6-氯-n-(4-(6-氯煙酰胺)芐基)煙酰胺及其制備和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種芳酰胺類化合物一一6-氯-N-(4-(6-氯煙酰胺)芐基)煙酰胺及其 制備和應(yīng)用，尤其是在制備單胺氧化酶抑制劑中的應(yīng)用。 (二)
【背景技術(shù)】
[0002] 帕金森病(Parkinson's disease，PD)是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病和運動障 礙慢性疾病，常合并有行為或心理的異常，嚴重影響患者的生活質(zhì)量（Dauer W， Przedborski S,Parkinson's disease:mechanisms and models.Neuron,2003,39(6): 889-909.)。每年4月11日是世界衛(wèi)生組織確定的世界帕金森病日。當前全球有一半以上的 帕金森病人在中國，總數(shù)超過200萬。我國60歲以上的老年人發(fā)病率超過1 %，但從近年來發(fā) 病及就診的患者年齡來看，正呈現(xiàn)低齡化趨勢，"青少年型帕金森病"患者占總?cè)藬?shù)的10%。 抑郁癥是一種常見的精神病理狀態(tài)或綜合征，其程度可以從輕度的憂傷到重度的絕望、自 殺企圖等;其引發(fā)的主要原因是中樞去甲腎上腺素和5-羥色胺、多巴胺這些特定的神經(jīng)遞 質(zhì)的水平過低及其受體功能低下。它有發(fā)病率高和發(fā)病年齡廣泛的特點，給人們的工作和 生活造成了嚴重的影響。
[0003] 單胺氧化酶抑制劑是臨床上用于治療多種疾病的一類藥物:其中單胺氧化酶A抑 制劑主要用于治療抑郁癥，而單胺氧化酶B抑制劑主要用于治療帕金森病。單胺氧化酶抑制 劑可分為可逆性和不可逆性抑制劑，像早期的不可逆性抑制劑悶可樂、苯乙肼這些藥物有 很強的副作用。因此，尋求抑制性強、選擇性高、毒副作用小的單胺氧化酶抑制劑已成為該 領(lǐng)域的熱點問題。
[0004] 單胺氧化酶(Monoamine oxidase，MA0，EC1.4.3.4)全名為單胺氧化還原酶，它在 大腦和周圍神經(jīng)組織中催化一些生物體產(chǎn)生的胺，氧化脫氨產(chǎn)生過氧化氫。根據(jù)底物選擇 性和對抑制劑的靈敏度，單胺氧化酶被分為A和B兩種。單胺氧化酶A對底物血清素(52HT)、 去甲腎上腺素(NE)、多巴胺(DA)具有高親和性;而單胺氧化酶B則對苯乙基胺(PEA)和苯甲 胺具有高親和性。研究表明它與人的多種行為和疾病有關(guān)，如抑郁癥、帕金森氏綜合癥等 (Brunner H G，Nelen M，Breakefield X 0，et al.Abnormal behavior associated with a point mutation in the structural gene for monoamine oxidase A.Science,1993, 262(5133):578-580)〇
[0005] 本發(fā)明設(shè)計與合成了一種芳酰胺化合物，經(jīng)生物活性檢測發(fā)現(xiàn)它具有極好的單胺 氧化酶抑制活性，是一種高活性的單胺氧化酶抑制劑。 (三)

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的是提供一種具有極好的單胺氧化酶抑制活性的芳酰胺類化合物及 其制備方法和在制備單胺氧化酶抑制劑中的應(yīng)用。
[0007] 為實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：
[0008] 本發(fā)明提供了 6-氯-N-(4-(6-氯煙酰胺)芐基)煙酰胺，其結(jié)構(gòu)如式（I)所示：
[0009]
(Do
[0010] 本發(fā)明提供了一種制備所述的6-氯-N-(4-(6-氯煙酰胺)芐基)煙酰胺（I)的方法， 所述方法包括:使過量的化合物（II)和化合物（III)在Ru/c催化劑作用下進行反應(yīng)，制得6- 氯-N-(4-(6-氯煙酰胺)芐基)煙酰胺(I);反應(yīng)式如下所示：
