本發(fā)明的申請(qǐng)領(lǐng)域本發(fā)明涉及取代的芐基取代的吲唑類化合物、它們的制備方法和其用途。發(fā)明背景癌細(xì)胞的一個(gè)最基本的特性是，它們能夠持續(xù)地長期增殖，而在正常組織中，為了確保細(xì)胞數(shù)量和保持正常組織功能的動(dòng)態(tài)平衡，進(jìn)入細(xì)胞分裂周期和通過細(xì)胞分裂周期的進(jìn)程受到嚴(yán)密控制。作為癌癥的六個(gè)標(biāo)志之一，增殖控制的喪失更加突出[hanahand和weinbergra,cell100,57,2000;hanahand和weinbergra,cell144,646,2011]。真核細(xì)胞分裂周期(或細(xì)胞周期)可確?；蚪M的復(fù)制，和通過協(xié)調(diào)和調(diào)節(jié)的序列狀況將其分配至子代細(xì)胞中。細(xì)胞周期被分成四個(gè)連續(xù)的階段：1.g1期代表dna復(fù)制之前的時(shí)間，在g1期中，細(xì)胞生長并對(duì)外界刺激敏感。2.在s期中，細(xì)胞復(fù)制它的dna，和3.在g2期中，準(zhǔn)備進(jìn)入有絲分裂。4.在有絲分裂(m期)中，復(fù)制的染色體被分離，其受由微管構(gòu)成的紡錘體裝置的支持，細(xì)胞分裂為兩個(gè)子細(xì)胞。為了保證精確分配染色體到子細(xì)胞中所需要的極高靈敏度，通過細(xì)胞周期的路徑受到嚴(yán)格調(diào)節(jié)和控制。通過該周期進(jìn)程所必需的酶必須在正確的時(shí)間被活化，并且一旦通過相應(yīng)的時(shí)期，再次中斷活化。如果檢測到dna損傷，或尚未完成dna復(fù)制或紡錘體裝置的形成，則相應(yīng)的控制點(diǎn)(“檢測點(diǎn)”)中止或延遲通過細(xì)胞周期。有絲分裂檢測點(diǎn)(亦稱紡錘體檢測點(diǎn)或紡錘體組裝檢測點(diǎn))控制紡錘體裝置的微管精確連接到復(fù)制染色體的著絲粒(微管的附著點(diǎn))上。只要存在未連接的著絲粒，有絲分裂檢測點(diǎn)就是活性的，產(chǎn)生給予分裂細(xì)胞時(shí)間的等待信號(hào)，從而保證每個(gè)著絲粒與紡錘極相連接，并且校正連接錯(cuò)誤。由此，有絲分裂檢測點(diǎn)防止有絲分裂細(xì)胞在完成細(xì)胞分裂的時(shí)候具有未連接的或錯(cuò)誤連接的染色體[suijkerbuijksj和kopsgj,biochem.biophys.acta1786,24,2008;musacchioa和salmoned,nat.rev.mol.cell.biol.8,379,2007]。一旦所有的著絲粒以正確的雙極(兩極(amphitelic))方式與有絲分裂紡錘極相連接，則符合檢測點(diǎn)要求，細(xì)胞進(jìn)入有絲分裂后期，并且通過有絲分裂繼續(xù)進(jìn)行活動(dòng)。通過許多主要蛋白的復(fù)合物網(wǎng)，建立有絲分裂檢測點(diǎn)，包括mad(有絲分裂阻滯缺陷，mad1-3)和bub(不受苯并咪唑抑制的芽殖，bub1-3)家族的成員，mps1激酶、cdc20以及其它組分[評(píng)述見于bolanos-garciavm和blundelltl，trendsbiochem.sci.36，141，2010]，這些蛋白中的許多蛋白在增殖細(xì)胞(例如，癌細(xì)胞)和組織中過度表達(dá)[yuanb等人，clin.cancerres.12，405，2006]。未滿足的有絲分裂檢測點(diǎn)的主要功能是保持有絲分裂后期-促進(jìn)復(fù)合物/細(xì)胞周期體(cyclosome)(apc/c)處于非活性狀態(tài)。一旦檢測點(diǎn)滿足apc/c，泛素-連接酶靶向細(xì)胞周期蛋白b和分離酶抑制蛋白(securin)，進(jìn)行解朊降解，引起成對(duì)染色體的分離，并退出有絲分裂。當(dāng)用使微管不穩(wěn)定的藥物處理釀酒酵母(s.cerevisiae)的細(xì)胞時(shí)，ser/thr激酶bub1的非活性突變，防止在通過有絲分裂的進(jìn)程中出現(xiàn)阻滯，這使作為有絲分裂檢測點(diǎn)蛋白的bub1得到鑒別[robertsbt等人，mol.cellbiol.,14,8282,1994]。大量最新出版物提供了elowe所評(píng)述的bub1在有絲分裂期間起到許多作用的證據(jù)[elowes,mol.cell.biol.31,3085,2011]。尤其是，bub1是第一有絲分裂檢測點(diǎn)蛋白中的一種蛋白，它與復(fù)制的染色體的著絲粒結(jié)合，并且可能充當(dāng)構(gòu)成有絲分裂檢測點(diǎn)復(fù)合體的支架蛋白。此外，通過組蛋白h2a的磷酸化，bub1使蛋白shugoshin定位于染色體的著絲粒區(qū)域，防止成對(duì)染色體的過早分離[kawashima等人，science327,172,2010]。另外，與thr-3磷酸化的組蛋白h3一起，shugoshin蛋白起到染色體乘客(chromosomalpassenger)復(fù)合體的結(jié)合位點(diǎn)的作用，這種復(fù)合體包括蛋白存活素、borealin、incenp和極光b(aurorab)。染色體乘客(chromosomalpassenger)復(fù)合體被看作是有絲分裂檢測點(diǎn)機(jī)構(gòu)內(nèi)的張力傳感器，它溶解錯(cuò)誤形成的微管-著絲粒連接體，例如，syntelic(兩個(gè)姐妹著絲粒與一個(gè)紡錘極相連接)或merotelic(一個(gè)著絲粒與兩個(gè)紡錘極相連接)連接[watanabey,coldspringharb.symp.quant.biol.75,419,2010]。最近的數(shù)據(jù)說明，thr121處的組蛋白h2a被bub1激酶磷酸化，足以使極光b(aurorab)激酶定位，完成糾錯(cuò)檢測點(diǎn)的連接[ricke等人，j.cellbiol.199,931-949,2012]。不完全的有絲分裂檢測點(diǎn)功能與非整倍性和致腫瘤性相聯(lián)系[weaverba和clevelanddw,cancerres.67,10103,2007;kingrw,biochimbiophysacta1786,4,2008]。與此相反，已經(jīng)公認(rèn)的是，有絲分裂檢測點(diǎn)的完全抑制，能夠?qū)е聡?yán)重的染色體錯(cuò)誤分離，以及在腫瘤細(xì)胞中誘導(dǎo)細(xì)胞程序死亡[kopsgj等人，naturerev.cancer5,773,2005;schmidtm和medemarh,cellcycle5,159,2006;schmidtm和bastiansh,drugres.updates10,162,2007]。由此，通過藥理學(xué)抑制有絲分裂檢測點(diǎn)的組分(例如，bub1激酶)來取消有絲分裂檢測點(diǎn)，代表了治療增殖病癥的新方法，增殖病癥包括實(shí)體腫瘤，例如，癌、肉瘤、白血病和淋巴惡性腫瘤或與無控的細(xì)胞增殖相關(guān)的其它病癥。本發(fā)明涉及抑制bub1激酶的化合物?，F(xiàn)有的抗有絲分裂藥物，例如，長春花生物堿、紫杉烷(taxane)或埃坡霉素，使有絲分裂檢測點(diǎn)活化，通過使微管動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定或失去穩(wěn)定性，誘導(dǎo)有絲分裂阻滯。這種阻滯能夠防止復(fù)制的染色體分離形成兩個(gè)子細(xì)胞。在有絲分裂中，延長阻滯迫使細(xì)胞無需胞質(zhì)分裂就退出有絲分裂(有絲分裂跳出或修改)，或使有絲分裂失敗，引起細(xì)胞死亡[riedercl和maiatoh,dev.cell7,637,2004]。相比之下，bub1的抑制劑防止有絲分裂檢測點(diǎn)的建立和/或功能，和/或微管著絲粒連接糾錯(cuò)機(jī)構(gòu)，最后導(dǎo)致嚴(yán)重的染色體的錯(cuò)誤分離，誘導(dǎo)細(xì)胞程序死亡和細(xì)胞死亡。這些發(fā)現(xiàn)說明，在溫血?jiǎng)游镏?，例如，人，bub1抑制劑應(yīng)該對(duì)于增強(qiáng)的無控增殖細(xì)胞過程相關(guān)的增殖病癥的治療具有治療價(jià)值，所述增殖病癥例如，癌癥、炎癥、關(guān)節(jié)炎、病毒病、心血管疾病或真菌病。wo2013/050438、wo2013/092512、wo2013/167698分別公開了取代的芐基吲唑、取代的芐基吡唑和取代的芐基環(huán)烷基吡唑，它們是bub1激酶抑制劑。此外，wo2014/147203、wo2014/147204、wo2014202590、wo2014202588、wo2014202584、wo2014202583和wo2015/063003公開了取代的吲唑、取代的吡唑和取代的環(huán)烷基吡唑，它們是bub1激酶抑制劑。雖然已經(jīng)存在足夠的藥物療法，但由于人或動(dòng)物體的各種器官的組織中通過無控增殖細(xì)胞過程表達(dá)的癌癥疾病還不被認(rèn)為是可控疾病，所以，還存在提供其它新的治療用藥物的強(qiáng)烈需要，優(yōu)選，抑制新的靶向和提供新的治療方案(例如，藥理學(xué)性能提高的藥物，例如，提高靶向bub1抑制效能)。