二縮水甘油醚衍生物治療劑和它們的使用方法
【專利說明】
[0001] 本申請是申請日為2009年7月2日、發(fā)明名稱為"二縮水甘油醚衍生物治療劑和 它們的使用方法"的中國專利申請No. 200980125734. X的分案申請。
[0002] 對相關(guān)申請的交叉引用
[0003] 本申請要求于2008年7月2日提交的標題為"小分子治療劑和它們的使用方法" 的美國臨時專利申請系列號61/129, 537的權(quán)益，該美國臨時專利申請通過引用完整地結(jié) 合于此。
[0004] 關(guān)于聯(lián)邦資助研究的聲明
[0005] 本發(fā)明部分是在政府資助下完成的，政府資助許可號為 W81XWH-05-1-0058(PC040768)，由美國陸軍醫(yī)學(xué)研究與裝備司令部授予。政府在本發(fā)明中 具有某些權(quán)利。
技術(shù)領(lǐng)域
[0006] 本發(fā)明涉及治療劑，它們治療各種適應(yīng)證的應(yīng)用和方法，所述適應(yīng)證包括各種癌 癥。具體地，本發(fā)明涉及癌癥的療法和治療方法，所述癌癥如前列腺癌，包括所有階段和雄 激素依賴性、雄激素-敏感型和非雄激素依賴性（也稱為激素難治型，抗去勢型，抗去雄激 素型，抗去除雄激素型，非雄激素缺失依賴性，去勢-復(fù)發(fā)型，抗雄激素-復(fù)發(fā)型）。
【背景技術(shù)】
[0007] 雄激素通過雄激素受體（AR)介導(dǎo)它們的作用。雄激素在廣泛的發(fā)育和生理 反應(yīng)中發(fā)揮作用并且參與男性性分化，精子發(fā)生，和男性促性腺激素調(diào)節(jié)（R. K. Ross，G. A. Coetzee, C. L. Pearce, J. K. Reichardt, P. Bretsky, L. N. Kolonel, B. E. Henderson, E. Lander，D.Altshuler&G.Daley，Eur Urol(歐洲泌尿?qū)W）35,355-361 (1999); A. A. Thomson，Reproduction(生殖）121,187-195 (2001) ;N.Tanji，K. Aoki&M. Yokoyama, Arch Androl (男科學(xué)檔案）47, 1-7(2001))。數(shù)條證據(jù)顯示雄激素與前列腺癌 發(fā)生相關(guān)。首先，雄激素在嚙齒動物中誘導(dǎo)前列腺癌發(fā)生（R.L.Noble，Cancer Res(癌 癥研究）37, 1929-1933(1977) ;R.L. Noble, 0ncology(腫瘤學(xué)）34,138-141 (1977))， 并且以促蛋白合成類固醇形式接受雄激素的男性具有更高的前列腺癌發(fā)病率 (J.T.Roberts&D.M. Essenhigh，Lancet (柳葉刀）2,742(1986) ;J.A. Jackson, J. Waxman&A.M.Spiekerman，Arch Intern Med(內(nèi)科檔案）149,2365-2366(1989); P. D. Guinan, ff. Sadoughi, H. Alsheik, R. J. Ablin, D. Alrenga&I. M. Bush, Am J Surg(美 國外科雜志）131，599-600(1976))。第二，如果人或動物在青春期之前閹割，則不會發(fā) 展前列腺癌（J.D.Wilson&C. Roehrborn, J Clin Endocrinol Metab(臨床內(nèi)分泌代謝 雜志）84, 4324-4331(1999) ;G. Wilding, Cancer Surv(癌癥研究）14, 113-130(1992)) 〇 成年男性的去勢導(dǎo)致前列腺退化和前列腺上皮細胞凋亡，而沒有引發(fā)對其它男性外 部生殖器的影響（Ε· M. Bruckheimer&N. Kyprianou, Cell Tissue Res (細胞組織研 究）301，153-162 (2000) J. Τ· Isaacs, Prostate (前列腺）5, 545-557 (1984))。這種對于雄 激素的依賴性提供了用化學(xué)或外科去勢（雄激素去除（ablation))治療前列腺癌的理論基 礎(chǔ)。
