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具有生物活性的哌啶酮鏈接鄰氟苯化合物的制備方法與流程

文檔序號(hào):11229214閱讀:1877來(lái)源:國(guó)知局

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)的合成技術(shù)領(lǐng)域,具體涉及一種具有生物活性的哌啶酮鏈接鄰氟苯化合物的制備方法



背景技術(shù):

含氮雜環(huán)化合物因其具有良好的生物活性而在醫(yī)藥和農(nóng)藥等人類健康和農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中發(fā)揮著重要的作用。近年來(lái),這類物質(zhì)在醫(yī)藥和農(nóng)藥發(fā)展中的作用日益明顯,大多數(shù)雜環(huán)類的新農(nóng)藥對(duì)溫血?jiǎng)游锒拘院苄?,?duì)鳥類、魚類的毒性也很低,這為新型農(nóng)藥醫(yī)藥的研發(fā)提供了極其廣闊的應(yīng)用前景。哌啶衍生物是重要的農(nóng)藥和醫(yī)藥中間體,比如在農(nóng)藥行業(yè)中可以合成一種名為哌草丹的稻田除草劑,它是一種選擇性的非激素型硫代氨基甲酸類除草劑,具有很大的發(fā)展空間;在醫(yī)藥行業(yè)可以用于合成鹽酸乙酰羅沙替丁(是一種消化系統(tǒng)藥物),雙密達(dá)莫心(是一種血管疾病藥物)等。因此,探索具有哌啶基團(tuán)的新型化合物對(duì)于合成新的農(nóng)藥及醫(yī)藥等先導(dǎo)化合物具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。本課題組設(shè)計(jì)并合成了一系列新型哌啶酮鏈接鄰氟苯化合物,并對(duì)其進(jìn)行了相關(guān)活性測(cè)試。



技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素:

本發(fā)明解決的技術(shù)問題是提供了一種合成方法簡(jiǎn)單,分子結(jié)構(gòu)新穎的具有抗真菌活性的哌啶酮鏈接鄰氟苯化合物的制備方法。

本發(fā)明為解決上述技術(shù)問題采用如下技術(shù)方案,一種新型的哌啶酮鏈接鄰氟苯化合物制備方法,其特征在于具體步驟為:

a、n-boc-4-哌啶酮與碳酸二甲酯在叔丁醇鉀的作用下反應(yīng)得到n-boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮

b、n-boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮在乙酸銨作用下,酮羰基氧化還原成氨基,得到化合物n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶

c、n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶與氯甲酰乙酸乙酯在tea作用下發(fā)生取代反應(yīng)得到化合物n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲酰乙酸乙酯-3-烯-哌啶

d、n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲酰乙酸乙酯-3-烯-哌啶在叔丁醇鉀的作用下發(fā)生分子內(nèi)成環(huán)得到化合物然后在酸性條件下該化合物進(jìn)行分子內(nèi)氫轉(zhuǎn)移和羰基還原得到化合物

e、在強(qiáng)酸條件下,加熱脫去酯基和boc基團(tuán),得到化合物

f、在三氯氧磷作用下,羥基被氯取代得到化合物

g、在濃鹽酸作用下使氯代碳氮雙鍵變?yōu)轷0锋I得到化合物

h、在堿性條件下,進(jìn)行boc氨基保護(hù)得到化合物

i、在碳酸銫作用下與碘甲烷反應(yīng)得到化合物

j、在磷酸鉀作用下與鄰氟苯硼酸反應(yīng)生成

k、脫去boc基團(tuán)得到化合物

l、與羧酸化合物在堿性條件進(jìn)行?;兔摷谆磻?yīng)得到

進(jìn)一步限定,步驟a的具體過程為:在反應(yīng)瓶中,把1eq的n-boc-4-哌啶酮加入到10v體積的甲苯中,再加入2eq的碳酸二甲酯和2eq的叔丁醇鉀,加熱至70℃反應(yīng)1h,冷卻至室溫,加水淬滅,用1mol/l的hcl調(diào)節(jié)反應(yīng)液ph為7,乙酸乙酯萃取,無(wú)水硫酸鈉干燥后,旋干得到黃色油狀物n-boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮

