6-氯-N-(取代芐基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酰胺化合物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[oocn] 本發(fā)明設(shè)及6-氯-N-(取代芐基）-lH-化咯并巧，3-b]化晚-2-酷胺化合物，其 制備方法及作為HIV-I整合酶抑制劑的應(yīng)用，屬于HIV-I整合酶抑制劑領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 艾滋病屬于逆轉(zhuǎn)錄酶病毒的HIV-U人類免疫缺陷性病毒-I型）所引起的 AIDS(獲得性免疫缺陷綜合癥，艾滋?。┑牟《?，是一種逐步摧毀人體免疫系統(tǒng)并嚴(yán)重威 脅人類健康和生存的重大傳染性疾病。自1981年首次發(fā)現(xiàn)W來，在世界范圍內(nèi)迅速蔓延。 2014年，全球感染HIV-I人數(shù)約3690萬，與艾滋病相關(guān)疾病引起的死亡人數(shù)約120萬。 HIV-IWCD4陽性細(xì)胞群為目標(biāo)，破壞運些免疫活性細(xì)胞，導(dǎo)致免疫缺陷。因此，根除體內(nèi) HIV-I或抑制其復(fù)制的藥物可W有效地治療或預(yù)防AIDS。
[0003] 目前抑A批準(zhǔn)的治療艾滋病的藥物主要有W下幾種類型：核巧逆轉(zhuǎn)錄酶抑 制齊U(nucleosidereversetranscriptaseinhibitors)、非核 ^^逆牽專錄酉每抑制齊U (non-nucleosidereversetranscriptaseinhibitors)、蛋白酉每抑制劑（protease inhibitors)、融合抑制劑（fusioninhibitors)、輔助受體抑制劑（co-receptor inhibitors)W及整合酶抑制劑（integraseinhibitors),運些藥品的使用能有效的延長 艾滋病患者的生命。
[0004]HIV-I整合酶是HIV-I復(fù)制過程中的關(guān)鍵酶，其功能是將病毒CDNA整合到宿主細(xì) 胞的DNA中，由于人體中沒有該酶的同源蛋白，因此，整合酶是設(shè)計高效、低毒抗HIV-I藥物 的理想祀標(biāo)，整合酶抑制劑研究已成為抗艾滋病藥物研究的重要方向。盡管核巧酸類、膚 類、咖啡酷基衍生物類、天然提取物類、Mg2+馨合物類、苯乙締哇嘟類等被報道具有抑制整合 酶的作用，但是只有部分含二酬酸結(jié)構(gòu)的化合物在體外抑酶活性測試及動物模型實驗中均 表現(xiàn)出較好的選擇性和抑制活性。由二酬酸結(jié)構(gòu)與IN的D64和D116之間的Mg2+相互作用 介導(dǎo)，二酬酸類化合物與"化D-35-E"部分結(jié)合形成復(fù)合物封閉該區(qū)域，雖然其結(jié)合不能改 變IN對3' -P的催化，但使1，3-二幾基與D64和E152之間的第二個Mg2+結(jié)合，該Mg2+是ST 的反應(yīng)位點，運使得二酬酸類化合物可選擇性抑制鏈轉(zhuǎn)移過程。
[0005] 通過調(diào)研大量文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)鏈轉(zhuǎn)移整合酶抑制劑的結(jié)構(gòu)的共同特征是骨架中含有能 夠馨合Mg2+的二酬酸或者類似二酬酸的結(jié)構(gòu)單元，該結(jié)構(gòu)單元可W連接在母核上，也可W 成為構(gòu)成母核的一部分。將二酬酸的生物等排片段附著在化咯并化晚母核上，然后對母核 周圍進行修飾，W期得到具有生物活性的化合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[000引本發(fā)明的目的是提供6-氯-N-(取代芐基）-IH-化咯并巧，3-b]化晚-2-酷胺化 合物，其制備方法及作為HIV-I整合酶抑制劑的應(yīng)用。
[0007] 本發(fā)明提供了式（I)表示的6-氯-N-(取代芐基）-IH-化咯并巧，3-b]化晚-2-酷 胺化合物，
[0008]
[000引其中，If表示-F、-Me、-OMe或-吐位于苯環(huán)上兩個鄰位中任一位置;R3表 不-H、-F、-Me、-0Me或-Cl,位于苯環(huán)上兩個間位的任一位置出4表不-出斗、-16、-016、-€1、-81'、-0^3 或-SOzMe。