[0008] 雄激素還在女性癌癥中發(fā)揮作用。一個實例是卵巢癌，其中升高水平的雄激素與 發(fā)展卵巢癌的增加風(fēng)險相關(guān)（K. J. Helzlsouer, A. J. Alberg, G. B. Gordon, C. Longcope, T. L. Bush, S. C. Hoffman&G. ff. Comstock, JAMA274, 1926-1930 (1995) ；R. J. Edmondson, J. M. Monaghan&B. R. Davies, Br J Cancer (英國癌癥雜志）86, 879-885 (2002))。已 經(jīng)在大多數(shù)卵巢癌中檢測到AR(H. A. Risch, J Natl Cancer Inst (國家癌癥研究 所雜志）90, 1774-1786 (1998) ;B.R.Rao&B.J. Slotman, Endocr Rev(內(nèi)分泌學(xué)綜 述）12, 14-26 (1991) ;G. M. Clinton&W. Hua, Crit Rev Oncol Hematol (腫瘤血液學(xué)文獻評 論）25, 1-9(1997)),而雌激素受體-a (ERa)和孕酮受體在少于50%的卵巢腫瘤中檢測到。
[0009] 對于晚期前列腺癌而言唯一可用的有效治療是撤回雄激素，雄激素對于前列腺上 皮細胞的存活是關(guān)鍵性的。雄激素去除治療導(dǎo)致腫瘤負荷的暫時減輕，伴隨著血清前列 腺特異性抗原（PSA)的減少。不幸地是，前列腺癌可以最終在缺乏雄激素的情況下再次 生長（雄激素獨立型疾?。℉uber等，1987Scand J. Urol Nephrol. (Scand泌尿腎臟學(xué)雜 志）104, 33-39)。雄激素獨立型疾病在生物化學(xué)上的特征在于在癥狀發(fā)生前血清PSA效價 升高（Miller等1992J. Urol.(泌尿?qū)W雜志）147, 956-961)。一旦該疾病變成雄激素獨立 型，大多數(shù)患者在兩年內(nèi)死于他們的疾病。
[0010] AR具有清楚的功能結(jié)構(gòu)域，包括羧基末端配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域（LBD)，包括兩個鋅指 基序的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域（DBD)，和含有一個或多個轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域的N-末端結(jié)構(gòu)域（NTD)。 雄激素（配體）與AR的LBD的結(jié)合導(dǎo)致其活化，使得該受體可以有效地與"正常"雄激 素調(diào)芐基因（如PSA)的啟動子和增強子區(qū)域上的它的特異性DNA共有位點（命名為雄 激素應(yīng)答元件（ARE))結(jié)合，以引發(fā)轉(zhuǎn)錄。在缺乏雄激素的情況下，通過刺激依賴于cAMP 的蛋白激酶（PKA)途徑，用白介素-6(IL-6)和通過各種生長因子，可以激活A(yù)R(Culig等 1994Cancer Res.(癌癥研究）54, 5474-5478 ;Nazareth 等 1996J. Biol. Chem.(生物化學(xué) 雜志）271，19900-19907 ;Sadarl999J. Biol. Chem.(生物化學(xué)雜志）274, 7777-7783 ;Ueda 等 2002A J. Biol. Chem.