發(fā)明說明書因此，bub1的抑制劑代表了有價(jià)值的化合物，它應(yīng)該以單一藥劑形式或與其它藥物的聯(lián)用藥形式來補(bǔ)充治療方案。按照第一個(gè)方面，本發(fā)明涉及式(i)的化合物，其中v、w、y和z彼此獨(dú)立地代表ch或cr3，或，v代表n，和w、y和z彼此獨(dú)立地代表ch或cr3，或，w代表n，和v、y和z彼此獨(dú)立地代表ch或cr3，或，v和y代表n，和w和z彼此獨(dú)立地代表ch或cr3，r1和r2彼此獨(dú)立地代表氫、鹵素或選自下列的基團(tuán)：c1-c6-烷基、c3-c6-環(huán)烷基、c1-c6-鹵代烷基、c1-c6-羥烷基、(c1-c3-烷氧基)-(c1-c3-烷基)-、-(c1-c6-烷基)-s-r14、-(c1-c6-烷基)-s(=o)-r14、-(c1-c6-烷基)-s(=o)2-r14、-(c1-c6-烷基)-s(=o)(=nr15)r14、-(c1-c6-烷基)-n(r11)r12、-(c1-c6-烷基)-n(r17)r18、5或6元雜芳基、5至7元含氧的雜環(huán)烷基、(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-(c1-c6-烷基)-、(1,3-二噁烷-2-基)-(c1-c6-烷基)-、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基-(c1-c6-烷基)-、5至7元雜環(huán)烷基和(5至7元雜環(huán)烷基)-(c1-c6-烷基)-，其中，5或6元雜芳基通過雜芳基的碳原子與分子的其余部分連接，其中，5至7元含氧雜環(huán)烷基通過5至7元含氧雜環(huán)烷基的碳原子與分子的其余部分連接，其中，氮雜環(huán)丁烷基和5至7元雜環(huán)烷基通過氮雜環(huán)丁烷基環(huán)的碳原子或通過5至7元雜環(huán)烷基環(huán)的碳原子與分子的其余部分連接，其中，5或6元雜芳基任選被選自下列的取代基取代一或兩次：羥基、鹵素原子、氰基、c1-c4-烷基、c1-c4-鹵代烷基、c1-c4-烷氧基和c1-c4-鹵代烷氧基，其中，氮雜環(huán)丁烷基任選被選自下列的取代基取代：羥基、鹵素原子、氰基、c1-c4-烷基、c1-c4-鹵代烷基、c1-c4-烷氧基、c1-c4-鹵代烷氧基、(c1-c3-烷氧基)-(c1-c4-烷基)-、c3-c6-環(huán)烷基、c3-c6-環(huán)烷基氧基、-n(r11)r12和-n(h)c(=o)-(c1-c3-烷基)，或被兩個(gè)鹵素原子取代，其中，5至7元雜環(huán)烷基任選被相同或不同的選自下列的取代基取代一、二、三、四或五次：羥基、鹵素、氰基、c1-c4-烷基、c1-c4-鹵代烷基、c1-c4-烷氧基、c1-c4-鹵代烷氧基、(c1-c3-烷氧基)-(c1-c4-烷基)-、c3-c6-環(huán)烷基、(c3-c4-環(huán)烷基)甲基-c3-c6-環(huán)烷基氧基、-n(r11)r12、c(=o)oh和-n(h)c(=o)-(c1-c3-烷基)，其中，r1和r2中的至少一個(gè)代表通過所述基團(tuán)的碳原子與分子的其余部分連接的基團(tuán)，或，r1和r2一起代表選自下列的基團(tuán)：其中，a代表選自下列的基團(tuán)：nh、n-(c1-c3-烷基)、n-(c2-c3-鹵代烷基)、n-芐基、o、s、s(=o)、s(=o)2和s(=o)(=nr15)r14，和其中，*表示r1與分子的其余部分的連接點(diǎn)，和#表示r2與分子的其余部分的連接點(diǎn)，r3彼此獨(dú)立地代表鹵素或選自下列的基團(tuán)：羥基、c1-c3-烷基、c3-c4-環(huán)烷基、c1-c3-鹵代烷基、c1-c3-烷氧基、c1-c3-鹵代烷氧基、-n(h)c(=o)h、-n(h)c(=o)-(c1-c3-烷基)、-n(h)c(=o)-(c1-c3-烷基)-(c1-c3-烷氧基)、-n(h)c(=o)-苯基、-n(h)c(=o)-(c3-c4-環(huán)烷基)、-n(h)c(=o)-(c1-c3-羥烷基)、-c(=o)oh、-c(=o)nh2、-s(=o)2-(c1-c3-烷基)、-n(h)c(=o)-(c1-c3-烷基)-(c3-c4-環(huán)烷基)和-n(h)c(=o)n(h)r19，所述-n(h)c(=o)-苯基在苯基環(huán)上任選被相同或不同的選自下列的取代基取代一、二或三次：鹵素、羥基、氰基、c1-c4-烷基、c1-c4-鹵代烷基、c1-c4-烷氧基、c1-c4-鹵代烷氧基、c3-c6-環(huán)烷基和c3-c6-環(huán)烷基氧基，所述-n(h)c(=o)-(c3-c4-環(huán)烷基)在c3-c4-環(huán)烷基環(huán)上任選被選自下列的取代基取代：氟、氯、三氟甲基和甲氧基，r4和r5彼此獨(dú)立地代表氫或氟，r6代表選自下列的基團(tuán)：羥基、c1-c6-烷基、c1-c6-鹵代烷基、c1-c6-羥烷基、(c1-c3-烷氧基)-(c1-c6-烷基)-、c3-c6-環(huán)烷基、(c3-c6-環(huán)烷基)-(c1-c3-烷基)-、c1-c6-烷氧基、c1-c6-鹵代烷氧基、(c2-c6-羥烷基)-o-、(c1-c3-烷氧基)-(c2-c6-烷氧基)-、c3-c6-環(huán)烷基氧基、(c3-c6-環(huán)烷基)-(c1-c3-烷氧基)-和r8，其中，所述羥烷基任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自下列的鹵素原子取代：氟和氯，r7代表氫或2-羥乙基，或，r2和r7一起代表下列基團(tuán)：，其中，*表示r2與分子的其余部分的連接點(diǎn)，和#表示r7與分子的其余部分的連接點(diǎn)，r8代表選自下列的基團(tuán)：-(c2-c6-烷基)-oc(=o)-c(h)(r9)-n(h)c(=o)-c(h)(r10)-nh2和-o-(c2-c6-烷基)-oc(=o)-c(h)(r9)-n(h)c(=o)-c(h)(r10)-nh2，其中，所述c2-c6-烷基任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自下列的鹵素原子取代：氟和氯，r9和r10彼此獨(dú)立地代表氫(甘氨酸)或選自下列的基團(tuán)：ch3(丙氨酸)、c(h)(ch3)2(纈氨酸)、(ch2)2ch3(正纈氨酸)、ch2c(h)(ch3)2(亮氨酸)、c(h)(ch3)ch2ch3(異亮氨酸)、(ch2)3ch3(正亮氨酸)、c(ch3)3(2-叔丁基甘氨酸)、芐基(苯丙氨酸)、4-羥基芐基(酪氨酸)、(ch2)3nh2(鳥氨酸)、(ch2)4nh2(賴氨酸)、(ch2)2c(h)(oh)ch2nh2(羥基賴氨酸)、ch2oh(絲氨酸)、(ch2)2oh(高絲氨酸)、c(h)(oh)ch3(蘇氨酸)、(ch2)3n(h)c(=nh)nh2(精氨酸)、(ch2)3n(h)c(=o)nh2(瓜氨酸)、ch2c(=o)nh2(天冬酰胺)、ch2c(=o)oh(門冬氨酸)、(ch2)2c(=o)oh(谷氨酸)、(ch2)2c(=o)nh2(谷氨酰胺)、ch2sh(半胱氨酸)、(ch2)2sh(高半胱氨酸)、(ch2)2sch3(甲硫氨酸)、ch2sch3(s-甲基半胱氨酸)、(1h-咪唑-4-基)甲基-(組氨酸)、(1h-吲哚-3-基)甲基-(色氨酸)、ch2nh2(2,3-二氨基丙酸)和(ch2)2nh2(2,4-二氨基丁酸)，r11和r12彼此獨(dú)立地代表氫或選自下列的基團(tuán)：c1-c3-烷基、c2-c3-鹵代烷基、-c(=o)h和-c(=o)-(c1-c3-烷基)，r14彼此獨(dú)立地代表選自下列的基團(tuán)：c1-c6-烷基、c3-c6-環(huán)烷基、苯基和芐基，其中，所述基團(tuán)任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)相同或不同的選自下列的取代基取代：羥基、鹵素和-nr11r12，r15代表氫或選自下列的基團(tuán)：氰基和-c(=o)r16r16代表選自下列的基團(tuán)：c1-c6-烷基和c1-c6-鹵代烷基，r17和r18與它們連接的氮一起形成：氮雜環(huán)丁烷基或5至7元雜環(huán)烷基，所述5至7元雜環(huán)烷基任選含有一個(gè)額外的選自下列的雜原子或含有雜原子的基團(tuán)：o、nh、s、s(=o)和s(=o)2，所述氮雜環(huán)丁烷基任選被選自下列的取代基取代：c1-c4-烷基、c1-c4-鹵代烷基、c1-c4-烷氧基、c1-c4-鹵代烷氧基、(c1-c3-烷氧基)-(c1-c4-烷基)-、c3-c6-環(huán)烷基、c3-c6-環(huán)烷基氧基、羥基、鹵素、氰基、-c(=o)h、(c1-c4-烷基)-c(=o)-、-n(r11)r12、-(c1-c4-烷基)-n(r11)r12、-c(=o)n(r11)r12、-(c1-c4-烷基)-c(=o)n(r11)r12和-c(=o)oh，或被兩個(gè)鹵素原子取代，所述5至7元雜環(huán)烷基任選被相同或不同的選自下列的取代基取代一、二、三、四或五次：c1-c4-烷基、c1-c4-鹵代烷基、c1-c4-烷氧基、c1-c4-鹵代烷氧基、(c1-c3-烷氧基)-(c1-c4-烷基)-、c3-c6-環(huán)烷基、c3-c6-環(huán)烷基氧基、羥基、鹵素原子、氰基、-c(=o)h、(c1-c4-烷基)-c(=o)-、-n(r11)r12、-(c1-c4-烷基)-n(r11)r12、-c(=o)n(r11)r12、-(c1-c4-烷基)-c(=o)n(r11)r12和-c(=o)oh，r19代表氫或選自下列的基團(tuán)：c1-c3-烷基、c1-c3-鹵代烷基、c2-c3-羥烷基、c3-c4-環(huán)烷基、(c3-c4-環(huán)烷基)-(c1-c3-烷基)-和(c1-c3-烷氧基)-(c2-c3-烷基)-，或所述化合物的n-氧化物、鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，或所述n-氧化物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的鹽。