一種(3r,4r)-(1-芐基-4-甲基哌啶-3-基)甲胺-l-二對甲苯甲酰酒石酸鹽的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)的技術(shù)領(lǐng)域，設(shè)及一種醫(yī)藥中間體的制備工藝，具體設(shè)及一 種治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物-托法替尼中間體-(3R，4R) - (1-芐基-4-甲基贓晚-3-基） 甲胺-k二對甲苯甲酯酒石酸鹽的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 托法替尼為美國輝瑞制藥（Pfizer)公司研發(fā)的抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎口服JAK抑制 劑；系第一代口服治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物，是該類藥物中第一個(gè)上市的品種。FDA于2012 年11月6日批準(zhǔn)上市，用于治療反應(yīng)不足或不耐受的中度至重度活動(dòng)性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
[0003]
[0004] 托法替尼是一種激酶（JAK)抑制劑。JAKs是胞內(nèi)酶的一種，其作用是傳遞來自細(xì) 胞膜上細(xì)胞因子或生長因子受體的信號，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞的造血和免疫功能。在此信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 通路中，JAKs憐酸化并激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活子（STATs),從而參與細(xì)胞的增殖、分化、 調(diào)亡W及免疫調(diào)節(jié)等許多重要的生物學(xué)過程。托法替尼通過JAKs調(diào)節(jié)此信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，阻 止STATs的憐酸化和激活。托法替尼作為JAK3的強(qiáng)效抑制劑，其起效快，生物利用度高，對 MTX治療反應(yīng)不佳或不耐受的中度至重度活動(dòng)性RA成人患者的療效確切，安全性也得到證 實(shí)。目前，已在很多國家獲得許可上市。 陽〇化]目前（3R，4R)-(1-芐基-4-甲基贓晚-3-基）甲胺-k二對甲苯甲酯酒石酸鹽的 制備已經(jīng)發(fā)展出多種方法，其中，具有代表性的合成路線主要有W下兩條：
[0006]其一是公開在OrganicProcessResearch&Development,2005, 9:51 - 56及 W02008029237:
[0007]
[0010] 第一條路線的缺點(diǎn)是：1)起始物料很貴，經(jīng)過幾步反應(yīng)下來，導(dǎo)致（3R，4R)-(1-節(jié) 基-4-甲基贓晚-3-基）甲胺-k二對甲苯甲酯酒石酸鹽的成本很高；2)第二步反應(yīng)用到 很昂貴的催化劑化/C，并且收率一般；3)在第S步反應(yīng)中使用大量的棚試劑，后處理麻煩 且會(huì)產(chǎn)生大量的工業(yè)廢水；4)第四步用到四氨侶裡，該試劑的使用需要在無水條件進(jìn)行， 操作要求很嚴(yán)苛，操作不當(dāng)，很容易發(fā)生爆炸。 W11] 第二條路線的缺點(diǎn)是：1)起始物料很貴，經(jīng)過六步反應(yīng)下來，導(dǎo)致（3R，4R)-(1-節(jié) 基-4-甲基贓晚-3-基）甲胺-k二對甲苯甲酯酒石酸鹽的成本很高；2)第S步和第五步 反應(yīng)中使用大量的棚試劑，運(yùn)些都為生產(chǎn)控制，及環(huán)境控制造成很大困難，潛在風(fēng)險(xiǎn)巨大。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，針對現(xiàn)有工藝的起始原 料貴、收率低、催化劑成本高、反應(yīng)條件不容易控制和難于工業(yè)生產(chǎn)等缺點(diǎn)，提供一種 (3R，4R) - (1-芐基-4-甲基贓晚-3-基）甲胺-k二對甲苯甲酯酒石酸鹽的全新制備方法， 整條路線新穎，采用疊縮工藝，總收率高，另外，起始物料便宜易得，成本低，可操作性強(qiáng)，易 于工業(yè)化。