(生物化學(xué)雜志）277, 7076-7085 ;且 Ueda 等 2002B J. Biol. Chem. (生物化學(xué)雜志）277, 38087-38094)。已經(jīng)表明AR的非配體依賴性轉(zhuǎn)化的機制涉及：1)增 加的核AR蛋白，提示核易位；2)增加的AR/ARE復(fù)合物形成；和3)AR-NTD(Sadar 1999J. Biol. Chem.(生物化學(xué)雜志）274, 7777-7783 ;Ueda 等 2002A J. Biol. Chem.(生物化學(xué)雜 志）277, 7076-7085 ;且 Ueda 等 2002B J. Biol. Chem.(生物化學(xué)雜志）277, 38087-38094)。 在雄激素獨立型疾病中，AR可以在缺乏睪丸雄激素的情況下通過備選的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 活化，這與以下發(fā)現(xiàn)一致：核AR蛋白存在于繼發(fā)性前列腺癌癥腫瘤中（Kim等2002Am. J. Pathol.(美國病理學(xué)雜志）160,219-226 ;和 van der Kwast 等 1991Inter.J. Cancer (國 際癌癥雜志）48, 189-193)。
[0011] 可用的AR抑制劑包括非留類抗雄激素藥，如比卡魯胺（Casodex?)，尼魯米特，和 氟他米特，和留類抗雄激素藥，醋酸環(huán)丙孕酮。這些抗雄激素藥靶向AR的LBD并且推測主要 由于親和力差和突變而失效，所述突變導(dǎo)致AR被這些相同的抗雄激素藥活化（Taplin，M. E., Bubley, G. J. , Kom Y. J. , Small E. J. , Uptonm Μ. , Rajeshkumarm Β. , Balkm S. Ρ. , Cancer Res.(癌癥研究），59, 2511-2515(1999))。這些抗雄激素藥對于最近發(fā)現(xiàn)的AR剪接變體也 沒有作用，所述AR剪接變體缺乏配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域（LBD)而導(dǎo)致組成型活性的受體，其促進 雄激素獨立型前列腺癌的進展（Dehm SM, Schmidt LJ, Heemers HV, Vessella RL, Tindall DJ·，Cancer Res(癌癥研究）68, 5469-77, 2008 ;Guo Z，Yang X，Sun F，Jiang R，Linn DE, Chen H, Chen H, Kong X, Melamed J, Tepper CG, Kung HJ, Brodie AM, Edwards J, Qiu Y.，Cancer Res.(癌癥研究）69, 2305-13, 2009) 〇
[0012] 常規(guī)治療集中在AR通過其C-末端結(jié)構(gòu)域的雄激素依賴性活化。最近開 發(fā)針對AR的拮抗劑的研究集中在該C-末端，并且具體地：1)變構(gòu)袋和AF-2活性 (EstSbanez-PerpiM 等 2007, PNAS 104,16074-16079) ;2)計算機（in silico) "藥物 轉(zhuǎn)用（repurposing)"程序，用于鑒定非甾類詰抗劑（Bisson等2007, PNAS 104, 11927 -11932);和輔激活物或輔阻遏物相互作用（Chang等2005, Mol Endocrinology (分子 內(nèi)分泌學(xué)）19, 2478-2490 ;Hur等2004, PLoS Biol (公共科學(xué)圖書館，生物學(xué)）2, E274 ; Est0banez-Perpifid 等 2005, JBC(生物化學(xué)雜志）280,8060-8068 ;He 等 2004, Mol Cell (分子細胞）16, 425-438)。
