本發(fā)明涉及一種一(鄰氯芐基)錫氧球形簇合物，及其制備方法，以及該一(鄰氯芐基)錫氧球形簇合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：有機(jī)錫是一類含有sn-c鍵的金屬有機(jī)化合物，具有較高的生物活性，在殺菌、殺蟲、抗癌藥物制備等領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用前景。已有的研究表明，有機(jī)錫中的烴基r是決定化合物抗癌活性高低的主要因素，如，環(huán)己基、正丁基和苯基錫化合物的抗癌活性較強(qiáng)，乙基次之，甲基則幾乎無抗癌活性。中國專利cn103396437b公開了三環(huán)己基錫羧酸酯在制備治療宮頸癌、乳腺癌、肝癌、結(jié)腸癌和肺癌的藥物中應(yīng)用。中國專利cn103087325b公開了含二茂鐵基三環(huán)己基錫羧酸酯聚合物的在制備治療肝癌、鼻咽癌、乳腺癌、結(jié)腸癌和肺癌的藥物中應(yīng)用?；谟袡C(jī)錫配合物是經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明具有較好生物活性的物質(zhì)，本發(fā)明選擇二(鄰氯芐基)二氯化錫為原料，在一定條件下反應(yīng)，合成得到了對nci-h460(人肺癌細(xì)胞)，a549(人肺癌細(xì)胞)，mcf7(人乳腺腺癌細(xì)胞)的抑制活性較強(qiáng)的化合物，為開發(fā)抗癌藥物提供了新途徑。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：針對上述現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，本發(fā)明的第一目的是提供了一種一(鄰氯芐基)錫氧球形簇合物。本發(fā)明的第二目的是提供上述一(鄰氯芐基)錫氧球形簇合物的制備方法。本發(fā)明的第三目是提供上述一(鄰氯芐基)錫氧球形簇合物在制備抗癌藥物中的應(yīng)用。作為本發(fā)明第一方面的一(鄰氯芐基)錫氧球形簇合物，其為如下結(jié)構(gòu)式(i)的配合物：本發(fā)明的一(鄰氯芐基)錫氧球形簇合物經(jīng)元素分析、紅外光譜分析分析，結(jié)果如下：元素分析(c60h96n4o14sn4)：理論值：c，30.58；h，2.74。測定值：c，30.53；h，2.71。ir(kbr,cm-1):3057v(c-h),567v(sn-c),436v(sn-o)。本發(fā)明的一(鄰氯芐基)錫氧球形簇合物為晶體結(jié)構(gòu)，其晶體學(xué)數(shù)據(jù)：晶體屬三斜晶系，空間群a＝1.52904(9)nm，b＝1.55617(9)nm，c＝1.57717(9)nm，α＝62.9780(10)°，β＝88.0960(10)°，γ＝61.7460(10)°，z＝1，v＝2.8646(3)nm3，dc＝2.003mg·m-3，μ(moka)＝2.955mm-1，f(000)＝1652，2.51°＜θ＜25.00°，晶體尺寸：0.23x0.21x0.20mm，r＝0.0501，wr＝0.1527。本發(fā)明的一(鄰氯芐基)錫氧球形簇合物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是：分子通過錫氧鍵的作用形成了12錫核的錫氧球形簇合物結(jié)構(gòu)。作為本發(fā)明第二方面的一種一(鄰氯芐基)錫氧球形簇合物的制備方法，在微波反應(yīng)罐中加入溶劑95％乙醇、koh、二(鄰氯芐基)二氯化錫，置于微波反應(yīng)器中，在溫度為100℃的條件下反應(yīng)1-3h；冷卻，過濾，在20～35℃的條件下控制溶劑揮發(fā)結(jié)晶，得無色透明晶體，即為一(鄰氯芐基)錫氧球形簇合物。