按照本發(fā)明的第一個(gè)方面的一個(gè)變體，本發(fā)明涉及式(i)的化合物，其中v、w、y和z彼此獨(dú)立地代表ch或cr3，或，v代表n，和w、y和z彼此獨(dú)立地代表ch或cr3，或，w代表n，和v、y和z彼此獨(dú)立地代表ch或cr3，或，v和y代表n，和w和z彼此獨(dú)立地代表ch或cr3，r1和r2彼此獨(dú)立地代表氫、鹵素或選自下列的基團(tuán)：c1-c6-烷基、c1-c6-鹵代烷基、c1-c6-羥烷基、(c1-c3-烷氧基)-(c1-c3-烷基)-、-(c1-c6-烷基)-s-r14、-(c1-c6-烷基)-s(=o)-r14、-(c1-c6-烷基)-s(=o)2-r14、-(c1-c6-烷基)-s(=o)(=nr15)r14、-(c1-c6-烷基)-n(r11)r12、-(c1-c6-烷基)-n(r17)r18、(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-(c1-c6-烷基)-、(1,3-二噁烷-2-基)-(c1-c6-烷基)-、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基-(c1-c6-烷基)-、5至7元雜環(huán)烷基和(5至7元雜環(huán)烷基)-(c1-c6-烷基)-，其中，氮雜環(huán)丁烷基和5至7元雜環(huán)烷基通過氮雜環(huán)丁烷基環(huán)的碳原子或通過5至7元雜環(huán)烷基環(huán)的碳原子與分子的其余部分連接，其中，氮雜環(huán)丁烷基任選被選自下列的取代基取代：羥基、鹵素原子、氰基、c1-c4-烷基、c1-c4-鹵代烷基、c1-c4-烷氧基、c1-c4-鹵代烷氧基、(c1-c3-烷氧基)-(c1-c4-烷基)-、c3-c6-環(huán)烷基、c3-c6-環(huán)烷基氧基、-n(r11)r12和-n(h)c(=o)-(c1-c3-烷基)，或被兩個(gè)鹵素原子取代，其中，5至7元雜環(huán)烷基任選被相同或不同的選自下列的取代基取代一、二、三、四或五次：羥基、鹵素、氰基、c1-c4-烷基、c1-c4-鹵代烷基、c1-c4-烷氧基、c1-c4-鹵代烷氧基、(c1-c3-烷氧基)-(c1-c4-烷基)-、c3-c6-環(huán)烷基、c3-c6-環(huán)烷基氧基、-n(r11)r12、c(=o)oh和-n(h)c(=o)-(c1-c3-烷基)，其中，r1和r2中的至少一個(gè)代表通過所述基團(tuán)的碳原子與分子的其余部分連接的基團(tuán)，或，r1和r2一起代表選自下列的基團(tuán)：其中，a代表選自下列的基團(tuán)：nh、n-(c1-c3-烷基)、n-(c2-c3-鹵代烷基)、n-芐基、o、s、s(=o)、s(=o)2和s(=o)(=nr15)r14，其中，*表示r1與分子的其余部分的連接點(diǎn)，和#表示r2與分子的其余部分的連接點(diǎn)，r3彼此獨(dú)立地代表鹵素或選自下列的基團(tuán)：羥基、c1-c3-烷基、c3-c4-環(huán)烷基、c1-c3-鹵代烷基、c1-c3-烷氧基、c1-c3-鹵代烷氧基、-n(h)c(=o)h、-n(h)c(=o)-(c1-c3-烷基)、-n(h)c(=o)-(c1-c3-烷基)-(c1-c3-烷氧基)、-n(h)c(=o)-苯基、-n(h)c(=o)-(c3-c4-環(huán)烷基)、-n(h)c(=o)-(c1-c3-羥烷基)、-c(=o)oh、-c(=o)nh2、-s(=o)2-(c1-c3-烷基)、-n(h)c(=o)-(c1-c3-烷基)-(c3-c4-環(huán)烷基)和-n(h)c(=o)n(h)r19，所述-n(h)c(=o)-苯基在苯基環(huán)上任選被相同或不同的選自下列的取代基取代一、二或三次：鹵素、羥基、氰基、c1-c4-烷基、c1-c4-鹵代烷基、c1-c4-烷氧基、c1-c4-鹵代烷氧基、c3-c6-環(huán)烷基和c3-c6-環(huán)烷基氧基，所述-n(h)c(=o)-(c3-c4-環(huán)烷基)在c3-c4-環(huán)烷基環(huán)上任選被選自下列的取代基取代：氟、氯、三氟甲基和甲氧基，r4和r5彼此獨(dú)立地代表氫或氟，r6代表選自下列的基團(tuán)：羥基、c1-c6-烷基、c1-c6-鹵代烷基、c1-c6-羥烷基、(c1-c3-烷氧基)-(c1-c6-烷基)-、c3-c6-環(huán)烷基、(c3-c6-環(huán)烷基)-(c1-c3-烷基)-、c1-c6-烷氧基、c1-c6-鹵代烷氧基、(c2-c6-羥烷基)-o-、(c1-c3-烷氧基)-(c2-c6-烷氧基)-、c3-c6-環(huán)烷基氧基、(c3-c6-環(huán)烷基)-(c1-c3-烷氧基)-和r8，其中，所述羥烷基任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自下列的鹵素原子取代：氟和氯，r7代表氫或2-羥乙基，或，r2和r7一起代表下列基團(tuán)：，其中，*表示r2與分子的其余部分的連接點(diǎn)，和#表示r7與分子的其余部分的連接點(diǎn)，r8代表選自下列的基團(tuán)：-(c2-c6-烷基)-oc(=o)-c(h)(r9)-n(h)c(=o)-c(h)(r10)-nh2和-o-(c2-c6-烷基)-oc(=o)-c(h)(r9)-n(h)c(=o)-c(h)(r10)-nh2，其中，所述c2-c6-烷基任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自下列的鹵素原子取代：氟和氯，r9和r10彼此獨(dú)立地代表氫(甘氨酸)或選自下列的基團(tuán)：ch3(丙氨酸)、c(h)(ch3)2(纈氨酸)、(ch2)2ch3(正纈氨酸)、ch2c(h)(ch3)2(亮氨酸)、c(h)(ch3)ch2ch3(異亮氨酸)、(ch2)3ch3(正亮氨酸)、c(ch3)3(2-叔丁基甘氨酸)、芐基(苯丙氨酸)、4-羥基芐基(酪氨酸)、(ch2)3nh2(鳥氨酸)、(ch2)4nh2(賴氨酸)、(ch2)2c(h)(oh)ch2nh2(羥基賴氨酸)、ch2oh(絲氨酸)、(ch2)2oh(高絲氨酸)、c(h)(oh)ch3(蘇氨酸)、(ch2)3n(h)c(=nh)nh2(精氨酸)、(ch2)3n(h)c(=o)nh2(瓜氨酸)、ch2c(=o)nh2(天冬酰胺)、ch2c(=o)oh(門冬氨酸)、(ch2)2c(=o)oh(谷氨酸)、(ch2)2c(=o)nh2(谷氨酰胺)、ch2sh(半胱氨酸)、(ch2)2sh(高半胱氨酸)、(ch2)2sch3(甲硫氨酸)、ch2sch3(s-甲基半胱氨酸)、(1h-咪唑-4-基)甲基-(組氨酸)、(1h-吲哚-3-基)甲基-(色氨酸)、ch2nh2(2,3-二氨基丙酸)和(ch2)2nh2(2,4-二氨基丁酸)，r11和r12彼此獨(dú)立地代表氫或選自下列的基團(tuán)：c1-c3-烷基、c2-c3-鹵代烷基、-c(=o)h和-c(=o)-(c1-c3-烷基)，r14彼此獨(dú)立地代表選自下列的基團(tuán)：c1-c6-烷基、c3-c6-環(huán)烷基、苯基和芐基，其中，所述基團(tuán)任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)相同或不同的選自下列的取代基取代：羥基、鹵素和-nr11r12，r15代表氫或選自下列的基團(tuán)：氰基和-c(=o)r16r16代表選自下列的基團(tuán)：c1-c6-烷基和c1-c6-鹵代烷基，r17和r18與它們連接的氮一起形成：氮雜環(huán)丁烷基或5至7元雜環(huán)烷基，所述5至7元雜環(huán)烷基任選含有一個(gè)額外的選自下列的雜原子或含有雜原子的基團(tuán)：o、nh、s、s(=o)和s(=o)2，所述氮雜環(huán)丁烷基任選被選自下列的取代基取代：c1-c4-烷基、c1-c4-鹵代烷基、c1-c4-烷氧基、c1-c4-鹵代烷氧基、(c1-c3-烷氧基)-(c1-c4-烷基)-、c3-c6-環(huán)烷基、c3-c6-環(huán)烷基氧基、羥基、鹵素、氰基、-c(=o)h、(c1-c4-烷基)-c(=o)-、-n(r11)r12、-(c1-c4-烷基)-n(r11)r12、-c(=o)n(r11)r12、-(c1-c4-烷基)-c(=o)n(r11)r12和-c(=o)oh，或被兩個(gè)鹵素原子取代，所述5至7元雜環(huán)烷基任選被相同或不同的選自下列的取代基取代一、二、三、四或五次：c1-c4-烷基、c1-c4-鹵代烷基、c1-c4-烷氧基、c1-c4-鹵代烷氧基、(c1-c3-烷氧基)-(c1-c4-烷基)-、c3-c6-環(huán)烷基、c3-c6-環(huán)烷基氧基、羥基、鹵素原子、氰基、-c(=o)h、(c1-c4-烷基)-c(=o)-、-n(r11)r12、-(c1-c4-烷基)-n(r11)r12、-c(=o)n(r11)r12、-(c1-c4-烷基)-c(=o)n(r11)r12和-c(=o)oh，r19代表氫或選自下列的基團(tuán)：c1-c3-烷基、c1-c3-鹵代烷基、c2-c3-羥烷基、c3-c4-環(huán)烷基、(c3-c4-環(huán)烷基)-(c1-c3-烷基)-和(c1-c3-烷氧基)-(c2-c3-烷基)-，或所述化合物的n-氧化物、鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，或所述n-氧化物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的鹽。