[0013] AR-NTD也是藥物開發(fā)的靶標（例如WO 2000/001813)，因為NTD在缺乏雄激素的情 況下在AR活化中發(fā)揮作用（Sadar，M. D. 1999J. Biol. Chem(生物化學(xué)雜志）274, 7777-7783 ; Sadar MD 等 1999Endocr Relat Cancer.(內(nèi)分泌相關(guān)癌癥）6,487-502 ;Ueda 等 2002J. Bioh Chem.(生物化學(xué)雜志）277, 7076-7085 ;Ueda 2002J. Biol. Chem.(生物化學(xué)雜 志）277, 38087-38094 ;Blaszczyk 等 2004Clin Cancer Res.(臨床癌癥研究）10, 1860-9 ; Dehm 等 2006J Biol Chem.(生物化學(xué)雜志）28,27882-93 !Gregory 等 2004J Biol Chem. (生物化學(xué)雜志）279, 7119-30)。AR-NTD在前列腺癌的激素進展中是重要的，如通過 施用誘餌分子所顯示（Quayle等2007，Proc Natl Acad Sci U S A.(美國科學(xué)院院 報）104, 1331-1336)。
[0014] 盡管AR C-末端LBD的晶體結(jié)構(gòu)已經(jīng)得到解析，但是NTD的晶體結(jié)構(gòu)還未解析， 這是因為它在溶液中具有高柔性和內(nèi)在無序性（Reid等2002J. Biol. Chem.(生物化學(xué) 雜志）277,20079-20086)，由此阻礙了虛擬對接藥物開發(fā)方法（virtual docking drug discovery approaches)〇
[0015] 發(fā)明概述
[0016] 本發(fā)明部分是基于以下偶然發(fā)現(xiàn)，即本文所述的化合物調(diào)節(jié)雄激素受體（AR)活 性。具體地，本文鑒定的化合物顯示對AR N-末端結(jié)構(gòu)域（NTD)反式激活的抑制，這可以用 于阻斷在存在和缺乏雄激素的情況下體內(nèi)腫瘤生長。該發(fā)現(xiàn)是特別偶然的，因為最初篩選 海洋無脊椎動物提取物，測試它們抑制AR NTD反式激活至少50%，最初篩選鑒定的一些化 合物據(jù)測定具有與BADGE (雙酚A二縮水甘油醚）的結(jié)構(gòu)類似性。與BADGE的類似性提示 這些化合物最可能是工業(yè)來源的和被海綿從污染海水中生物積累。因此，由于Badge化合 物的已知活性，所以本申請的BADGE衍生物極不可能已經(jīng)在任何其它情形中在測定中篩選 過。
[0017] 本文所述的化合物可以用于體內(nèi)或體外研究應(yīng)用（即非臨床），以研究孤兒受體 和核受體（包括類固醇受體如雄激素受體）的機制。此外，使用重組蛋白、保持在培養(yǎng)物中 的細胞、和/或動物模型，這些化合物可以單獨地使用或者作為試劑盒的一部分，用于體內(nèi) 或體外研究以調(diào)查信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和/或孤兒受體和核受體的激活。
[0018] 本發(fā)明還部分基于以下出人意料的發(fā)現(xiàn)，即本文所述的化合物也可以用于調(diào)節(jié)體 內(nèi)或體外雄激素受體活性，用于研究和治療應(yīng)用。這些化合物可以以有效量使用，以便可以 調(diào)節(jié)雄激素受體活性。雄激素受體可以是哺乳動物的。備選地，雄激素受體可以是人的。具 體地，這些化合物可以用于抑制AR N-末端結(jié)構(gòu)域（NTD)的反式激活。這些化合物的調(diào)節(jié) 活性可以用于體內(nèi)或體外模型以研究至少一種下列適應(yīng)證：前列腺癌，乳腺癌，卵巢癌，子 宮內(nèi)膜癌，脫發(fā)，痤瘡，多毛癥，卵巢囊腫，多囊卵巢病，性早熟，和年齡相關(guān)的黃斑變性。此 外，化合物的調(diào)節(jié)活性可以用于治療至少一種下列適應(yīng)證：前列腺癌，乳腺癌，卵巢癌，子宮 內(nèi)膜癌，脫發(fā)，痤瘡，多毛癥，卵巢囊腫，多囊卵巢病，性早熟（睪丸中毒（testoxicosis))， 和年齡相關(guān)的黃斑變性。治療的適應(yīng)證可以是前列腺癌。前列腺癌可以是雄激素非依賴性 前列腺癌。前列腺癌可以是雄激素依賴性前列腺癌。