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)施例中，所述koh、二(鄰氯芐基)二氯化錫的摩爾比為2:1。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)施例中，所述溶劑為95％乙醇，其用量為每毫摩爾二(鄰氯芐基)二氯化錫加10～20毫升。作為本發(fā)明第三方面的一種一(鄰氯芐基)錫氧球形簇合物在制備抗癌藥物中的應(yīng)用。申請人對上述配合物進(jìn)行了體外抗腫瘤活性確認(rèn)研究，確認(rèn)該配合物具有一定的抗腫瘤生物活性，也就是說上述配合物的用途是在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，具體地說就是在制備抗人肺癌藥物、人乳腺癌藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的一(鄰氯芐基)錫氧球形簇合物對人肺癌藥物、人乳腺癌等顯示出良好的抗癌活性，可以其為原料制備抗肺癌、抗乳腺癌藥物。與目前普遍使用的鉑類抗癌藥物相比，本發(fā)明的一(鄰氯芐基)錫氧球形簇合物具有抗癌活性高、成本低、制備方法簡單等特點(diǎn)，為開發(fā)抗癌藥物提供了新途徑。附圖說明圖1為一(鄰氯芐基)錫氧球形簇合物的晶體分子結(jié)構(gòu)圖。圖2為一(鄰氯芐基)錫氧球形簇合物的ir譜圖。具體實(shí)施方式通過以下實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)說明本發(fā)明，但應(yīng)注意本發(fā)明的范圍并不受這些實(shí)施例的任何限制。實(shí)施例1：一(鄰氯芐基)錫氧球形簇合物的制備：在30ml微波反應(yīng)罐中按順序依次加入溶劑95％乙醇10ml、koh0.1122g(2mmol)、二(鄰氯芐基)二氯化錫0.4407g(1mmol)，置于微波反應(yīng)器中，在溫度為100℃的條件下反應(yīng)1h；冷卻，過濾，在20～35℃的條件下控制溶劑揮發(fā)結(jié)晶，得無色透明晶體，即為一(鄰氯芐基)錫氧球形簇合物。產(chǎn)率：67％，熔點(diǎn)：211-231℃。元素分析(c60h96n4o14sn4)：理論值：c，30.58；h，2.74。測定值：c，30.53；h，2.71。ir(kbr,cm-1):3057v(c-h),567v(sn-c),436v(sn-o)。其晶體學(xué)數(shù)據(jù)：晶體屬三斜晶系，空間群a＝1.52904(9)nm，b＝1.55617(9)nm，c＝1.57717(9)nm，α＝62.9780(10)°，β＝88.0960(10)°，γ＝61.7460(10)°，z＝1，v＝2.8646(3)nm3，dc＝2.003mg·m-3，μ(moka)＝2.955mm-1，f(000)＝1652，2.51°＜θ＜25.00°，晶體尺寸：0.23x0.21x0.20mm，r＝0.0501，wr＝0.1527。實(shí)施例2：一(鄰氯芐基)錫氧球形簇合物的制備：在30ml微波反應(yīng)罐中按順序依次加入溶劑95％乙醇10ml、koh0.1126g(2mmol)、二(鄰氯芐基)二氯化錫0.4403g(1mmol)，置于微波反應(yīng)器中，在溫度為100℃的條件下反應(yīng)2h；冷卻，過濾，在20～35℃的條件下控制溶劑揮發(fā)結(jié)晶，得無色透明晶體，即為一(鄰氯芐基)錫氧球形簇合物。產(chǎn)率：72％，熔點(diǎn)：211-231℃。元素分析(c60h96n4o14sn4)：理論值：c，30.58；h，2.74。測定值：c，30.53；h，2.71。ir(kbr,cm-1):3057v(c-h),567v(sn-c),436v(sn-o)。