本發(fā)明的第二個(gè)方面是本文所定義的式(i)的化合物，其中v、w、y和z彼此獨(dú)立地代表ch或cr3，或，v代表n，和w、y和z彼此獨(dú)立地代表ch或cr3，或，w代表n，和v、y和z彼此獨(dú)立地代表ch或cr3，或，v和y代表n，和w和z彼此獨(dú)立地代表ch或cr3，r1和r2彼此獨(dú)立地代表氫、鹵素或選自下列的基團(tuán)：c1-c5-烷基、c3-c6-環(huán)烷基、c1-c5-鹵代烷基、c1-c5-羥烷基、(c1-c3-烷氧基)-(c1-c3-烷基)-、-(c1-c5-烷基)-s-r14、-(c1-c5-烷基)-s(=o)-r14、-(c1-c5-烷基)-s(=o)2-r14、-(c1-c5-烷基)-s(=o)(=nr15)r14、-(c1-c5-烷基)-n(r11)r12、-(c1-c5-烷基)-n(r17)r18、5或6元雜芳基、5至7元含氧的雜環(huán)烷基、(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-(c1-c5-烷基)-、(1,3-二噁烷-2-基)-(c1-c5-烷基)-、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基-(c1-c5-烷基)-、5至7元雜環(huán)烷基和(5至7元雜環(huán)烷基)-(c1-c5-烷基)-，其中，5或6元雜芳基通過雜芳基的碳原子與分子的其余部分連接，其中，5至7元含氧雜環(huán)烷基通過5至7元含氧雜環(huán)烷基的碳原子與分子的其余部分連接，其中，氮雜環(huán)丁烷基和5至7元雜環(huán)烷基通過氮雜環(huán)丁烷基環(huán)的碳原子或通過5至7元雜環(huán)烷基環(huán)的碳原子與分子的其余部分連接，其中，5或6元雜芳基任選被甲基取代一或兩次，其中，氮雜環(huán)丁烷基任選被選自下列的取代基取代：羥基、鹵素原子、氰基、c1-c4-烷基、c1-c4-鹵代烷基、c1-c4-烷氧基、c1-c4-鹵代烷氧基、(c1-c3-烷氧基)-(c1-c4-烷基)-、c3-c4-環(huán)烷基、c3-c4-環(huán)烷基氧基、-n(r11)r12和-n(h)c(=o)-(c1-c3-烷基)，或被兩個(gè)鹵素原子取代，其中，5至7元雜環(huán)烷基任選被相同或不同的選自下列的取代基取代一、二、三、四或五次：羥基、鹵素、氰基、c1-c4-烷基、c1-c4-鹵代烷基、c1-c4-烷氧基、c1-c4-鹵代烷氧基、(c1-c3-烷氧基)-(c1-c4-烷基)-、c3-c4-環(huán)烷基、(c3-c4-環(huán)烷基)甲基-c3-c4-環(huán)烷基氧基、-n(r11)r12、-c(=o)oh和-n(h)c(=o)-(c1-c3-烷基)，其中，r1和r2中的至少一個(gè)代表通過所述基團(tuán)的碳原子與分子的其余部分連接的基團(tuán)，或，r1和r2一起代表選自下列的基團(tuán)：其中，a代表選自下列的基團(tuán)：nh、n-(c1-c3-烷基)、n-(c2-c3-鹵代烷基)、n-芐基、o、s、s(=o)、s(=o)2和s(=o)(=nr15)r14，其中，*表示r1與分子的其余部分的連接點(diǎn)，和#表示r2與分子的其余部分的連接點(diǎn)，r3彼此獨(dú)立地代表鹵素或選自下列的基團(tuán)：羥基、c1-c3-烷基、c3-c4-環(huán)烷基、c1-c3-鹵代烷基、c1-c3-烷氧基、c1-c3-鹵代烷氧基、-n(h)c(=o)h、-n(h)c(=o)-(c1-c3-烷基)、-n(h)c(=o)-(c1-c3-烷基)-(c1-c3-烷氧基)、-n(h)c(=o)-苯基、-n(h)c(=o)-(c3-c4-環(huán)烷基)、-n(h)c(=o)-(c1-c3-羥烷基)、-c(=o)oh、-c(=o)nh2、-s(=o)2-(c1-c3-烷基)、-n(h)c(=o)-(c1-c3-烷基)-(c3-c4-環(huán)烷基)和-n(h)c(=o)n(h)r19，所述-n(h)c(=o)-苯基在苯基環(huán)上任選被相同或不同的選自下列的取代基取代一、二或三次：鹵素原子、羥基、氰基、c1-c4-烷基、c1-c4-鹵代烷基、c1-c4-烷氧基、c1-c4-鹵代烷氧基、c3-c4-環(huán)烷基和c3-c4-環(huán)烷基氧基，所述-n(h)c(=o)-(c3-c4-環(huán)烷基)在c3-c4-環(huán)烷基環(huán)上任選被選自下列的取代基取代：氟、氯、三氟甲基和甲氧基，r4和r5彼此獨(dú)立地代表氫或氟，r6代表選自下列的基團(tuán)：羥基、c1-c4-烷基、c1-c4-鹵代烷基、c1-c4-羥烷基、(c1-c3-烷氧基)-(c1-c3-烷基)-、c3-c4-環(huán)烷基、(c3-c4-環(huán)烷基)-(c1-c3-烷基)-、c1-c4-烷氧基、c1-c4-鹵代烷氧基、(c2-c4-羥烷基)-o-、(c1-c3-烷氧基)-(c2-c3-烷氧基)-、c3-c4-環(huán)烷基氧基、(c3-c4-環(huán)烷基)-(c1-c3-烷氧基)-和r8，其中，所述羥烷基任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自下列的鹵素原子取代：氟和氯，r7代表氫或2-羥乙基，或，r2和r7一起代表下列基團(tuán)：，其中，*表示r2與分子的其余部分的連接點(diǎn)，和#表示r7與分子的其余部分的連接點(diǎn)，r8代表選自下列的基團(tuán)：-(c2-c4-烷基)-oc(=o)-c(h)(r9)-n(h)c(=o)-c(h)(r10)-nh2和-o-(c2-c4-烷基)-oc(=o)-c(h)(r9)-n(h)c(=o)-c(h)(r10)-nh2，其中，所述c2-c4-烷基任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自下列的鹵素原子取代：氟和氯，r9和r10彼此獨(dú)立地代表氫(甘氨酸)或選自下列的基團(tuán)：ch3(丙氨酸)、c(h)(ch3)2(纈氨酸)、(ch2)2ch3(正纈氨酸)、ch2c(h)(ch3)2(亮氨酸)、c(h)(ch3)ch2ch3(異亮氨酸)、(ch2)3ch3(正亮氨酸)、c(ch3)3(2-叔丁基甘氨酸)、芐基(苯丙氨酸)、4-羥基芐基(酪氨酸)、(ch2)3nh2(鳥氨酸)、(ch2)4nh2(賴氨酸)、(ch2)2c(h)(oh)ch2nh2(羥基賴氨酸)、ch2oh(絲氨酸)、(ch2)2oh(高絲氨酸)、c(h)(oh)ch3(蘇氨酸)、(ch2)3n(h)c(=nh)nh2(精氨酸)、(ch2)3n(h)c(=o)nh2(瓜氨酸)、ch2c(=o)nh2(天冬酰胺)、ch2c(=o)oh(門冬氨酸)、(ch2)2c(=o)oh(谷氨酸)、(ch2)2c(=o)nh2(谷氨酰胺)、ch2sh(半胱氨酸)、(ch2)2sh(高半胱氨酸)、(ch2)2sch3(甲硫氨酸)、ch2sch3(s-甲基半胱氨酸)、(1h-咪唑-4-基)甲基-(組氨酸)、(1h-吲哚-3-基)甲基-(色氨酸)、ch2nh2(2,3-二氨基丙酸)和(ch2)2nh2(2,4-二氨基丁酸)，r11和r12彼此獨(dú)立地代表氫或選自下列的基團(tuán)：c1-c3-烷基、c2-c3-鹵代烷基、-c(=o)h和-c(=o)-(c1-c3-烷基)，r14彼此獨(dú)立地代表選自下列的基團(tuán)：c1-c4-烷基、c3-c4-環(huán)烷基、苯基和芐基，其中，所述基團(tuán)任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)相同或不同的選自下列的取代基取代：羥基、鹵素和-nr11r12，r15代表氫或選自下列的基團(tuán)：氰基和-c(=o)r16r16代表選自下列的基團(tuán)：c1-c3-烷基和c1-c3-鹵代烷基，r17和r18與它們連接的氮一起形成：氮雜環(huán)丁烷基或5至7元雜環(huán)烷基，所述5至7元雜環(huán)烷基任選含有一個(gè)額外的選自下列的雜原子或含有雜原子的基團(tuán)：o、nh、s、s(=o)和s(=o)2，所述氮雜環(huán)丁烷基任選被選自下列的取代基取代：c1-c4-烷基、c1-c4-鹵代烷基、c1-c4-烷氧基、c1-c4-鹵代烷氧基、(c1-c3-烷氧基)-(c1-c4-烷基)-、c3-c4-環(huán)烷基、c3-c4-環(huán)烷基氧基、羥基、鹵素、氰基、-c(=o)h、(c1-c4-烷基)-c(=o)-、-n(r11)r12、-(c1-c4-烷基)-n(r11)r12、-c(=o)n(r11)r12、-(c1-c4-烷基)-c(=o)n(r11)r12和-c(=o)oh，或被兩個(gè)鹵素原子取代，所述5至7元雜環(huán)烷基任選被相同或不同的選自下列的取代基取代一、二、三、四或五次：c1-c4-烷基、c1-c4-鹵代烷基、c1-c4-烷氧基、c1-c4-鹵代烷氧基、(c1-c3-烷氧基)-(c1-c4-烷基)-、c3-c4-環(huán)烷基、c3-c4-環(huán)烷基氧基、羥基、鹵素原子、氰基、-c(=o)h、(c1-c4-烷基)-c(=o)-、-n(r11)r12、-(c1-c4-烷基)-n(r11)r12、-c(=o)n(r11)r12、-(c1-c4-烷基)-c(=o)n(r11)r12和-c(=o)oh，r19代表氫或選自下列的基團(tuán)：c1-c3-烷基、c1-c3-鹵代烷基、c2-c3-羥烷基、c3-c4-環(huán)烷基、(c3-c4-環(huán)烷基)-(c1-c3-烷基)-和(c1-c3-烷氧基)-(c2-c3-烷基)-，或所述化合物的n-氧化物、鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，或所述n-氧化物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的鹽。