[0019] 按照一個實施方案，提供具有式I結(jié)構(gòu)的化合物用于調(diào)節(jié)雄激素受體（AR)活性的 應(yīng)用，
[0020]
[0021] 其中，J可以是H或選自表1的結(jié)構(gòu)部分；L可以是0, S，NH，NG，N+H2，或N+HG ; X 可以是 H, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2Cl, CHCl2, CCl3, CH2Br, CHBr2, CBr3, CH2I, CHI2, CI3, CH2O J"，，G, CH2OG, CH2OGOG^ ,GOG，，GOG，0G" ,CH2SG, CH2NH2, CH2NHG,或 CH2NG2;Q 可以是 G, 0, CH2, CHG, CG2, S, NH 或 NG ;每個 Z 可以獨立地是 N, CH, CF, CCl, CBr, Cl, COH, CG, COG, CNH2 ，〇順6,0如2,0)503!1，0^03!12;056,05(?，或050 26;1?1和1?2可以每個獨立地是!1，或支鏈或直 鏈的、取代或未取代的C 1-C1。烷基，或一起形成取代或未取代的飽和芳環(huán)或非芳環(huán)C 3-(；。烷 基；每個G G'和G"可以獨立地是支鏈、直鏈的，或芳環(huán)或非芳環(huán)的，取代或未取代的飽 和或不飽和C1-C1。烷基；R 3可以是H，支鏈、直鏈、取代或未取代的C ^C1。烷基，
[0022]
[0023] J'可以是H或選自表1的結(jié)構(gòu)部分；L'可以是0，S，NH，NG，N+H 2，或N+HG;每 個 Z '可以獨立地是 N, CH, CF, CCl，CBr, Cl, COH, CG, COG, CNH2, CNHG, CNG2, COSO3H, COPO3H2; CSG, CS0G,或 CSO2G ;Q，可以是 G, 0, CH2, CHG, CG2, S, NH 或 NG ;X，可以是 H, CH3, CH2F, CHF2, C F3, CH2CljCHCl2, CCl3, CH2Br, CHBr2, CBr3, CH2I1CHI2, CI3, CH2OJ^ r , G, CH2OG, CH2OGOGr ,GOGr , GOG，OG" ,CH2SG, CH2NH2, CH2NHG, CH2NG2,或
[0024]
[0025] Ru和R~可以每個獨立地是H，或支鏈、直鏈、取代或未取代的C1-C 1。烷基，或 一起形成取代或未取代的飽和芳環(huán)或非芳環(huán)^義。烷基；每個J"和J"'可以獨立地 是!1或選自表1的結(jié)構(gòu)部分山"可以是0,5，順，如，礦!12，或礦邪；每個2"可以獨立地是 N，CH，CF, CCl，CBr，Cl, COH，CG，COG, CNH2, CNHG，CNG2, COSO3H, COPO3H2;CSG，CS0G，或 CSO 2G ; Q "可以是 G, 0, CH2, CHG, CG2, S, NH 或 NG ;且 X "可以是 Η, CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2Cl, CHCl2, CCl3, CH2Br, CHBr2, CBr3, CH2I, CHI2, CI3, CH2OJ^ r , G, CH2OG, CH2OGOGr ,GOG，，GOG，OG" ,CH2 SG, CH2NH2, CH2NHG,或CH2NG2;其中任選的取代基（如果存在）可以選自以下組成的組：氧 代（即=0)，0J" C00H, R, OH, OR, F, Cl, Br, I, NH2, NHR, NR2, CN, SH, SR, SO3H, SO3R, SO2R, OS O3R，和NO2，其中R可以是未取代的C1-C1。烷基。備選地，所述應(yīng)用可以是用于制備調(diào)節(jié)雄 激素受體（AR)的藥物。