[0013] 本發(fā)明為達(dá)到上述目的，提供如下技術(shù)方案：
[0014] 一種（3R，4R)-(1-芐基-4-甲基贓晚-3-基）甲胺-k二對甲苯甲酯酒石酸鹽的 制備方法，其由W下六步反應(yīng)步驟制得：
[0015]
[0016] 本發(fā)明的制備方法所制得的最終產(chǎn)物（3R，4R)-(1-芐基-4-甲基贓晚-3-基）甲 胺-心二對甲苯甲酯酒石酸鹽（VII)的結(jié)構(gòu)（其中的心0174是：k二對甲苯甲酯酒石酸）：
[0017]
[0018] 所述第一步反應(yīng)的反應(yīng)溫度為0~70°C，較佳溫度為10~60°C，最佳溫度為30~ 40°C，反應(yīng)時(shí)間為5~72小時(shí)，優(yōu)選反應(yīng)時(shí)間為16~30小時(shí)。其中式I化合物N-節(jié) 基-4-幾基-3-贓晚甲酸乙醋與氨（25%的水溶液）的摩爾比為1 : 1~1 : 10,優(yōu)選摩 爾比為1 : 2~1 : 5。所述第一步反應(yīng)溶劑為乙醇，反應(yīng)完畢，減壓濃縮掉絕大部分乙醇， 用甲基叔下基酸萃取產(chǎn)品，分出有機(jī)相，然后用硫酸鋼干燥有機(jī)相；干燥后，濾掉硫酸鋼，得 到式II化合物的甲基叔下基酸溶液。
[0019] 所述第二步反應(yīng)將第一步反應(yīng)所得式II化合物的甲基叔下基酸溶液降低溫度， 控制該溶液的溫度為-80~(TC，較佳溫度為-70~-20°C，最佳溫度為-60~-40°C。滴加甲 基格氏試劑的四氨巧喃溶液。其中所述式II化合物與甲基格氏試劑的摩爾比為1 : 0.8~ 1 : 3.0,優(yōu)選摩爾比為1 : 0.9~1 : 2.0,更優(yōu)摩爾比為1 : 1.1~1 : 1.5。滴加完 畢，反應(yīng)溫度為-70~0°C，較佳溫度為-60~-10°C，最佳溫度為-30~-20°C。反應(yīng)時(shí)間 為2~10小時(shí)，優(yōu)選反應(yīng)時(shí)間為4~7小時(shí)。反應(yīng)完畢，緩慢滴加10%的氯化錠溶液終止 反應(yīng)，分出有機(jī)相，然后再用甲基叔下基酸萃取水相中的產(chǎn)物；分出的有機(jī)相用純飽和氯化 鋼洗涂一次，分出有機(jī)相，然后用硫酸鋼干燥有機(jī)相；干燥后，濾掉硫酸鋼，減壓濃縮掉有機(jī) 溶劑；向上述濃縮液中加入甲苯，并使用分水裝置，回流反應(yīng)4~10小時(shí)，然后濃縮掉甲苯， 得到式III化合物。
[0020] 所述第=步反應(yīng)將第二步反應(yīng)所得III化合物加入甲醇中，加入RaneyNi,其中 III化合物與Ran巧Ni的重量比為100 : 1~5 : 1，重量比優(yōu)選30 : 1~10 : 1。所 述第S步反應(yīng)先用氮?dú)庵脫QS次后，沖入氨氣，壓力為4atm，反應(yīng)溫度為10~80°C，較佳溫 度為20~80°C，最佳溫度為30~70°C，反應(yīng)時(shí)間為2~60小時(shí)，優(yōu)選反應(yīng)時(shí)間為10~30 小時(shí)。反應(yīng)完畢，濾掉RaneyNi,濃縮掉大部分甲醇后，加入水，析出式IV化合物，過濾出產(chǎn) 品，于50°C下熱風(fēng)循環(huán)下烘干，得到IV化合物。
[0021] 所述第四步反應(yīng)直接將第=步反應(yīng)所得IV化合物溶于甲醇中，加入次氯酸鋼溶 液，次氯酸鋼溶液濃度為2%~30%，優(yōu)選為5~10%。反應(yīng)溫度為-10~65°C，反應(yīng)溫度 優(yōu)選20~55°C，更優(yōu)反應(yīng)溫度為40~50°C。反應(yīng)時(shí)間為5~24小時(shí)，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選7~ 12小時(shí)。反應(yīng)完畢，減壓蒸掉甲醇，回收套用。然后用甲酸乙醋萃取產(chǎn)物=次，合并有機(jī)相， 得到式V化合物甲酸乙醋溶液。