按照本發(fā)明的第二個(gè)方面的一個(gè)變體，本發(fā)明涉及本文所定義的式(i)的化合物，其中v、w、y和z彼此獨(dú)立地代表ch或cr3，或，v代表n，和w、y和z彼此獨(dú)立地代表ch或cr3，或，w代表n，和v、y和z彼此獨(dú)立地代表ch或cr3，或，v和y代表n，和w和z彼此獨(dú)立地代表ch或cr3，r1和r2彼此獨(dú)立地代表氫、鹵素或選自下列的基團(tuán)：c1-c5-烷基、c1-c5-鹵代烷基、c1-c5-羥烷基、(c1-c3-烷氧基)-(c1-c3-烷基)-、-(c1-c5-烷基)-s-r14、-(c1-c5-烷基)-s(=o)-r14、-(c1-c5-烷基)-s(=o)2-r14、-(c1-c5-烷基)-s(=o)(=nr15)r14、-(c1-c5-烷基)-n(r11)r12、-(c1-c5-烷基)-n(r17)r18、(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-(c1-c5-烷基)-、(1,3-二噁烷-2-基)-(c1-c5-烷基)-、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基-(c1-c5-烷基)-、5至7元雜環(huán)烷基和(5至7元雜環(huán)烷基)-(c1-c5-烷基)-，其中，氮雜環(huán)丁烷基和5至7元雜環(huán)烷基通過氮雜環(huán)丁烷基環(huán)的碳原子或通過5至7元雜環(huán)烷基環(huán)的碳原子與分子的其余部分連接，其中，氮雜環(huán)丁烷基任選被選自下列的取代基取代：羥基、鹵素原子、氰基、c1-c4-烷基、c1-c4-鹵代烷基、c1-c4-烷氧基、c1-c4-鹵代烷氧基、(c1-c3-烷氧基)-(c1-c4-烷基)-、c3-c4-環(huán)烷基、c3-c4-環(huán)烷基氧基、-n(r11)r12和-n(h)c(=o)-(c1-c3-烷基)，或被兩個(gè)鹵素原子取代，其中，5至7元雜環(huán)烷基任選被相同或不同的選自下列的取代基取代一、二、三、四或五次：羥基、鹵素、氰基、c1-c4-烷基、c1-c4-鹵代烷基、c1-c4-烷氧基、c1-c4-鹵代烷氧基、(c1-c3-烷氧基)-(c1-c4-烷基)-、c3-c4-環(huán)烷基、c3-c4-環(huán)烷基氧基、-n(r11)r12、-c(=o)oh和-n(h)c(=o)-(c1-c3-烷基)，其中，r1和r2中的至少一個(gè)代表通過所述基團(tuán)的碳原子與分子的其余部分連接的基團(tuán)，或，r1和r2一起代表選自下列的基團(tuán)：其中，a代表選自下列的基團(tuán)：nh、n-(c1-c3-烷基)、n-(c2-c3-鹵代烷基)、n-芐基、o、s、s(=o)、s(=o)2和s(=o)(=nr15)r14，其中，*表示r1與分子的其余部分的連接點(diǎn)，和#表示r2與分子的其余部分的連接點(diǎn)，r3彼此獨(dú)立地代表鹵素或選自下列的基團(tuán)：羥基、c1-c3-烷基、c3-c4-環(huán)烷基、c1-c3-鹵代烷基、c1-c3-烷氧基、c1-c3-鹵代烷氧基、-n(h)c(=o)h、-n(h)c(=o)-(c1-c3-烷基)、-n(h)c(=o)-(c1-c3-烷基)-(c1-c3-烷氧基)、-n(h)c(=o)-苯基、-n(h)c(=o)-(c3-c4-環(huán)烷基)、-n(h)c(=o)-(c1-c3-羥烷基)、-c(=o)oh、-c(=o)nh2、-s(=o)2-(c1-c3-烷基)、-n(h)c(=o)-(c1-c3-烷基)-(c3-c4-環(huán)烷基)和-n(h)c(=o)n(h)r19，所述-n(h)c(=o)-苯基在苯基環(huán)上任選被相同或不同的選自下列的取代基取代一、二或三次：鹵素原子、羥基、氰基、c1-c4-烷基、c1-c4-鹵代烷基、c1-c4-烷氧基、c1-c4-鹵代烷氧基、c3-c4-環(huán)烷基和c3-c4-環(huán)烷基氧基，所述-n(h)c(=o)-(c3-c4-環(huán)烷基)在c3-c4-環(huán)烷基環(huán)上任選被選自下列的取代基取代：氟、氯、三氟甲基和甲氧基，r4和r5彼此獨(dú)立地代表氫或氟，r6代表選自下列的基團(tuán)：羥基、c1-c4-烷基、c1-c4-鹵代烷基、c1-c4-羥烷基、(c1-c3-烷氧基)-(c1-c3-烷基)-、c3-c4-環(huán)烷基、(c3-c4-環(huán)烷基)-(c1-c3-烷基)-、c1-c4-烷氧基、c1-c4-鹵代烷氧基、(c2-c4-羥烷基)-o-、(c1-c3-烷氧基)-(c2-c3-烷氧基)-、c3-c4-環(huán)烷基氧基、(c3-c4-環(huán)烷基)-(c1-c3-烷氧基)-和r8，其中，所述羥烷基任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自下列的鹵素原子取代：氟和氯，r7代表氫或2-羥乙基，或，r2和r7一起代表下列基團(tuán)：，其中，*表示r2與分子的其余部分的連接點(diǎn)，和#表示r7與分子的其余部分的連接點(diǎn)，r8代表選自下列的基團(tuán)：-(c2-c4-烷基)-oc(=o)-c(h)(r9)-n(h)c(=o)-c(h)(r10)-nh2和-o-(c2-c4-烷基)-oc(=o)-c(h)(r9)-n(h)c(=o)-c(h)(r10)-nh2，其中，所述c2-c4-烷基任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自下列的鹵素原子取代：氟和氯，r9和r10彼此獨(dú)立地代表氫(甘氨酸)或選自下列的基團(tuán)：ch3(丙氨酸)、c(h)(ch3)2(纈氨酸)、(ch2)2ch3(正纈氨酸)、ch2c(h)(ch3)2(亮氨酸)、c(h)(ch3)ch2ch3(異亮氨酸)、(ch2)3ch3(正亮氨酸)、c(ch3)3(2-叔丁基甘氨酸)、芐基(苯丙氨酸)、4-羥基芐基(酪氨酸)、(ch2)3nh2(鳥氨酸)、(ch2)4nh2(賴氨酸)、(ch2)2c(h)(oh)ch2nh2(羥基賴氨酸)、ch2oh(絲氨酸)、(ch2)2oh(高絲氨酸)、c(h)(oh)ch3(蘇氨酸)、(ch2)3n(h)c(=nh)nh2(精氨酸)、(ch2)3n(h)c(=o)nh2(瓜氨酸)、ch2c(=o)nh2(天冬酰胺)、ch2c(=o)oh(門冬氨酸)、(ch2)2c(=o)oh(谷氨酸)、(ch2)2c(=o)nh2(谷氨酰胺)、ch2sh(半胱氨酸)、(ch2)2sh(高半胱氨酸)、(ch2)2sch3(甲硫氨酸)、ch2sch3(s-甲基半胱氨酸)、(1h-咪唑-4-基)甲基-(組氨酸)、(1h-吲哚-3-基)甲基-(色氨酸)、ch2nh2(2,3-二氨基丙酸)和(ch2)2nh2(2,4-二氨基丁酸)，r11和r12彼此獨(dú)立地代表氫或選自下列的基團(tuán)：c1-c3-烷基、c2-c3-鹵代烷基、-c(=o)h和-c(=o)-(c1-c3-烷基)，r14彼此獨(dú)立地代表選自下列的基團(tuán)：c1-c4-烷基、c3-c4-環(huán)烷基、苯基和芐基，其中，所述基團(tuán)任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)相同或不同的選自下列的取代基取代：羥基、鹵素和-nr11r12，r15代表氫或選自下列的基團(tuán)：氰基和-c(=o)r16r16代表選自下列的基團(tuán)：c1-c3-烷基和c1-c3-鹵代烷基，r17和r18與它們連接的氮一起形成：氮雜環(huán)丁烷基或5至7元雜環(huán)烷基，所述5至7元雜環(huán)烷基任選含有一個(gè)額外的選自下列的雜原子或含有雜原子的基團(tuán)：o、nh、s、s(=o)和s(=o)2，所述氮雜環(huán)丁烷基任選被選自下列的取代基取代：c1-c4-烷基、c1-c4-鹵代烷基、c1-c4-烷氧基、c1-c4-鹵代烷氧基、(c1-c3-烷氧基)-(c1-c4-烷基)-、c3