進(jìn)一步限定,步驟b的具體過程為:將1eq的n-boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮加入到10倍體積的甲醇中,再加入3eq的乙酸銨,反應(yīng)過夜,旋干甲醇,加入3倍體積的水,二氯甲烷萃取反應(yīng)液后用無(wú)水硫酸鈉干燥,旋干后得到紅的油狀液體n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶

進(jìn)一步限定,步驟c的具體過程為:將1eq的n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶加入到8倍體積的dcm中,再加入1.05eq的tea,冷卻至10℃,滴加1.05eq的4-氯甲酰乙酸乙酯,室溫反應(yīng)過夜,再加入8倍體積的dcm稀釋反應(yīng)液,水洗兩次,無(wú)水硫酸鈉干燥,旋干既得紅色油狀產(chǎn)物n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲酰乙酸乙酯-3-烯-哌啶

進(jìn)一步限定,步驟d的具體過程為:把1eq的n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲酰乙酸乙酯-3-烯-哌啶加入到10倍體積的thf中,再分批加入2.0eq的t-buok,反應(yīng)溫度控制在小于25℃,反應(yīng)1h后加入冰水淬滅,用2mol/l的hcl調(diào)節(jié)反應(yīng)液ph為3,過濾,真空干燥得到類白色固體產(chǎn)品

進(jìn)一步限定,步驟e的具體過程為:在10eq6mol/l的hcl溶液中,分批加入1.0eq的加熱至100℃,反應(yīng)過夜,旋干反應(yīng)溶劑,再用乙醚洗滌,真空干燥得到類白色固體

進(jìn)一步限定,步驟f的具體過程為:向5eqpocl3中分批加入1.0eq的加熱至100℃,反應(yīng)過夜,旋干pocl3得到紅色油狀產(chǎn)物

進(jìn)一步限定,步驟g的具體過程為:把加入到4倍體積的1,4-二氧六環(huán)中,再加入4倍體積的濃鹽酸,加熱至100℃,回流反應(yīng)2天,旋干溶劑后加入10倍體積的乙酸乙酯,水洗三次,干燥旋干后得到棕色固體

進(jìn)一步限定,步驟h的具體過程為:把1eq的加入到10倍體積的1,4-二氧六環(huán)和10倍體積的水中,再分批加入3.0eq的碳酸鈉和1.5eq的(boc)2o,室溫反應(yīng)10h后,過濾,再用乙酸乙酯洗滌濾餅后用乙酸乙酯萃取反應(yīng)液,再用氯化鈉溶液洗滌,干燥,旋反應(yīng)液得到

進(jìn)一步限定,步驟i的具體過程為:把1.0eq的加入到10倍體積的dmf中,再加入1.5eq的cs2co3,1.3eq的碘化鉀,室溫反應(yīng)過夜,加入冰水淬滅反應(yīng)液,乙酸乙酯萃取反應(yīng)液,氯化鈉溶液洗滌,干燥,旋干,再用乙醚打漿,過濾,真空干燥得到白色固體

進(jìn)一步限定,步驟j的具體過程為:將1.0eq的加入到20倍體積的thf中,再加入3eq的1mol/l的磷酸鉀和1.2eq的鄰氟苯硼酸,加熱至100℃,反應(yīng)過夜,乙酸乙酯萃取,干燥,旋干后柱層析分離得到

進(jìn)一步限定,步驟k的具體過程為:1.0eq的加入到10倍體積的甲醇和10體積的12mol/l的hcl/1,4-二氧六環(huán)中,室溫反應(yīng)過夜,旋干,乙醚洗滌,得到

進(jìn)一步限定,步驟l的具體過程為:在反應(yīng)瓶中,把加入到dmf中,再加入三乙胺和羧酸化合物,加熱到70℃,反應(yīng)一段時(shí)間,同時(shí)進(jìn)行酰化和脫甲基得到化合物