[0026] 按照另一個實施方案，提供一種藥物組合物，其包含具有以上示出的式I結(jié)構(gòu)的 化合物和藥用賦形劑。
[0027] 按照另一個實施方案，提供一種調(diào)節(jié)AR活性的方法，所述方法包括：向哺乳動物 細胞施用具有以上示出的式I結(jié)構(gòu)的化合物。
[0028] 雄激素受體（AR)活性的調(diào)節(jié)可以是在哺乳動物細胞中。雄激素受體（AR)活性的 調(diào)節(jié)可以是在哺乳動物中。所述哺乳動物可以是人。
[0029] 備選地，所述施用可以是針對哺乳動物。所述施用可以是針對需要該施用的哺乳 動物，并且是以有效量施用，以治療至少一種選自以下組成的組的適應(yīng)證：前列腺癌，乳腺 癌，卵巢癌，子宮內(nèi)膜癌，脫發(fā)，痤瘡，多毛癥，卵巢囊腫，多囊卵巢病，性早熟，和年齡相關(guān)的 黃斑變性。
[0030] 每個X，X'和 X"可以獨立地是 H, CH3, CH2F, CH2Cl, CH2Br, CH2I, CH2OJ"，，CH2OG, C H20G0G，，GOG，，GOG，0G" , CH2SG, CH2NH2, CH2NHG,或 CH2NG2。每個Z, Z',和 Z"可以獨立 地是 N, CH, CF, CCl, CBr, CI 或 COH。R3可以是
[0031]
[0032] 每個 Z, Z，和 Z "可以獨立地是 N, CH, CF, CCl, CBr, Cl, COH, CNH2, COSO3H,或 COPO3H2。每個 Z, 和 Z"可以獨立地是 N, CH, CF, CCl, CBr, Cl,或 C0H。每個 Z, 和 Z" 可以獨立地是CH, CF, CCl, CBr,或CI。每個Z, 和Z"可以獨立地是CH, CC1,或CBr。每 個Ζ,Ζ'，和Z"可以是CH。
[0033] 每個 Q，和 Q "可以是 G，0, CH2, CHG，S，或 NH。每個 Q，和 Q "可以是 0, CH2, S， 或NH。每個QW和Q"可以是0, CH2，或NH。每個QW和Q"可以是0,或CH2。每個 和Q"可以是0。每個和Q"可以是G，0，CHG，或NH。每個和Q"可以是 G，0,或CHG。每個和Q"可以是G，或0。
[0034] 每個R1，R1 '，R2和R~可以獨立地是H，或支鏈或直鏈的、取代或未取代的C1-Ciq 烷基。每個R1Ju，R2和R~可以獨立地是H，或支鏈或直鏈的、取代或未取代的(；-(： 9烷 基。每個R1Jw，R2和R~可以獨立地是H，或支鏈或直鏈的、取代或未取代的C 1-C8烷基。 每個R1J1'，R2和R 2'可以獨立地是H，或支鏈或直鏈的、取代或未取代的C1-C7烷基。每 個RU 1'，R2和R2'可以獨立地是H，或支鏈或直鏈的、取代或未取代的C1-C 6烷基。每 個RU1'，R2和R2'可以獨立地是H，或支鏈或直鏈的、取代或未取代的C 1-C5烷基。每 個RU1'，R2和R 2'可以獨立地是H，或支鏈或直鏈的、取代或未取代的C1-C4烷基。每 個RU 1'，R2和R2'可以獨立地是H，或支鏈或直鏈的、取代或未取代的C1-C 3烷基。每 個R1J1'，R2和R2'可以獨立地是H，或支鏈或直鏈的、取代或未取代的C 1-C2烷基。每個 R1，!?1，，R 2和f可以是H或CH3。每個R1，!?1，，R2和f可以是CH 3。每個R1，!?1，，R2和 可以是H。