[0022] 所述第五步反應(yīng)將第四步反應(yīng)所得IV化合物甲酸乙醋溶液加入對甲苯橫酸，其 中所述IV化合物與對甲苯橫酸的摩爾比為1 : 0.01~1 : 10,摩爾比優(yōu)選1 : 0.05~ 1 : 5,更優(yōu)摩爾比為1 : 0. 1~1 : 0.5。反應(yīng)溫度為0~65°C，較佳溫度為45~60°C， 反應(yīng)時(shí)間為2~40小時(shí)，優(yōu)選反應(yīng)時(shí)間為6~24小時(shí)。反應(yīng)完畢，減壓蒸掉甲酸乙醋，加入 四氨巧喃，控制體系溫度在〇°C左右，加入棚氨化鋼，所述IV化合物與棚氨化鋼的摩爾比為 1 : 0. 5~1 : 10,摩爾比優(yōu)選1 : 1~1 : 6,更優(yōu)摩爾比為1 : 2~1 : 4;在10°CW下， 滴加=氣乙酸的四氨巧喃溶液，所述IV化合物與=氣乙酸的摩爾比為1 : 0.5~1 : 10， 摩爾比優(yōu)選1 : 1~1 : 6,更優(yōu)摩爾比為1 : 2~1 : 4;在20°C下反應(yīng)6個(gè)小時(shí)后，將反 應(yīng)也緩慢加入到零度的10%的肥1溶液中，然后分出有機(jī)相，水相再用2N的化OH調(diào)抑至 9-10,用甲基叔下基酸萃取水相兩次，合并的有機(jī)相用用硫酸鋼干燥；干燥后，濾掉硫酸鋼， 將得到式VI化合物甲基叔下基酸的溶液。將上述溶液濃縮至過飽和，室溫下緩慢析晶，再 降溫至一10~5°C，然后過濾，用冰的甲基叔下基酸洗涂，于30~40°C下真空干燥得到淺 黃色固體式VI化合物。
[0023] 所述第六步反應(yīng)將第五步反應(yīng)所得式VI化合物溶于甲醇-水（v/v= 1/1)中， 加入L-DTTA，所述式VI化合物與L-DTTA的摩爾比為1 : 0. 2~1 : 2,優(yōu)選的摩爾比為 1 : 0. 4~1 : 1。反應(yīng)溫度為10~70°C，較佳溫度為20~60°C，最佳溫度為35~50°C， 反應(yīng)時(shí)間為2~60小時(shí)，優(yōu)選反應(yīng)時(shí)間為10~30小時(shí)。隨著反應(yīng)的進(jìn)行，產(chǎn)品不斷析出來， 等析出完全后，讓體系自然降至室溫，然后過濾，用冰的甲醇洗涂，于50~60°C下真空干燥 得到類白色的終產(chǎn)品式Vn化合物（3R，4R)-(1-芐基-4-甲基贓晚-3-基）甲胺-k二對 甲苯甲酯酒石酸鹽。 W24] 本發(fā)明提供的（3R，4R)-(1-芐基-4-甲基贓晚-3-基）甲胺-k二對甲苯甲酯 酒石酸鹽的制備方法，具有如下優(yōu)勢：本發(fā)明工藝設(shè)計(jì)新穎，不需要使用很危險(xiǎn)的化學(xué)品 (如：四氨侶裡），采用疊縮工藝，總收率高；更重要的是，起始物料便宜易得，成本低；可操 作性強(qiáng)，易于工業(yè)化。
【具體實(shí)施方式】
[0025]為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和有益效果更佳清楚，下面將對本發(fā)明的優(yōu)選實(shí) 施例進(jìn)行詳細(xì)描述，但本發(fā)明不限于W下實(shí)施例。 陽〇26] 實(shí)施例1 陽027] Ikg的式I化合物N-芐基-4-幾基-3-贓晚甲酸乙醋中加入化g的乙醇中，再加 入0. 9kg的25 %的氨水，反應(yīng)溫度為33°C，反應(yīng)22小時(shí)后，減壓濃縮掉絕大部分的乙醇，加 入7kg的甲基叔下基酸進(jìn)行萃取，分出的有機(jī)相用硫酸鋼干燥3小時(shí)后，濾掉硫酸鋼，得式 II化合物的甲基叔下基酸溶液。
[0028] 將上步所得的式II化合物的甲基叔下基酸溶液降溫至-55°C，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，滴加 2. 5L2mol/L的甲基格氏試劑的四氨巧喃溶液，1個(gè)小時(shí)滴加完畢，控制體系溫度在-27°C 下，反應(yīng)5個(gè)小時(shí)后，緩慢滴加3. 5升10 %的氯化錠溶液終止反