本發(fā)明所述的具有生物活性的哌啶酮鏈接鄰氟苯化合物合成路線為:

本發(fā)明通過對(duì)哌啶酮分子進(jìn)行了改造,合成了一系列哌啶酮鏈接鄰氟苯化合物并進(jìn)行了抗真菌活性測(cè)試,發(fā)現(xiàn)該類化合物對(duì)白假絲酵母菌具有較好的抑制活性。

具體實(shí)施方式

以下通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容做進(jìn)一步詳細(xì)說明,但不應(yīng)該將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)施例,凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。

實(shí)施例1

在反應(yīng)瓶中,把n-boc-4-哌啶酮20g(0.1mol)加入到甲苯200ml中,再加入碳酸二甲酯18g(0.2mol)和叔丁醇鉀22g(0.2mol),加熱至70℃反應(yīng)1h,冷卻至室溫,加水100ml淬滅,用1mol/l的hcl調(diào)節(jié)反應(yīng)液ph為7,乙酸乙酯萃取,無(wú)水硫酸鈉干燥后,旋干得到黃色油狀物n-boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮24g;1hnmr(400mhz,cd3cl)δ:3.81(s,1h),3.71(d,j=8.4hz,1h),3.68(d,j=8.4hz,1h),3.45(s,3h),3.07-3.05(m,2h),2.76-2.73(m,2h),1.37(s,9h).ms-esi(m/z):258.3[m+h+]。

實(shí)施例2

在反應(yīng)瓶中,將n-boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮25g(0.1mol)加入到甲醇300ml中,再加入乙酸銨22g(0.3mol),反應(yīng)過夜,tlc監(jiān)控原料反應(yīng)完全,旋干甲醇,加入水900ml,用二氯甲烷300ml萃取反應(yīng)液三次,合并有機(jī)相后用無(wú)水硫酸鈉干燥,旋干后得到紅的油狀液體n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶22g;1hnmr(400mhz,cd3cl)δ:8.56(s,2h),3.93(s,2h),3.77(s,3h),3.57-3.55(m,2h),2.16-2.13(m,2h),1.37(s,9h).ms-esi(m/z):257.3[m+h+]。

實(shí)施例3

在反應(yīng)瓶中,將n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶26g(0.1mol)加入到二氯甲烷200ml中,再加入tea11g(0.11mol),冷卻至10℃,緩慢滴加4-氯甲酰乙酸乙酯16g(0.105mol),室溫反應(yīng)過夜,tlc監(jiān)控原料反應(yīng)完全,再加入二氯甲烷200ml稀釋反應(yīng)液,水洗兩次,無(wú)水硫酸鈉干燥,旋干既得紅色油狀產(chǎn)物n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲酰乙酸乙酯-3-烯-哌啶23g;1hnmr(400mhz,cd3cl)δ:4.71(s,2h),3.93(s,2h),3.79(s,3h),3.57-3.55(m,2h),3.53(s,2h),2.16-2.13(m,2h),1.37(s,9h),1.29(s,3h).ms-esi(m/z):371.4[m+h+]。

實(shí)施例4

在反應(yīng)瓶中,把n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲酰乙酸乙酯-3-烯-哌啶37g(0.1mol)加入到thf400ml中,再分批加入t-buok23g(0.2mol),反應(yīng)溫度控制在小于25℃,反應(yīng)1h后加入冰水300ml淬滅,用2mol/l的hcl調(diào)節(jié)反應(yīng)液ph為3,過濾,真空干燥得到類白色固體產(chǎn)品32g;1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:11.51(s,1h),5.35(s,1h),4.71(s,2h),4.33(d,j=4.0hz,2h),3.66-3.62(m,2h),3.25(d,j=12.0hz,2h),1.41-1.39(m,9h),1.33-1.32(m,3h)。