[0010] 本發(fā)明所提供的6-氯-N-(取代芐基）-IH-化咯并巧，3-b]化晚-2-酷胺化合物 的制備方法，包括W下步驟：
[0011] (a)特戊酷氯和6-氯化晚-2-胺共同溶解于DMF，慢慢滴加特戊酷氯。室溫攬拌 6h，得到式（II)表示的化合物，優(yōu)選特戊酷氯和6-氯化晚-2-胺的物質(zhì)的量之比為1. 3:1。
[0012]
[001引 化）將式（n)表示的化合物溶解在干燥的THF，降溫至-20。氮氣保護下滴加正 下基裡的正己燒溶液。然后將反應(yīng)體系降溫至-78°C，攬拌比，之后加入艦單質(zhì)的THF溶液， 升溫至室溫，繼續(xù)攬拌反應(yīng)，得式（III)表示的化合物，優(yōu)選正下基裡、艦和式（II)表示的 化合物的物質(zhì)的量之比為2. 2:1. 2:1。
[0014]
[0015] (C)將式（III)表示的化合物的二氧六環(huán)溶液，加入肥1的水溶液，加熱攬拌反應(yīng)， 自然冷卻至室溫，得式（IV)表示的化合物，
[0016]
[0017] (d)式（IV)表示的化合物的DMF溶液，加入乙酷乙酸，DABCO和Pd(OAc)2,氣氣 保護下攬拌20min，然后升溫至105°C，攬拌反應(yīng)得到式（V)表示的化合物，優(yōu)選乙酷乙酸、 DABC0、Pd(OAc)Z和式（IV)表示的化合物的物質(zhì)的量之比為3:3:0. 02:1。
[0018]
[001引 （e)室溫下，在式（V)表示的化合物的二氯甲燒中，加入HATU和；乙胺，與各種 取代節(jié)氨攬拌過夜，優(yōu)選式（V)表示的化合物、HATU、S乙胺和取代節(jié)氨的物質(zhì)的量之比為 1:1. 5~2:3~3. 5:1~1. 5,柱層析得到式（I)表示的化合物。
[0020]
[002。 上述步驟（e)中式（V)表示的化合物、HATU、S乙胺和取代節(jié)氨的物質(zhì)的量之比優(yōu) 選為 1:1. 5:3:1。
[002引上述步驟（e)中柱層析的洗脫溶劑乙酸乙醋和石油酸的體積比為1:10~1:3。
[0023] 本發(fā)明化合物合成的化學(xué)反應(yīng)式為：
[00巧]反應(yīng)條件：（1)1811(：0-(：1，01尸，的，化；（11)11-8祉1，12，成，-78-的。(：；（111)HCl ?&0,1，4-dioxane,8(TC，化；（iv) pyruvic acid, DMF, DABC0, Pd (OAc)2, d-l〇5°C，化； (V)尺1畑2,HATU, TEA, DCM, rt,過夜。
[0026] 本發(fā)明的6-氯-N-(取代芐基）-IH-化咯并巧，3-b]化晚-2-酷胺化合物選自如 下：

【具體實施方式】
[0029] 下面結(jié)合實施例對本發(fā)明做進一步說明，但本發(fā)明并不限于W下實施例。
[0030] 實施例1
[0031] (a)N-化-氯化晚-2-叔下基）酷胺2的合成
[0032]
[003引特戊酷氯（18.7血，151.6mmol)和6-氯化晚-2-胺（15g，116.7mmol)共同溶解 于DMF(ISOmL)，然后在攬拌下慢慢滴加特戊酷氯（18.7mL，151.6mmol)。繼續(xù)攬拌6h，然后 將反應(yīng)體系倒入水中，分液，有機層用飽和食鹽水洗，無水硫酸鋼干燥，過濾，蒸干得化合物 (2)粗品15. 8g。直接用于下一步。
[0034] 化)N- (6-氯-3-艦化晚-2-叔下基）酷胺3的合成
[0035]
[0036] 化合物2(15.8旨，74.2臟〇1)溶解于干燥的1'邸(150血)，降溫至-20°(：，氮氣保護 下滴加1. 7M正下基裡的正己燒溶液巧6血，163mmol，2. 2eq.)，約0.化滴加完畢。然后將 反應(yīng)體系降溫至-78°C，攬拌比，之后一次性緩慢加入艦單質(zhì)（22. 6g，89mmol，1. 2eq.)的 THF化OmL)溶液，繼續(xù)攬拌lOmin，然后撤去干冰丙酬浴，使體系自然升溫至室溫，繼續(xù)攬拌 2h，加入鹽酸水溶液（1M，75血)，減壓蒸去THF，剩余物加入乙酸乙醋（800血)，分液，有機相 用IM硫代硫酸鋼（100血）洗，飽和食鹽水（300血x2)洗，水（300血）洗，然后用無水硫酸 鋼干燥，蒸干，得化合物（3)，白色固體（17. 2g)。