-c4-環(huán)烷基、c3-c4-環(huán)烷基氧基、羥基、鹵素、氰基、-c(=o)h、(c1-c4-烷基)-c(=o)-、-n(r11)r12、-(c1-c4-烷基)-n(r11)r12、-c(=o)n(r11)r12、-(c1-c4-烷基)-c(=o)n(r11)r12和-c(=o)oh，或被兩個(gè)鹵素原子取代，所述5至7元雜環(huán)烷基任選被相同或不同的選自下列的取代基取代一、二、三、四或五次：c1-c4-烷基、c1-c4-鹵代烷基、c1-c4-烷氧基、c1-c4-鹵代烷氧基、(c1-c3-烷氧基)-(c1-c4-烷基)-、c3-c4-環(huán)烷基、c3-c4-環(huán)烷基氧基、羥基、鹵素原子、氰基、-c(=o)h、(c1-c4-烷基)-c(=o)-、-n(r11)r12、-(c1-c4-烷基)-n(r11)r12、-c(=o)n(r11)r12、-(c1-c4-烷基)-c(=o)n(r11)r12和-c(=o)oh，r19代表氫或選自下列的基團(tuán)：c1-c3-烷基、c1-c3-鹵代烷基、c2-c3-羥烷基、c3-c4-環(huán)烷基、(c3-c4-環(huán)烷基)-(c1-c3-烷基)-和(c1-c3-烷氧基)-(c2-c3-烷基)-，或所述化合物的n-氧化物、鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，或所述n-氧化物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的鹽。本發(fā)明的第三個(gè)方面是本文所定義的式(i)的化合物，其中v、w、y和z彼此獨(dú)立地代表ch或cr3，或，v代表n，和w、y和z彼此獨(dú)立地代表ch或cr3，或，w代表n，和v、y和z彼此獨(dú)立地代表ch或cr3，或，v和y代表n，和w和z彼此獨(dú)立地代表ch或cr3，r1代表氫、鹵素或選自下列的基團(tuán)：c1-c5-烷基、c1-c5-鹵代烷基、c1-c5-羥烷基、(c1-c3-烷氧基)-(c1-c3-烷基)-、-(c1-c5-烷基)-s-r14、-(c1-c5-烷基)-s(=o)-r14、-(c1-c5-烷基)-s(=o)2-r14、-(c1-c5-烷基)-s(=o)(=nr15)r14、-(c1-c5-烷基)-n(r11)r12、-(c1-c5-烷基)-n(r17)r18、5元雜芳基和5或6元含氧的雜環(huán)烷基，其中，5元雜芳基通過雜芳基的碳原子與分子的其余部分連接，其中，5元雜芳基任選被甲基取代一或兩次，r2代表氫、鹵素或選自下列的基團(tuán)：c1-c5-烷基、c3-c6-環(huán)烷基、c1-c5-鹵代烷基、c1-c5-羥烷基、(c1-c3-烷氧基)-(c1-c3-烷基)-、-(c1-c5-烷基)-s-r14、-(c1-c5-烷基)-s(=o)-r14、-(c1-c5-烷基)-s(=o)2-r14、-(c1-c5-烷基)-s(=o)(=nr15)r14、-(c1-c5-烷基)-n(r11)r12、-(c1-c5-烷基)-n(r17)r18、(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-(c1-c5-烷基)-、(1,3-二噁烷-2-基)-(c1-c5-烷基)-、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基-(c1-c5-烷基)-、5至7元雜環(huán)烷基和(5至7元雜環(huán)烷基)-(c1-c5-烷基)-，其中，氮雜環(huán)丁烷基和5至7元雜環(huán)烷基通過氮雜環(huán)丁烷基環(huán)的碳原子或通過5至7元雜環(huán)烷基環(huán)的碳原子與分子的其余部分連接，其中，氮雜環(huán)丁烷基任選被選自下列的取代基取代：鹵素原子、c1-c4-烷基和c1-c4-鹵代烷基，或被兩個(gè)鹵素原子取代，其中，5至7元雜環(huán)烷基任選被相同或不同的選自下列的取代基取代一、二、三、四或五次：鹵素、c1-c4-烷基、c1-c4-鹵代烷基和環(huán)丙基甲基-，其中，r1和r2中的至少一個(gè)代表通過所述基團(tuán)的碳原子與分子的其余部分連接的基團(tuán)，或，r1和r2一起代表選自下列的基團(tuán)：其中，a代表選自下列的基團(tuán)：nh、n-(c1-c3-烷基)、n-(c2-c3-鹵代烷基)、n-芐基、o、s、s(=o)和s(=o)2，其中，*表示r1與分子的其余部分的連接點(diǎn)，和#表示r2與分子的其余部分的連接點(diǎn)，r3彼此獨(dú)立地代表鹵素或選自下列的基團(tuán)：羥基、c1-c3-烷基、c3-c4-環(huán)烷基、c1-c3-鹵代烷基、c1-c3-烷氧基、c1-c3-鹵代烷氧基、-n(h)c(=o)h、-n(h)c(=o)-(c1-c3-烷基)、-n(h)c(=o)-(c3-c4-環(huán)烷基)、-n(h)c(=o)-(c1-c3-羥烷基)、-c(=o)oh、-c(=o)nh2和-s(=o)2-(c1-c3-烷基)，所述-n(h)c(=o)-(c3-c4-環(huán)烷基)在c3-c4-環(huán)烷基環(huán)上任選被選自下列的取代基取代：氟、氯、三氟甲基和甲氧基，r4和r5彼此獨(dú)立地代表氫或氟，r6代表選自下列的基團(tuán)：羥基、c1-c4-烷氧基、c1-c4-鹵代烷氧基、(c2-c4-羥烷基)-o-、(c1-c3-烷氧基)-(c2-c3-烷氧基)-和r8，r7代表氫或2-羥乙基，或，r2和r7一起代表下列基團(tuán)：，其中，*表示r2與分子的其余部分的連接點(diǎn)，和#表示r7與分子的其余部分的連接點(diǎn)，r8代表選自下列的基團(tuán)：-(c2-c4-烷基)-oc(=o)-c(h)(r9)-n(h)c(=o)-c(h)(r10)-nh2和-o-(c2-c4-烷基)-oc(=o)-c(h)(r9)-n(h)c(=o)-c(h)(r10)-nh2，r9和r10彼此獨(dú)立地代表選自下列的基團(tuán)：ch3(丙氨酸)、c(h)(ch3)2(纈氨酸)、(ch2)2ch3(正纈氨酸)、(ch2)3nh2(鳥氨酸)、(ch2)4nh2(賴氨酸)和(ch2)3n(h)c(=nh)nh2(精氨酸)，r11和r12彼此獨(dú)立地代表氫或選自下列的基團(tuán)：c1-c3-烷基、c2-c3-鹵代烷基、-c(=o)h和-c(=o)-(c1-c3-烷基)，r14彼此獨(dú)立地代表選自下列的基團(tuán)：c1-c4-烷基、c3-c4-環(huán)烷基，r15代表氫或選自下列的基團(tuán)：氰基和-c(=o)r16r16代表選自下列的基團(tuán)：c1-c3-烷基和c1-c3-鹵代烷基，r17和r18與它們連接的氮一起形成：氮雜環(huán)丁烷基或5至7元雜環(huán)烷基，所述5至7元雜環(huán)烷基任選含有一個(gè)額外的選自下列的雜原子或含有雜原子的基團(tuán)：o、nh、s、s(=o)和s(=o)2，所述氮雜環(huán)丁烷基任選被選自下列的取代基取代：c1-c4-烷基、c1-c4-鹵代烷基、鹵素，或被兩個(gè)鹵素原子取代，所述5至7元雜環(huán)烷基任選被相同或不同的選自下列的取代基取代一、二、三、四或五次：c1-c4-烷基、c1-c4-鹵代烷基和鹵素原子，或所述化合物的n-氧化物、鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，或所述n-氧化物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的鹽。按照本發(fā)明的第三個(gè)方面的一個(gè)變體，本發(fā)明涉及本文所定義的式(i)的化合物，其中v、w、y和z彼此獨(dú)立地代表ch或cr3，或，v代表n，和w、y和z彼此獨(dú)立地代表ch或cr3，或，w代表n，和v、y和z彼此獨(dú)立地代表ch或cr3，或，v和y代表n，和w和z彼此獨(dú)立地代表ch或cr3，r1代表氫、鹵素或選自下列的基團(tuán)：c1-c5-烷基、c1-c5-鹵代烷基、c1-c5-羥烷基、(c1-c3-烷氧基)-(c1-c3-烷基)-、-(c1-c5-烷基)-s-r14、-(c1-c5-烷基)-s(=o)-r14、-(c1-c5-烷基)-s(=o)2-r14、-(c1-c5-烷基)-s(=o)(=nr15)r14、-(c1-c5-烷基)-n(r11)r12和-(c1-c5-烷基)-n(r17)r18，r2代表氫、鹵素或選自下列的基團(tuán)：c1-c5-烷基、c1-c5-鹵代烷基、c1-c5-羥烷基、(c1-c3-烷氧基)-(c1-c3-烷基)-、-(c1-c5-烷基)-s-r14、-(c1-c5-烷基)-s(=o)-r14、-(c1-c5-烷基)-s(=o)2-r14、-(c1-c5-烷基)-s(=o)(=nr15)r14、-(c1-c5-烷基)-n(r11)r12、-(c1-c5-烷基)-n(r17)r18、(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-(c1-c5-烷基)-、(1,3-二噁烷-2-基)-(c1-c5-烷基)-、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基-(c1-c5-烷基)-、5至7元雜環(huán)烷基和(5至7元雜環(huán)烷基)-(c1-c5-烷基)-，其中，氮雜環(huán)丁烷