實(shí)施例5

在反應(yīng)瓶中,加入在6mol/l的hcl溶液200ml,再分批加入34g(0.1mol),加熱至100℃,反應(yīng)過夜,旋干反應(yīng)溶劑,再用乙醚洗滌,真空干燥得到類白色固體15g;1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:11.47(s,1h),5.95(s,1h),5.41(s,1h),3.86-3.85(m,2h),3.71(d,j=12.0hz,2h),3.11-3.09(m,2h),1.90(s,1h)。

實(shí)施例6

在密閉的反應(yīng)瓶中,向三氯氧磷50g(0.5mol)中分批加入16g(0.1mol),緩慢加熱至100℃,反應(yīng)過夜,真空旋干三氯氧磷得到紅色油狀產(chǎn)物16g;1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:7.61(s,1h),3.81(s,2h),3.37(d,j=12.0hz,2h),3.13-3.12(m,2h),1.87(s,1h)。

實(shí)施例7

在帶有溫度計(jì)和攪拌的反應(yīng)瓶中,把20g加入到1,4-二氧六環(huán)100ml中,再緩慢加入濃鹽酸100ml,加熱至100℃,回流反應(yīng)2天,旋干溶劑后加入10倍體積的乙酸乙酯,水洗三次,干燥旋干后得到棕色固體17g;1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:8.17(s,1h),6.62(s,1h),3.35(s,2h),2.96(d,j=12.0hz,2h),2.07-2.05(m,2h).ms-esi(m/z):185.6[m+h+]。

實(shí)施例8

在反應(yīng)瓶中,把18g(0.1mol)加入到1,4-二氧六環(huán)200ml和水200ml中,再分批加入碳酸鈉30g(0.3mol)和(boc)2o33g(0.15mol),室溫反應(yīng)10h后,tlc監(jiān)控原料反應(yīng)完全,過濾反應(yīng)液,再用乙酸乙酯100ml洗滌濾餅后用乙酸乙酯200ml萃取反應(yīng)液三次,再用氯化鈉溶液洗滌,干燥,旋反應(yīng)液得到20g;1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:6.61(s,1h),3.93(s,2h),3.54(s,3h),3.57(d,j=12.0hz,2h),2.07-2.05(m,2h),1.39(s,9h)。

實(shí)施例9

在反應(yīng)液中,把28g(0.1mol)加入到dmf300ml中,再加入碳酸銫50g(0.15mol),碘化鉀20g(0.13mol),室溫反應(yīng)過夜,tlc監(jiān)控原料反應(yīng)完全,加入冰水100ml淬滅反應(yīng)液,乙酸乙酯200ml萃取反應(yīng)液三次,飽和氯化鈉溶液200ml洗滌反應(yīng)液,干燥,旋干,再用乙醚打漿,過濾,真空干燥得到白色固體26g;1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:6.61(s,1h),3.94(s,2h),3.54(s,3h),3.55(d,j=8.0hz,2h),2.07-2.05(m,2h),1.38(s,9h).ms-esi(m/z):299.8[m+h+]。

實(shí)施例10

在反應(yīng)液中,將30g(0.1mol)加入到無(wú)水thf500ml中,再加入1mol/l的磷酸鉀70ml(0.3mol)和2-氟苯硼酸17g(0.12mol),加熱至100℃,反應(yīng)過夜,再用乙酸乙酯300ml萃取反應(yīng)液兩次,合并有機(jī)相干燥,旋干有機(jī)相后經(jīng)柱層析分離得到39g;1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:7.47-7.41(m,4h),5.71(s,1h),3.96(s,2h),3.57(s,3h),3.51(d,j=12.0hz,2h),2.11-2.10(m,2h),1.39(s,9h)。

實(shí)施例11

在反應(yīng)瓶中,將36g(0.1mol)加入到甲醇400ml和12mol/l的hcl/1,4-二氧六環(huán)400ml中,室溫反應(yīng)過夜,tlc監(jiān)控原料反應(yīng)完全,旋干,乙醚洗滌濃縮物,得到22g;1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:7.63-7.59(m,2h),7.19-7.17(m,2h),5.71(s,1h),3.93(s,2h),3.55(d,j=12.0hz,2h),3.54(s,3h),2.95-2.93(m,2h),2.07-2.05(m,2h)。

