一種醫(yī)藥中間體nα-z-s-芐基-l-半胱氨酸-4-硝基苯酯的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及一種半胱氨酸中間體的制備方法，特別涉及N A -Z-S-芐基-L-半胱氨酸-4-硝基苯酯的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]半胱氨酸是一種具有生理功能，在自然界廣泛存在的重要物質(zhì)。它在動(dòng)植物體內(nèi)是各種組織細(xì)胞用來防御有害物質(zhì)和增加活力的一種氨基酸，也是組成蛋白質(zhì)的20種氨基酸之一，并且是唯一具有活性巰基(一 SH)的氨基酸。由于其生理的功能和化學(xué)特性，近年來使其應(yīng)用越來越來廣。根據(jù)L-半胱氨酸在人體中的勝利功能和它的化學(xué)特性，人們制成了多種用途的L-半胱氨酸藥物，入鎮(zhèn)咳，祛痰，消炎，退熱，止痛以及抑制細(xì)菌和癌細(xì)胞生長(zhǎng)的藥物。L-半胱氨酸還可以直接用來治療白血球減少癥，中毒癥，肝炎，皮膚病以及預(yù)防和治療放射線對(duì)人體的傷害等(參見以下文獻(xiàn):黃宜基，周承文.L-半胱氨酸系列衍生物的合成及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用.氨基酸雜志，1985，2，37-42)。通過中間體Z-CYS (BZL)-ONP(NA-Z-S-芐基-L-半胱氨酸4-硝基苯酯；CAS:3401-37-4)可以合成各種含L-半胱氨酸的藥物(參見以下文獻(xiàn):Smith; Hruby; Ferger.Four cyclic disulfide pentapeptidespossessing the ring of isotocin and glumitocin.J.Med.Chem ， 1974， 17，873-876;KovacsjJ.;HsiehjY.Racemizat1n Mechanism of Cysteine Dipeptide Active EsterDerivatives.J.0rg.Chem，1982，47，4996-5002)。但是現(xiàn)有技術(shù)卻沒有一種可用于工業(yè)合成的有效方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明的目的是提供一種工業(yè)合成的Z-CYS(BZL)-ONP合成方法，主要結(jié)合解決現(xiàn)有技術(shù)沒有一種可用于工業(yè)合成該化合物的有效方法。
[0004]本發(fā)明的技術(shù)方案為:一種醫(yī)藥中間體Z-CYS(BZL)-ONp合成方法，包括以下步驟:
步驟一，制備Z-CYS (BZL) -OH:將H-CYS (BZL) -OH溶解在氫氧化鈉水溶液中，用冰鹽浴降溫至0°C下，滴加Z-CL，反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)抽濾將液相用石油醚萃取，再加乙酸乙酯，用鹽酸酸化分層，萃取，再洗滌、干燥，蒸餾至無結(jié)晶析出，將結(jié)晶溶于碳酸鈉水溶液中，加入乙醚或乙酸乙酯，再加入鹽酸酸化，再洗滌，干燥，蒸餾得到Z-CYS (BZL) -OH ;
步驟二，制備Z-CYS (BZL) ONP:磁力攪拌下在THF加入Z-CYS (BZL) -0H,加入對(duì)硝基苯酚；用冰鹽浴降溫后于0°C下，加入DCC和THF混合溶液，反應(yīng)結(jié)束后，過濾水洗，再加入乙酸乙酯萃??；分層，用碳酸氫鈉水溶液洗滌，水洗，飽和食鹽水洗，接著用無水硫酸鈉干燥過夜；過濾，乙酸乙酯洗滌無水硫酸鈉，減壓蒸餾，加石油醚至百色渾濁后靜置結(jié)晶過夜，無結(jié)晶析出時(shí)過濾，烘干得到Z-CYS (BZL) ONP。
[0005]步驟一反應(yīng)需要調(diào)節(jié)pH值，反應(yīng)時(shí)pH為9，反應(yīng)結(jié)束時(shí)，pH為7，再調(diào)節(jié)到pH為9。
[0006]步驟一中，鹽酸酸化條件是:6 N鹽酸酸化pH值3。
[0007]所述碳酸鈉水溶液和碳酸氫鈉水溶液的質(zhì)量百分濃度為5%。