其晶體學(xué)數(shù)據(jù)：晶體屬三斜晶系，空間群a＝1.52904(9)nm，b＝1.55617(9)nm，c＝1.57717(9)nm，α＝62.9780(10)°，β＝88.0960(10)°，γ＝61.7460(10)°，z＝1，v＝2.8646(3)nm3，dc＝2.003mg·m-3，μ(moka)＝2.955mm-1，f(000)＝1652，2.51°＜θ＜25.00°，晶體尺寸：0.23x0.21x0.20mm，r＝0.0501，wr＝0.1527。實(shí)施例3：一(鄰氯芐基)錫氧球形簇合物的制備：在30ml微波反應(yīng)罐中按順序依次加入溶劑95％乙醇10ml、koh0.1121g(2mmol)、二(鄰氯芐基)二氯化錫0.4403g(1mmol)，置于微波反應(yīng)器中，在溫度為100℃的條件下反應(yīng)3h；冷卻，過濾，在20～35℃的條件下控制溶劑揮發(fā)結(jié)晶，得無色透明晶體，即為一(鄰氯芐基)錫氧球形簇合物。產(chǎn)率：72％，熔點(diǎn)：211-231℃。元素分析(c60h96n4o14sn4)：理論值：c，30.58；h，2.74。測定值：c，30.53；h，2.71。ir(kbr,cm-1):3057v(c-h),567v(sn-c),436v(sn-o)。其晶體學(xué)數(shù)據(jù)：晶體屬三斜晶系，空間群a＝1.52904(9)nm，b＝1.55617(9)nm，c＝1.57717(9)nm，α＝62.9780(10)°，β＝88.0960(10)°，γ＝61.7460(10)°，z＝1，v＝2.8646(3)nm3，dc＝2.003mg·m-3，μ(moka)＝2.955mm-1，f(000)＝1652，2.51°＜θ＜25.00°，晶體尺寸：0.23x0.21x0.20mm，r＝0.0501，wr＝0.1527實(shí)施例4：一(鄰氯芐基)錫氧球形簇合物的制備：在30ml微波反應(yīng)罐中按順序依次加入溶劑95％乙醇20ml、koh0.1125g(2mmol)、二(鄰氯芐基)二氯化錫0.4404g(1mmol)，置于微波反應(yīng)器中，在溫度為100℃的條件下反應(yīng)2h；在20～35℃的條件下控制溶劑揮發(fā)結(jié)晶，得無色透明晶體，即為一(鄰氯芐基)錫氧球形簇合物。產(chǎn)率：73％，熔點(diǎn)：211-231℃。元素分析(c60h96n4o14sn4)：理論值：c，30.58；h，2.74。測定值：c，30.53；h，2.71。ir(kbr,cm-1):3057v(c-h),567v(sn-c),436v(sn-o)。其晶體學(xué)數(shù)據(jù)：晶體屬三斜晶系，空間群a＝1.52904(9)nm，b＝1.55617(9)nm，c＝1.57717(9)nm，α＝62.9780(10)°，β＝88.0960(10)°，γ＝61.7460(10)°，z＝1，v＝2.8646(3)nm3，dc＝2.003mg·m-3，μ(moka)＝2.955mm-1，f(000)＝1652，2.51°＜θ＜25.00°，晶體尺寸：0.23x0.21x0.20mm，r＝0.0501，wr＝0.1527實(shí)施例5：一(鄰氯芐基)錫氧球形簇合物的制備：在30ml微波反應(yīng)罐中按順序依次加入溶劑95％乙醇20ml、koh0.2255g(4mmol)、二(鄰氯芐基)二氯化錫0.8805g(2mmol)，置于微波反應(yīng)器中，在溫度為100℃的條件下反應(yīng)2h；冷卻，過濾，在20～35℃的條件下控制溶劑揮發(fā)結(jié)晶，得無色透明晶體，即為一(鄰氯芐基)錫氧球形簇合物。產(chǎn)率：69％，熔點(diǎn)：211-231℃。元素分析(c60h96n4o14sn4)：理論值：c，30.58；h，2.74。測定值：c，30.53；h，2.71。ir(kbr,cm-1):3057v(c-h),567v(sn-c),436v(sn-o)。