基和5至7元雜環(huán)烷基通過氮雜環(huán)丁烷基環(huán)的碳原子或通過5至7元雜環(huán)烷基環(huán)的碳原子與分子的其余部分連接，其中氮雜環(huán)丁烷基任選被選自下列的取代基取代：鹵素原子、c1-c4-烷基和c1-c4-鹵代烷基，或被兩個(gè)鹵素原子取代，其中，5至7元雜環(huán)烷基任選被相同或不同的選自下列的取代基取代一、二、三、四或五次：鹵素、c1-c4-烷基和c1-c4-鹵代烷基，其中，r1和r2中的至少一個(gè)代表通過所述基團(tuán)的碳原子與分子的其余部分連接的基團(tuán)，或，r1和r2一起代表選自下列的基團(tuán)：其中，a代表選自下列的基團(tuán)：nh、n-(c1-c3-烷基)、n-(c2-c3-鹵代烷基)、n-芐基、o、s、s(=o)和s(=o)2，和其中，*表示r1與分子的其余部分的連接點(diǎn)，和#表示r2與分子的其余部分的連接點(diǎn)，r3彼此獨(dú)立地代表鹵素或選自下列的基團(tuán)：羥基、c1-c3-烷基、c3-c4-環(huán)烷基、c1-c3-鹵代烷基、c1-c3-烷氧基、c1-c3-鹵代烷氧基、-n(h)c(=o)h、-n(h)c(=o)-(c1-c3-烷基)、-n(h)c(=o)-(c3-c4-環(huán)烷基)、-n(h)c(=o)-(c1-c3-羥烷基)、-c(=o)oh、-c(=o)nh2和-s(=o)2-(c1-c3-烷基)，所述-n(h)c(=o)-(c3-c4-環(huán)烷基)在c3-c4-環(huán)烷基環(huán)上任選被選自下列的取代基取代：氟、氯、三氟甲基和甲氧基，r4和r5彼此獨(dú)立地代表氫或氟，r6代表選自下列的基團(tuán)：羥基、c1-c4-烷氧基、c1-c4-鹵代烷氧基、(c2-c4-羥烷基)-o-、(c1-c3-烷氧基)-(c2-c3-烷氧基)-和r8，r7代表氫或2-羥乙基，或，r2和r7一起代表下列基團(tuán)：，其中，*表示r2與分子的其余部分的連接點(diǎn)，和#表示r7與分子的其余部分的連接點(diǎn)，r8代表選自下列的基團(tuán)：-(c2-c4-烷基)-oc(=o)-c(h)(r9)-n(h)c(=o)-c(h)(r10)-nh2和-o-(c2-c4-烷基)-oc(=o)-c(h)(r9)-n(h)c(=o)-c(h)(r10)-nh2，r9和r10彼此獨(dú)立地代表選自下列的基團(tuán)：ch3(丙氨酸)、c(h)(ch3)2(纈氨酸)、(ch2)2ch3(正纈氨酸)、(ch2)3nh2(鳥氨酸)、(ch2)4nh2(賴氨酸)和(ch2)3n(h)c(=nh)nh2(精氨酸)，r11和r12彼此獨(dú)立地代表氫或選自下列的基團(tuán)：c1-c3-烷基、c2-c3-鹵代烷基、-c(=o)h和-c(=o)-(c1-c3-烷基)，r14彼此獨(dú)立地代表選自下列的基團(tuán)：c1-c4-烷基、c3-c4-環(huán)烷基，r15代表氫或選自下列的基團(tuán)：氰基和-c(=o)r16r16代表選自下列的基團(tuán)：c1-c3-烷基和c1-c3-鹵代烷基，r17和r18與它們連接的氮一起形成：氮雜環(huán)丁烷基或5至7元雜環(huán)烷基，所述5至7元雜環(huán)烷基任選含有一個(gè)額外的選自下列的雜原子或含有雜原子的基團(tuán)：o、nh、s、s(=o)和s(=o)2，所述氮雜環(huán)丁烷基任選被選自下列的取代基取代：c1-c4-烷基、c1-c4-鹵代烷基、鹵素，或被兩個(gè)鹵素原子取代，所述5至7元雜環(huán)烷基任選被相同或不同的選自下列的取代基取代一、二、三、四或五次：c1-c4-烷基、c1-c4-鹵代烷基和鹵素原子，或所述化合物的n-氧化物、鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，或所述n-氧化物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的鹽。本發(fā)明的第四個(gè)方面是本文所定義的式(i)的化合物，其中v、w、y和z彼此獨(dú)立地代表ch或cr3，或，v代表n，和w、y和z彼此獨(dú)立地代表ch或cr3，或，w代表n，和v、y和z彼此獨(dú)立地代表ch或cr3，或，v和y代表n，和w和z彼此獨(dú)立地代表ch或cr3，r1代表氫或選自下列的基團(tuán)：c1-c5-烷基、c1-c5-鹵代烷基、c1-c5-羥烷基、(c1-c3-烷氧基)-(c1-c3-烷基)-、-(c1-c5-烷基)-s-r14、-(c1-c5-烷基)-s(=o)2-r14、-(c1-c5-烷基)-n(r17)r18、5元雜芳基和5或6元含氧的雜環(huán)烷基，其中，5元雜芳基通過雜芳基的碳原子與分子的其余部分連接，其中，5元雜芳基任選被甲基取代一或兩次，r2代表氫、鹵素或選自下列的基團(tuán)：c1-c5-烷基、環(huán)丙基、c1-c5-羥烷基、(c1-c3-烷氧基)-(c1-c3-烷基)-、-(c1-c5-烷基)-s-r14、-(c1-c5-烷基)-s(=o)-r14、-(c1-c5-烷基)-s(=o)2-r14、-(c1-c5-烷基)-s(=o)(=nr15)r14、-(c1-c5-烷基)-n(r11)r12、-(c1-c5-烷基)-n(r17)r18、(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-(c1-c5-烷基)-、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基-(c1-c5-烷基)-和5至7元雜環(huán)烷基，其中，氮雜環(huán)丁烷基和5至7元雜環(huán)烷基通過氮雜環(huán)丁烷基環(huán)的碳原子或通過5至7元雜環(huán)烷基環(huán)的碳原子與分子的其余部分連接，其中，氮雜環(huán)丁烷基任選被選自下列的取代基取代：c1-c4-鹵代烷基，其中，5至7元雜環(huán)烷基任選被選自下列的取代基取代：c1-c4-鹵代烷基和環(huán)丙基甲基-，其中，r1和r2中的至少一個(gè)代表通過所述基團(tuán)的碳原子與分子的其余部分連接的基團(tuán)，或，r1和r2一起代表選自下列的基團(tuán)：其中，a代表選自下列的基團(tuán)：nh、n-(c1-c3-烷基)、n-(2,2,2-三氟乙基)、n-芐基、o、s和s(=o)2，其中，*表示r1與分子的其余部分的連接點(diǎn)，和#表示r2與分子的其余部分的連接點(diǎn)，r3彼此獨(dú)立地代表鹵素或選自下列的基團(tuán)：羥基、c1-c3-烷基、c3-c4-環(huán)烷基、c1-c3-鹵代烷基、c1-c3-烷氧基、c1-c3-鹵代烷氧基、-n(h)c(=o)-(c1-c3-烷基)、-n(h)c(=o)-(c3-c4-環(huán)烷基)、-c(=o)oh、-c(=o)nh2和-s(=o)2-(c1-c3-烷基)，r4和r5彼此獨(dú)立地代表氫或氟，r6代表選自下列的基團(tuán)：羥基、c1-c4-烷氧基、(c2-c4-羥烷基)-o-和(c1-c3-烷氧基)-(c2-c3-烷氧基)-，r7代表氫或2-羥乙基，或，r2和r7一起代表下列基團(tuán)：，其中，*表示r2與分子的其余部分的連接點(diǎn)，和#表示r7與分子的其余部分的連接點(diǎn)，r11和r12彼此獨(dú)立地代表氫或選自下列的基團(tuán)：c2-c3-鹵代烷基和-c(=o)h，r14彼此獨(dú)立地代表選自下列的基團(tuán)：c1-c4-烷基，r15代表氫或選自下列的基團(tuán)：-c(=o)r16，r16代表選自下列的基團(tuán)：c1-c3-鹵代烷基，r17和r18與它們連接的氮一起形成：氮雜環(huán)丁烷基或5至7元雜環(huán)烷基，所述5至7元雜環(huán)烷基任選含有一個(gè)額外的選自o的雜原子，所述氮雜環(huán)丁烷基被兩個(gè)鹵素原子取代，所述5至7元雜環(huán)烷基任選被相同或不同的選自下列的取代基取代兩次：鹵素原子，或所述化合物的n-氧化物、鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，或所述n-氧化物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的鹽。