[0035] X 可以是 H，CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2Cl, CHCl2, CCl3, CH2Br, CHBr2, CBr3, CH2I, CHI2, CI 3, CH2OJ^ r ,CH3OCH3, CH3OCH2CH3, G1CH2OG, CH2OGOGr ,GOGr ,GOGr OG,CH2SGjCH2NH2jCH2N HG,或 CH2NG2。X 可以是 H, CH3, CH3OCH3, CH3OCH2CH3, CH2F, CHF2, CF3, CH2Cl, CHCl2, CCl3, CH2Br, CHBr2, CBr3, CH2I, CHI2, CI3, CH2OJ"，，G, CH2OG, CH2NH2, CH2NHG,或 CH2NG2。X 可以是 H, CH3, C H3OCH3, CH3OCH2CH3, CH2F, CH2Cl, CH2Br, CH2I, CH2OJ" , ，CH2OG,或 CH2OGOG, 〇 X 可以是 H, CH3 ，CH3OCH3, CH3OCH2CH3, CH2F, CH2Cl, CH2Br, CH2I, CH2OJ"，，或 CH20G。X 可以是 H, CH3, CH3OCH3, CH3OCH2CH 3, CH2F, CH2Cl, CH2Br, CH2I,或 CH2OJ" , 〇 X 可以是 H，CH3, CH3OCH3, CH3OCH2CH3, CH2F ，CH2Cl, CH2Br,或 CH2I0 X 可以是 CH3, CH3OCH2CH3, CH2Cl, CH2F, CH CH2O (異丙基）。X 可以是 CH3, CH2Cl, CH2F, CH2I, CH2Br, CH2OH, CH3OCH2CH3,或 CH20CH3。X 可以是 CH3, CH2Cl, CH2F, CH2I, CH2Br, CH2OH,或 CH2OCH30 X 可以是 CH3, X 可以是 CH2Cl, CH2F, CH2I,或 CH2Br。
[0036] X，可以是 Η, CH3, CH2F, CH2Cl ,CH2Br, CH2I ,CH2OJ"，，CH2OG, CH2OGOG，，GOG，， GOG，OG "，CH2SG, CH2NH2, CH2NHG,或 CH2NG2。X，可以是 Η, CH3, CH2F, CH2Cl, CH2Br, CH2I, _ CH2OJ "，，CH2OG,或 CH2OGOG，。X，可以是 CH2Cl, CH2F, CH2I, CH2Br, CH2OH, CH2OCH3, CH2 〇(異丙基），或 CH2OC2H4OC4H9O X，可以是 Η，CH3, CH3OCH3, CH3OCH2CH3, CH2F，CH2Cl, CH2Br, 或 CH2I。X' 可以是 CH3, CH3OCH2CH3, CH2Cl, CH2F, CH2I, CH2Br, CH2OH, CH2OCH3,或 CH2O (異 丙基）。X' 可以是 CH3, CH2Cl, CH2F, CH2I, CH2Br, CH2OH, CH3OCH2CH3,或 CH20CH3。X' 可以是 CH3, CH2Cl, CH2F, CH2I, CH2Br, CH2OH,或 CH20CH3。X'可以是 CH3, CH2OH, CH2OCH3,或 CH20CH2CH3。 X' 可以是 CH2Cl, CH2F, CH2I，或 CH2Br。
[0037] X"可以是 H，CH3, CH2I, CH2Cl, CH2Br, CH2F, _CH20J" , ,CH2OG 或 CH2OGOG, 〇 X"可 以是 CH2Cl, CH2F, CH2I, CH2Br, CH2OH, CH2OCH3, CH2O (異丙基），或 CH2OC2H4OC4H9O X"可以是 H， CH3, CH3OCH3, CH3OCH2CH3, CH2F，CH2Cl, CH2Br,或 CH2I0 X"可以是 CH3, CH2I, CH2Br, CH2OH, CH2OCH3,或 CH2O (異丙基）。X" 可以是 CH3, CH2Cl, CH2F, CH H，CH30CH2CH3,或 CH20CH3。X" 可以是 CH3, CH2Cl, CH2F, CH2I, CH2Br, CH2OH,或 CH20CH3。X" 可 以是 CH3, CH2OH