方法，包括以下步驟：
[0011] 1)按重量份數(shù)比計(jì)稱取1~3份4-氯-7-對(duì)甲苯磺酰基吡咯并[2, 3-d]嘧啶、 0. 4~2份1-芐基-4-甲基-3-甲氨基哌啶二鹽酸鹽、0. 2~2份的碳酸鉀、0. 1~1. 0份 的氫氧化鈉，6~15份的正丁醇，備用；
[0012] 2)將4-氯-7-對(duì)甲苯磺?；量┎2, 3-d]嘧啶、1-芐基-4-甲基-3-甲氨基 哌啶二鹽酸鹽、碳酸鉀和水依次加入到反應(yīng)容器中，加熱至70~90°C，保溫反應(yīng)0. 5~2h， 然后降至室溫，過濾，乙醇洗滌，減壓干燥得到白色固體；備用；
[0013] 3)將白色固體、氫氧化鈉和正丁醇依次加入到反應(yīng)容器中，加熱至80~100°C，降 至室溫，加入純化水，用二氯甲烷提取，分離得到有機(jī)相，重復(fù)2~4次，合并有機(jī)相；
[0014] 4)將步驟3)有機(jī)相進(jìn)行水洗，然后向有機(jī)相中加入無水硫酸鎂脫水，得到 N-[(3R，4R)-1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的二 氯甲烷提取液；
[0015] 5)將步驟4)得到二氯甲烷提取液進(jìn)行濃縮干燥得到油狀物，按重量比1 : 5~12 向油狀物中加入有機(jī)溶劑，室溫?cái)嚢枋褂蜖钗锕袒?，然后加熱至回流溶清后用活性炭脫色?在溫度為75~85°C的條件下過濾得到澄清濾液；
[0016] 6)將濾液經(jīng)冷卻攪拌使結(jié)晶均勻的析出，再在20~30°C條件下濾集析出的結(jié) 晶，在溫度為40~50°C條件下減壓干燥除去溶劑得到白色的晶體，即N-[(3R，4R)-1-芐 基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-胺晶體，該晶體的收率為 91~96%，純度彡99. 9%。
[0017] 在上述技術(shù)方案中，所述步驟2)中，減壓干燥的溫度為35~45°C。
[0018] 在上述技術(shù)方案中，所述步驟5)中，有機(jī)溶劑為乙腈、無水乙醇或丙酮。
[0019] 在上述技術(shù)方案中，所述步驟6)中，冷卻溫度為10~40°C，攪拌速率為0~ 750rpm〇
[0020] 本發(fā)明的有益效果在于：
[0021] 本發(fā)明的N- [ (3R，4R) -1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2, 3-d] 嘧啶-4-胺晶體為高純度晶體，其純度達(dá)到了 99. 9%以上。用此中間體合成的最終產(chǎn)物枸 櫞酸托法替布，有關(guān)物質(zhì)控制在了 0. 1 %以下，此晶體的制備具有重大的技術(shù)優(yōu)勢(shì)及研究價(jià) 值。
【附圖說明】
[0022] 圖1為本發(fā)明^[(31?，41?)-1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]4-甲基-711-吡咯并 [2, 3-d]嘧啶-4-胺晶體的制備工藝圖；
[0023] 圖2為本發(fā)明N-[(3R，4R)-1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并 [2, 3-d]嘧啶-4-胺晶體差示掃描量熱測(cè)定圖（DSC圖）；
[0024] 圖3為本發(fā)明N-[(3R，4R)-1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并 [2, 3-d]嘧啶-4-胺晶體紅外吸收光譜圖；
[0025] 圖4為本發(fā)明N-[(3R，4R)-1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并 [2, 3-d]嘧啶-4-胺晶體X-射線衍射圖。
【具體實(shí)施方式】
[0026] 為了更好地解釋本發(fā)明，以下結(jié)合具體實(shí)施例進(jìn)一步闡明本發(fā)明的主要內(nèi)容，但 本發(fā)明的內(nèi)容不僅僅局限于以下實(shí)施例。
[0027] N- [ (3R, 4R) -1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧 啶-4-胺晶體的制備方法，包括以下步驟：