[0ηι11
[0012] 進一步，所述反應(yīng)在有機溶劑中進行，所述有機溶劑優(yōu)選為鄰二氯苯或硝基苯。
[0013] 進一步，反應(yīng)溫度在25-175°C之間，反應(yīng)時間為25-40小時。
[0014] 更進一步，所述反應(yīng)先在25~40°C反應(yīng)3~5小時，然后升溫至155~175°C反應(yīng)20 ~30小時。
[0015] 進一步，化合物(II)與化合物(III)的投料摩爾比不超過4。
[0016] 進一步，Ru/C催化劑中Ru的質(zhì)量百分含量為1~10%，其質(zhì)量用量為每5mmol化合 物(ΠΙ)使用 0.05 ~0.60g。
[0017]本發(fā)明所述的6-氯-N-(4-(6-氯煙酰胺）芐基)煙酰胺（I)具有極好的單胺氧化酶 (ΜΑ0-Α和ΒΜΑ0-Β)抑制活性，故可用于制備單胺氧化酶抑制劑。
[0018]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果在于：
[0019] 1、提供了一種利用氰化合物一步(一鍋)合成兩個酰胺的雙酰胺類化合物的合成 方法;大大節(jié)省了合成步驟與成本，具有極好的應(yīng)用前景。
[0020] 2、提供了一種具有極好的的單胺氧化酶抑制活性的芳酰胺類化合物（I)一一6-氯-N-(4-(6-氯煙酰胺)芐基)煙酰胺。 (四）【具體實施方式】
[0021] 下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明進行進一步描述，但本發(fā)明的保護范圍并不僅限于 此：
[0022] 本發(fā)明實施例中使用的Ru/C購自沈陽展宇科技開發(fā)有限公司，型號為REASB，其中 Ru質(zhì)量百分含量分別為1 % (g/g)，5% (g/g)，10% (g/g)。
[0023] 實施例1 6-氯-N-(4-(6-氯煙酰胺)芐基)煙酰胺（I)的合成
[0024]
[0025] 將3.058(20111111〇1)化合物（11)、0.498(5111111〇1)化合物（111)、0.28 1?11/(：催化劑（1?11 含量為5%(g/g))，和30mL鄰二氯苯加入到反應(yīng)瓶中，30°C下敞口攪拌反應(yīng)5小時，升溫170 °C反應(yīng)25小時，TLC監(jiān)測反應(yīng)，待反應(yīng)完全，將反應(yīng)液過濾，濾渣用二氯甲烷洗滌兩次，合并 濾液，干燥，層析柱分離，制得6-氯-N-(4-(6-氯煙酰胺)芐基)煙酰胺（I)1.8g收率68%，6_ 氯-N-(4-(6-氯煙酰胺)芐基)煙酰胺(I)的表征數(shù)據(jù)如下：
[0026] 4 Mffi(600MHz，CDCl3)S8.64(s，lH)，8.45(d，J = 8.4Hz，lH)，7.81(d，J = 8.4Hz， 1H) ,7.71-7.70(m,lH) ,7.39-7.33(m,3H),6.98(d ,J = 8.4Hz,2H) ,6.73(d ,J = 8.4Hz , 1H), 6.52(d,J=8.4Hz,2H),4.02(s,2H)；GC-MS(EI):m/z 400[M+]；HRMS(ESI):m/z calcd for Ci9Hi5Cl2N4〇2+ [M+H]+ :401.0567, found :401.0576.
[0027] 實施例2 6-氯-N-(4_(6-氯煙酰胺)芐基)煙酰胺（I)的合成
[0028]
[0029] 將2 · 29g(15mmo 1)化合物（II)、0 ·49g(5mmo 1)化合物（III)、0· 15g Ru/C催化劑(Ru 含量為5%化/^))，和281^硝基苯加入到反應(yīng)瓶中，40°(：下敞口攪拌反應(yīng)3小時，升溫1751€ 反應(yīng)20小時，TLC監(jiān)測反應(yīng)，待反應(yīng)完全，將反應(yīng)液過濾，濾渣用二氯甲烷洗滌兩次，合并濾 液，干燥，層析柱分離，制得6-氯-N-(4-(6-氯煙酰胺)芐基)煙酰胺（1)1.79g收率67.5%.
[0030]