實(shí)施例12

在反應(yīng)瓶中,把26g(0.1mol)加入到dmf中,再加入三乙胺20g(0.2mol)和苯甲酸12g(0.1mol),加熱到70℃,反應(yīng)3h后經(jīng)tlc監(jiān)控原料反應(yīng)完全,把反應(yīng)液倒入水中,用氯仿200ml萃取反應(yīng)液三次,合并有機(jī)相后旋干得到化合物31g;1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.11(s,1h),8.01-7.89(m,3h),7.70-7.66(m,2h),7.12-7.09(m,2h),7.02(d,j=4.0hz,1h),5.71(s,1h),3.93(s,2h),3.55(d,j=12.0hz,2h),2.07-2.05(m,2h)。

實(shí)施例13

生物活性測(cè)定

根據(jù)國(guó)標(biāo)gb15979-2002,測(cè)定了藥物質(zhì)量濃度為0.1ml/l時(shí),目標(biāo)化合物對(duì)白假絲酵母菌和光滑假絲酵母菌標(biāo)準(zhǔn)菌株的抑菌活性。以質(zhì)量濃度為0.1mg/l的化合物對(duì)白假絲酵母菌和光滑假絲酵母菌的活性測(cè)試過程為例,測(cè)試步驟如下:(1)取實(shí)驗(yàn)樣品0.05mg,加入3mldmso和2ml蒸餾水,配成質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10mg/l的樣品溶液;(2)菌液的配置:用棉簽蘸取適量的白假絲酵母菌或光滑假絲酵母菌,溶入到裝有緩沖液的標(biāo)準(zhǔn)試管中混勻,與比濁管對(duì)比,濁度與比濁管相當(dāng)即為所需濃度;(3)取實(shí)驗(yàn)樣品管和含有相同體積相同溶劑的對(duì)照液各1管,高壓滅菌;(4)分別用移液槍移去步驟(2)中的菌懸液100μl,分別加入盛有實(shí)驗(yàn)樣品液和對(duì)照樣液的試管中,混勻,作用20min;(5)分別取0.5ml樣品溶液,加入含4.5ml緩沖溶液的試管內(nèi),用混勻器混勻,取3個(gè)稀釋度;(6)分別取0.5ml稀釋后的樣品溶液,置于兩個(gè)材料、規(guī)格相同的無(wú)菌培養(yǎng)皿中,在其中加入約15ml溫度為40~50℃的無(wú)菌沙氏培養(yǎng)基,輕輕轉(zhuǎn)動(dòng)培養(yǎng)皿,使培養(yǎng)基在培養(yǎng)皿中厚度均勻,待培養(yǎng)基凝固后翻轉(zhuǎn)平板,置于37℃培養(yǎng)箱中培養(yǎng)72h;(7)培養(yǎng)完畢,取出培養(yǎng)皿數(shù)菌落個(gè)數(shù),計(jì)算抑菌率。經(jīng)過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)該類化合物苯環(huán)取代基上,間位為吸電子取代基時(shí)對(duì)光滑假絲酵母菌的抑制作用普遍優(yōu)于對(duì)白假絲酵母菌的抑制作用,當(dāng)間位為給電子取代基時(shí)對(duì)白假絲酵母菌的抑制作用普遍優(yōu)于對(duì)光滑假絲酵母菌的抑制作用。

以上實(shí)施例描述了本發(fā)明的基本原理、主要特征及優(yōu)點(diǎn),本行業(yè)的技術(shù)人員應(yīng)該了解,本發(fā)明不受上述實(shí)施例的限制,上述實(shí)施例和說明書中描述的只是說明本發(fā)明的原理,在不脫離本發(fā)明原理的范圍下,本發(fā)明還會(huì)有各種變化和改進(jìn),這些變化和改進(jìn)均落入本發(fā)明保護(hù)的范圍內(nèi)。

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