其晶體學(xué)數(shù)據(jù)：晶體屬三斜晶系，空間群a＝1.52904(9)nm，b＝1.55617(9)nm，c＝1.57717(9)nm，α＝62.9780(10)°，β＝88.0960(10)°，γ＝61.7460(10)°，z＝1，v＝2.8646(3)nm3，dc＝2.003mg·m-3，μ(moka)＝2.955mm-1，f(000)＝1652，2.51°＜θ＜25.00°，晶體尺寸：0.23x0.21x0.20mm，r＝0.0501，wr＝0.1527試驗(yàn)例：本發(fā)明的一(鄰氯芐基)錫氧球形簇合物，其體外抗癌活性測定是通過mtt實(shí)驗(yàn)方法實(shí)現(xiàn)的。mtt析法：以代謝還原3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diarenyltetrazoliumbromide為基礎(chǔ)?；罴?xì)胞線粒體中的琥珀酸脫氫酶能使外源性mtt還原為水不溶性的藍(lán)紫色結(jié)晶甲瓚(formazan)并沉積在細(xì)胞中，而死細(xì)胞無此功能。二甲基亞砜(dmso)能溶解細(xì)胞中的甲瓚，用酶標(biāo)儀測定特征波長的光密度，可間接反映活細(xì)胞數(shù)量。采用mtt法來測定實(shí)施例1制備的一(鄰氯芐基)錫氧球形簇合物對人肺癌細(xì)胞(nci-h460)、人肺癌細(xì)胞(a549)、人乳腺癌細(xì)胞(mcf7)的抑制活性。細(xì)胞株及培養(yǎng)體系：nci-h460，a549和mcf7細(xì)胞株取自美國組織培養(yǎng)庫(atcc)。用含10％胎牛血清的rpmi1640(gibico公司)培養(yǎng)基，在5％(體積分?jǐn)?shù))co2、37℃飽和濕度培養(yǎng)箱內(nèi)進(jìn)行體外培養(yǎng)。測試過程：將測試藥液(0.0032um-10um)按照濃度的濃度梯度分別加入到各個孔中，每個濃度設(shè)3個平行孔。實(shí)驗(yàn)分為藥物試驗(yàn)組(分別加入不同濃度的測試藥)、對照組(只加培養(yǎng)液和細(xì)胞，不加測試藥)和空白組(只加培養(yǎng)液，不加細(xì)胞和測試藥)。將加藥后的孔板置于37℃，5％co2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)72h。對照藥物的活性按照測試樣品的方法測定。在培養(yǎng)了72h后的孔板中，每孔加mtt40ul(用d-hanks緩沖液配成4mg/ml)。在37℃放置4h后，移去上清液。每孔加150uldmso，振蕩5min，使formazan結(jié)晶溶解。最后，利用自動酶標(biāo)儀在570nm波長處檢測各孔的光密度。數(shù)據(jù)處理：數(shù)據(jù)處理使用graarpadprismversion5.0程序，化合物ic50通過程序中具有s形劑量響應(yīng)的非線性回歸模型進(jìn)行擬合得到。以mtt分析法對人肺癌細(xì)胞(nci-h460)細(xì)胞株、人肺癌細(xì)胞(a549)細(xì)胞株、人乳腺癌細(xì)胞(mcf7)細(xì)胞株進(jìn)行分析，測定其ic50值，結(jié)果如表1所示，結(jié)論為：由表中數(shù)據(jù)可知，本發(fā)明的一(鄰氯芐基)錫氧球形簇合物作為抗癌藥物，對人肺癌、人乳腺癌活性較高，可作為抗癌藥物的候選化合物。表1一(鄰氯芐基)錫氧球形簇合物抗癌藥物體外活性測試數(shù)據(jù)。人肺癌細(xì)胞人肺癌細(xì)胞人乳腺癌細(xì)胞細(xì)胞株nci-h460a549mcf7ic50μm0.460.580.37其余實(shí)施例制備的一(鄰氯芐基)錫氧球形簇合物以mtt法對人肺癌細(xì)胞(nci-h460)、人肺癌細(xì)胞(a549)和人乳腺癌細(xì)胞(mcf7)的抗癌活性測試方法同試驗(yàn)例，測試結(jié)果與表1基本相同。當(dāng)前第1頁12