[0037] (C) 6-氯-3-艦化晚-2-胺4的合成
[0038]
[0039] 化合物3 (17.Og, 50. 2mmol)溶解于二氧六環(huán)（80血)，然后加入4N肥1的水溶液 (50mL)，80°C攬拌2h，自然冷卻至室溫，最后加入飽和碳酸氨鋼水溶液（200mL)，用乙酸乙 醋萃?。?00mLx3)，合并有機相，無水硫酸鋼干燥，減壓蒸干得化合物（4)，淺棟色固體， 12.Sgo
[0040] (d) 6-氯-IH-化咯并垃3-b]化晚-2-簇酸5的合成
[0041]
[0042] 化合物（4)化80g，11.Ommol)溶解于DMF(30血），力日入乙酷乙酸 (2. 29ml, 33.Ommol)，DABCCK3. 70g, 33.Ommol)，Pd(OAc)2(54mg, 0. 25mmol)，氣氣保護，攬 拌20min，然后升溫至105°C(外溫），攬拌3h，自然冷卻至室溫，減壓蒸干，加入乙酸乙醋 (100血），水（75血），分液，有機相用2M化OH水溶液（2巧5血）洗，水洗（2巧5血），有機相用 無水硫酸鋼干燥，濃縮得到化合物巧）。LCMS: [M+田+ = 197. 2
[004引（e) 6-氯-N-(2-甲氧苯基）-IH-化咯并巧，3-b]化晚-2-甲酯胺化a)的合成
[0044]
[0045] 室溫下，化合物5(100mg, 0. 51mmol)溶于5血二氯甲燒中，加入HATU(293mg, 0. 77 mmol)，然后緩慢加入S乙胺（155mg，1. 53mmol)，與2-甲氧苯甲胺攬拌過夜，然后加入飽和 氯化錠水溶液，用二氯甲燒萃?。↖Omlx2)，合并有機相，濃縮，柱層析得到目標(biāo)化合物6曰。
[0046]白色粉末，收率37%。1H-NMR(400MHz，DMS0-d6)卵m12. 4Ubr.S.，1H)，8. 96化r. S.，1H)，8. 15 (d, 1H,J= 8.IHz)，7. 14-7. 27 (m, 3H)，7.OUbr.S.，1H)，6. 93 (d, 1H,J =8.lHz)，4. 85(d，2H，J= 5. 7Hz)，3. 85(s，3H)，3. 75(s，3H) ;1化醒R(l〇lMHz，DMSO -dg) 160. 9, 157.I, 147.6, 145. 9, 133. 7, 133. 2, 128.6, 128.I, 127. 0, 120.6, 118.8, 116.8, 111.0,102. 4,55. 8,38. 7,37. 9;HRMSm/z(ESI):calcd.forC16H15CIN3O2316. 0848found316. 0851.
[0047] 實施例2
[004引（a)N-化-氯化晚-2-叔下基）酷胺2的合成
[004引同實施例1
[0050]化)N- (6-氯-3-艦化晚-2-叔下基）酷胺3的合成[00川同實施例1
[0052] (C)6-氯-3-艦化晚-2-胺4的合成
[00閲同實施例1
[0054] (d) 6-氯-IH-化咯并垃3-b]化晚-2-簇酸5的合成
[00財同實施例1
[0056] (e) 6-氯-N-(3-甲氧苯）-IH-化咯并巧，3-b]化晚-2-甲酯胺化b)的合成
[0057]
[0058] 室溫下，化合物5(l〇〇mg，0. 51mmol)溶于5血二氯甲燒中，加入HATU(293mg，0. 77 mmol)，然后緩慢加入S乙胺（155mg, 1. 53mmol)，與3-甲氧苯甲胺攬拌過夜，然后加入飽和 氯化錠水溶液，用二氯甲燒萃?。↖Omlx2)，合并有機相，濃縮，柱層析得到目標(biāo)化合物化。 'H-NMR(400MHz,DMS〇-d6)ppm12. 42 (br.s. ,IH), 9. 14 (br.s. ,IH),8. 16 (d,IH,J=8.IHz) ，7. 11-7. 36 (m，3H) ,6.78-6. 98 (m，3H), 4.50 化甜，J= 5. 4Hz), 3.74 (s，3H) ;口C-NMRdOlM Hz,DMSO-de) 160. 8,159. 8,147. 6,145. 9,141. 4,133. 7,133. 2,129. 9,119. 9,118. 7,116.8， 113. 5,112. 7,102. 4,55. 5,42. 7;HRMSm/z巧SI) :calcd.forC16H15CIN3O2316. 0848found 316