[0028] 1)按重量份數(shù)比計(jì)稱取1~3份4-氯-7-對(duì)甲苯磺?；量┎2, 3-d]嘧啶、 0. 4~2份1-芐基-4-甲基-3-甲氨基哌啶二鹽酸鹽、0. 2~2份的碳酸鉀、0. 1~1. 0份 氫氧化鈉，6~15份正丁醇，備用；
[0029] 2)將4-氯-7-對(duì)甲苯磺?；量┎2, 3-d]嘧啶、1-芐基-4-甲基-3-甲氨基 哌啶二鹽酸鹽、碳酸鉀和水依次加入到反應(yīng)容器中，加熱至70~90°C，保溫反應(yīng)0. 5~2h， 然后降至室溫，過濾，乙醇洗滌，在溫度為35~45°C條件下減壓干燥得到白色固體；備用；
[0030] 3)將白色固體、氫氧化鈉和正丁醇依次加入到反應(yīng)容器中，加熱至80~100°C，降 至室溫，加入純化水，用二氯甲烷提取，分離得到有機(jī)相，重復(fù)2~4次，合并有機(jī)相；
[0031] 4)將步驟3)有機(jī)相進(jìn)行水洗，然后向有機(jī)相中加入無水硫酸鎂脫水，得到 N-[(3R，4R)-1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的二 氯甲烷提取液；
[0032] 5)將步驟4)得到二氯甲烷提取液進(jìn)行濃縮干燥得到油狀物，按重量比1 : 5~ 12向油狀物中加入有機(jī)溶劑，室溫?cái)嚢枋褂蜖钗锕袒缓蠹訜嶂粱亓魅芮搴笥没钚蕴棵?色，在溫度為75~85°C的條件下過濾得到澄清濾液；其中，有機(jī)溶劑為乙腈、無水乙醇或丙 酮；
[0033]6)將濾液置于溫度為10~40°C、攪拌速率為0~750rpm的條件下冷卻攪拌使結(jié) 晶均勻的析出，再在20~30°C條件下濾集析出的結(jié)晶，在溫度為40~50°C條件下減壓干 燥除去溶劑得到白色的晶體，即N-[ (3R，4R) -1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡 咯并[2, 3-d]嘧啶-4-胺晶體，該晶體的收率為91~96%，純度彡99. 9%。
[0034] 如圖2所示：上述方法制備得到的N_[(3R, 4R)-1_芐基-4-甲基哌 啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-胺晶體，它的熔點(diǎn)范圍為：142. 5~ 143. 8°C;使用差熱圖譜DSC分析，其在146. 08°C附近有一個(gè)吸熱峰；Onset= 144. 15°C。
[0035] 如圖3所示：晶體使用紅外圖譜檢測(cè)，N- [ (3R，4R) -1-芐基-4-甲基哌 啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-胺晶體用KBr壓片測(cè)得的圖譜在2804、 2925、2342、1581、1557、1495、1414、1248、1005、883、718 和 600cm1 有較強(qiáng)吸收峰。
[0036]如圖4和表1所示：晶體使用粉末X射線衍射（XRD)分析：以度表示的2 0 在17. 14、25. 88有明顯的特征峰。其中，表1為N-[(3R，4R)-1-芐基-4-甲基哌 啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-胺晶體X-射線衍射相關(guān)數(shù)據(jù)。
[0037] 表 1
[0038]
[0039] 實(shí)施例1
[0040] N- [ (3R, 4R) -1-芐基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2, 3-d]嘧 啶-4-胺晶體的制備方法，包括以下步驟：
[0041] 1)按重量份數(shù)比計(jì)稱取1份4-氯-7-對(duì)甲苯磺?；量┎2, 3-d]嘧啶、0. 6份 1-芐基-4-甲基-3-甲氨基哌啶二鹽酸鹽、0. 6份的碳酸鉀、0. 4份氫氧化鈉，10份正丁醇， 備用；
[0042] 2)將4-氯-7-對(duì)甲苯磺?；量┎2, 3-d]嘧啶、1-芐基-4-甲基-3-甲氨基 哌啶二鹽酸鹽、碳酸鉀和水依次加入到反應(yīng)容器中，加熱至80°C，保溫反應(yīng)lh，然后降至室 溫，過濾，乙醇洗滌，在溫度為40°C條件下減壓干燥得到白色固體；備用；
[0043] 3)將白色固體、氫氧化鈉和正丁醇依次加入到反應(yīng)容器中，加熱至90°C，降至室 溫，加入純化水，用二氯甲烷提取，分離得到有機(jī)相，重復(fù)2~4次，合并有機(jī)相；
[0044] 4)將步驟3)有機(jī)相進(jìn)行水洗，然后向有機(jī)相中