[0008]步驟一中，將結(jié)晶溶于碳酸鈉水溶液后優(yōu)選加入乙醚。
[0009]本發(fā)明的有益效果:本發(fā)明提供了 L-半胱氨酸衍生物Z-CYS (BZL) -ONP的工業(yè)化合成方法，其最終收率可高達(dá)74%。
【附圖說明】
[0010]圖1為本發(fā)明步驟一產(chǎn)物的色譜圖。
[0011]圖2為本發(fā)明步驟一產(chǎn)物紫外譜圖。
[0012]圖3為本發(fā)明步驟一產(chǎn)物的核磁共振譜圖。
[0013]圖4為本發(fā)明步驟一產(chǎn)物質(zhì)譜圖。
[0014]圖5為本發(fā)明步驟二產(chǎn)物的色譜圖。
[0015]圖6為本發(fā)明步驟二產(chǎn)物紫外譜圖。
[0016]圖7為本發(fā)明步驟二產(chǎn)物的核磁共振譜圖。
[0017]圖8為本發(fā)明步驟二產(chǎn)物質(zhì)譜圖。
【具體實(shí)施方式】
[0018]所需儀器:
2F-1型三用紫外分析儀上海寶山顧村電光器材廠 85-1型磁力攪拌器上海志威電器有限公司
旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上海申生科技有限公司
Bruker Ascend Avance III 400MHZ 核磁共振譜儀 Bruker B1spin internat1nal
AG
WPS-1B數(shù)字熔點(diǎn)儀上海精密科學(xué)儀器有限公司 SGff-1旋光儀上海精密科學(xué)儀器有限公司
LC-20AT 高效液相色譜儀 SHIMADU CORPORAT1N
實(shí)施例1:步驟一，將50克(0.237mol )H_CYS(BZL)-OH(上海吉爾生化產(chǎn))溶解在I N氫氧化鈉水溶液500ml中，溶液澄清。用冰鹽浴降溫至0°C下，然后慢慢分批滴加Z-CL 40克(0.235mol)。接著用I N氫氧化鈉水溶液維持反應(yīng)液pH值9。Z-CL加完后，反應(yīng)液成固狀，此時(shí)PH 7，調(diào)pH 9后溶液逐漸澄清。TLC 90:8:2 (三氯甲烷:甲醇:冰醋酸)體系檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn)。
[0019]反應(yīng)結(jié)束后，用布氏漏斗抽濾，固體經(jīng)過TLC檢測(cè)沒有產(chǎn)物，固體棄之。液相用石油醚萃取3次，以萃取掉尚未反應(yīng)干凈的Z-CL。接著加入300ml的乙酸乙酯，用6 N鹽酸酸化PH值3。分層，萃取。留有機(jī)相，經(jīng)過TLC檢測(cè)，產(chǎn)物已經(jīng)完全萃取到乙酸乙酯相中。水洗乙酸乙酯相，飽和食鹽水洗，用無水硫酸鈉干燥過夜，以干燥最大干燥乙酸乙酯中的少量水份。
[0020]過濾無水硫酸鈉，用少量的乙酸乙酯洗滌無水硫酸鈉。45°C減壓蒸餾(真空-0.09MPA)。蒸掉二分之一的溶劑，加石油醚至出現(xiàn)白色渾濁，然后靜置結(jié)晶。不能結(jié)晶出。
[0021]溶于質(zhì)量百分濃度10%的碳酸鈉水溶液中，加入500ml乙醚，6 N鹽酸酸化pH值5。分層，萃取。經(jīng)過TLC檢測(cè)產(chǎn)物已經(jīng)完全萃取到乙醚相中，水洗乙醚相，飽和食鹽水洗乙醚相，無水硫酸鈉干燥過夜。
[0022]過濾，少量乙醚洗滌無水硫酸鈉。45°C下減壓蒸餾(真空-0.065MPA)。加石油醚至白色渾濁，即可析出白色固體。經(jīng)過濾，40°C烘箱烘干。得到40克Z-CYS(BZL)-OH,得率49%。
[0023]MP:96.3-97.(TC，旋光:_60.7 (C=I DMF)。純度:98.8%。經(jīng)過核磁共振分析符合產(chǎn)物特征。相關(guān)譜圖見圖1、2、3、4。
[0024]步驟二，200ml THF加入500ml的燒杯中，磁力攪拌下加入20克(0.058mol)Z-CYS(BZL)-OH,加入8克(0.058mol)對(duì)硝基苯酚。用冰鹽浴降溫。反應(yīng)液溶解澄清。于0°C下加入11.9克(0.05811101)00:和501111 THF混合溶液，反應(yīng)液呈白色渾濁狀態(tài)。TLC檢測(cè)反