按照本發(fā)明的第四個(gè)方面的一個(gè)變體，本發(fā)明涉及本文所定義的式(i)的化合物，其中v、w、y和z彼此獨(dú)立地代表ch或cr3，或，v代表n，和w、y和z彼此獨(dú)立地代表ch或cr3，或，w代表n，和v、y和z彼此獨(dú)立地代表ch或cr3，或，v和y代表n，和w和z彼此獨(dú)立地代表ch或cr3，r1代表氫或選自下列的基團(tuán)：c1-c5-烷基、c1-c5-羥烷基、(c1-c3-烷氧基)-(c1-c3-烷基)-、-(c1-c5-烷基)-s-r14、-(c1-c5-烷基)-s(=o)2-r14和-(c1-c5-烷基)-n(r17)r18，r2代表氫、鹵素或選自下列的基團(tuán)：c1-c5-烷基、c1-c5-羥烷基、(c1-c3-烷氧基)-(c1-c3-烷基)-、-(c1-c5-烷基)-s-r14、-(c1-c5-烷基)-s(=o)-r14、-(c1-c5-烷基)-s(=o)2-r14、-(c1-c5-烷基)-s(=o)(=nr15)r14、-(c1-c5-烷基)-n(r11)r12、-(c1-c5-烷基)-n(r17)r18、(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-(c1-c5-烷基)-、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基-(c1-c5-烷基)-和5至7元雜環(huán)烷基，其中，氮雜環(huán)丁烷基和5至7元雜環(huán)烷基通過氮雜環(huán)丁烷基環(huán)的碳原子或通過5至7元雜環(huán)烷基環(huán)的碳原子與分子的其余部分連接，其中，氮雜環(huán)丁烷基任選被選自下列的取代基取代：c1-c4-鹵代烷基，其中，5至7元雜環(huán)烷基任選被選自下列的取代基取代：c1-c4-鹵代烷基，其中，r1和r2中的至少一個(gè)代表通過所述基團(tuán)的碳原子與分子的其余部分連接的基團(tuán)，或，r1和r2一起代表選自下列的基團(tuán)：其中，a代表選自下列的基團(tuán)：nh、n-(c1-c3-烷基)、n-芐基、o、s和s(=o)2，其中，*表示r1與分子的其余部分的連接點(diǎn)，和#表示r2與分子的其余部分的連接點(diǎn)，r3彼此獨(dú)立地代表鹵素或選自下列的基團(tuán)：羥基、c1-c3-烷基、c3-c4-環(huán)烷基、c1-c3-鹵代烷基、c1-c3-烷氧基、-n(h)c(=o)-(c1-c3-烷基)、-n(h)c(=o)-(c3-c4-環(huán)烷基)、-c(=o)oh、-c(=o)nh2和-s(=o)2-(c1-c3-烷基)，r4和r5彼此獨(dú)立地代表氫或氟，r6代表選自下列的基團(tuán)：羥基、c1-c4-烷氧基、(c2-c4-羥烷基)-o-和(c1-c3-烷氧基)-(c2-c3-烷氧基)-，r7代表氫或2-羥乙基，或，r2和r7一起代表下列基團(tuán)：，其中，*表示r2與分子的其余部分的連接點(diǎn)，和#表示r7與分子的其余部分的連接點(diǎn)，r11和r12彼此獨(dú)立地代表氫或選自下列的基團(tuán)：c2-c3-鹵代烷基和-c(=o)h，r14彼此獨(dú)立地代表選自下列的基團(tuán)：c1-c4-烷基，r15代表氫或選自下列的基團(tuán)：-c(=o)r16，r16代表選自下列的基團(tuán)：c1-c3-鹵代烷基，r17和r18與它們連接的氮一起形成：氮雜環(huán)丁烷基或5至7元雜環(huán)烷基，所述5至7元雜環(huán)烷基任選含有一個(gè)額外的選自o的雜原子，所述氮雜環(huán)丁烷基被兩個(gè)鹵素原子取代，所述5至7元雜環(huán)烷基任選被相同或不同的選自下列的取代基取代兩次：鹵素原子，或所述化合物的n-氧化物、鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，或所述n-氧化物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的鹽。本發(fā)明的第五個(gè)方面是本文所定義的式(i)的化合物，其中v、w、y和z彼此獨(dú)立地代表ch或cr3，或，v代表n，和w、y和z彼此獨(dú)立地代表ch或cr3，或，w代表n，和v、y和z彼此獨(dú)立地代表ch或cr3，或，v和y代表n，和w和z代表ch，r1代表氫或選自下列的基團(tuán)：c1-c3-烷基、三氟甲基、c1-c2-羥烷基、甲氧基甲基-、-(ch2)-s-r14、-(ch2)-s(=o)2-r14、-(ch2)-n(r17)r18、5元雜芳基和5或6元含氧的雜環(huán)烷基，其中，5元雜芳基通過雜芳基的碳原子與分子的其余部分連接，其中，5元雜芳基選自：1,3-噻唑基和吡唑基，該基團(tuán)任選被甲基取代一或兩次，其中，5或6元含氧的雜環(huán)烷基選自：四氫呋喃基和四氫-2h-吡喃基，r2代表氫、氟、氯或選自下列的基團(tuán)：c1-c2-烷基、環(huán)丙基、-(ch2)3oh、甲氧基-(c2-c3-烷基)-、-(c1-c3-烷基)-s-r14、-(c1-c3-烷基)-s(=o)-r14、-(c1-c3-烷基)-s(=o)2-r14、-(ch2)2-s(=o)(=nr15)r14、-(ch2)3-s(=o)(=nr15)r14、-(c1-c4-烷基)-n(r11)r12、-(c1-c4-烷基)-n(r17)r18、(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-(ch2)-、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基-(ch2)-和哌啶基，其中，氮雜環(huán)丁烷基和哌啶基通過氮雜環(huán)丁烷基環(huán)的碳原子或通過哌啶基環(huán)的碳原子與分子的其余部分連接，其中，氮雜環(huán)丁烷基任選被2,2,2-三氟乙基取代，其中，哌啶基任選被選自下列的取代基取代：2,2,2-三氟乙基、2,2-二氟乙基、3,3,3-三氟丙基和環(huán)丙基甲基-，其中，r1和r2中的至少一個(gè)代表通過所述基團(tuán)的碳原子與分子的其余部分連接的基團(tuán)，或，r1和r2一起代表選自下列的基團(tuán)：其中，a代表選自下列的基團(tuán)：nh、n-乙基、n-(2,2,2-三氟乙基)、n-芐基、o、s和s(=o)2，其中，*表示r1與分子的其余部分的連接點(diǎn)，和#表示r2與分子的其余部分的連接點(diǎn)，r3代表氟、氯或選自下列的基團(tuán)：羥基、甲基、環(huán)丙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、-n(h)c(=o)-ch3、-n(h)c(=o)-環(huán)丙基、-c(=o)oh、-c(=o)nh2和-s(=o)2-ch3，r4和r5彼此獨(dú)立地代表氫或氟，r6代表選自下列的基團(tuán)：羥基、c1-c2-烷氧基、(2-羥乙基)-o-和2-甲氧基乙氧基-，r7代表氫或2-羥乙基，或，r2和r7一起代表下列基團(tuán)：，其中，*表示r2與分子的其余部分的連接點(diǎn)，和#表示r7與分子的其余部分的連接點(diǎn)，r11和r12彼此獨(dú)立地代表氫或選自下列的基團(tuán)：2,2,2-三氟乙基和c(=o)h，r14代表甲基，r15代表氫或選自下列的基團(tuán)：-c(=o)r16，r16代表三氟甲基，r17和r18與它們連接的氮一起形成：氮雜環(huán)丁烷基或6元雜環(huán)烷基，所述6元雜環(huán)烷基任選含有一個(gè)額外的選自o的雜原子，所述氮雜環(huán)丁烷基被兩個(gè)氟原子取代，所述6元雜環(huán)烷基任選被兩個(gè)氟原子取代，或所述化合物的n-氧化物、鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，或所述n-氧化物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的鹽。按照本發(fā)明的第五個(gè)方面的一個(gè)變體，本發(fā)明涉及本文所定義的式(i)的化合物，其中v、w、y和z彼此獨(dú)立地代表ch或cr3，或，v代表n，w、和y和z彼此獨(dú)立地代表ch或cr3，或，w代表n，v、和y和z彼此獨(dú)立地代表ch或cr3，或，v和y代表n，和w和z代表ch，r1代表氫或選自下列的基團(tuán)：c1-c3-烷基、c1-c2-羥烷基、甲氧基甲基-、-(ch2)-s-r14、-(ch2)-s(=o)2-r14和-(ch2)-n(r17)r18，r2代表氫、氟、氯或選自下列的基團(tuán)：c1-c2-烷基、(ch2)3oh、甲氧基-(c2-c3-烷基)-、-(c1-c3-烷基)-s-r14、-(c1-c3-烷基)-s(=o)-r14、-(c1-c3-烷基)-s(=o)2-r14、-(ch2)3-s(=o)(=nr15)r14、-(c1-c4-烷基)-n(r11)r12、-(c1-c4-烷基)-n(r17)r18、(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-(ch2)-、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基-(ch2)-和哌啶基，其中，氮雜環(huán)丁烷基和哌啶基通過氮雜環(huán)丁烷基環(huán)的碳原子或通過哌啶基環(huán)的碳原子與分子的其余部分連接，其中，氮雜環(huán)丁烷基任選被2,2,2-三氟乙基取代，其中，哌啶基任選被2,2,2-三氟乙基取代，其中，r1和r2中的至少一個(gè)代表通過所述基團(tuán)的碳原子與分子的其余部分連接的基團(tuán)，或，r1和r2一起代表選自下列的基團(tuán)：其中，a代表選自下列的基團(tuán)：nh、n-乙基、n-芐基、o、s和s(=o)2，和其中，*表示r1與分子的其余部分的連接點(diǎn)，和#表示r2與分子的其余部分的連接點(diǎn)，r3代表氟、氯或選自下列的基團(tuán)：羥基、甲基、環(huán)丙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、-n(h)c(=o)-ch3、-n(h)c(=o)-環(huán)丙基、-c(=o)oh、-c(=o)nh2和-s(=o)2-ch3，r4和r5彼此獨(dú)立地代表氫或氟，r6代表選自下列的基團(tuán)：羥基、c1-c2-烷氧基、(2-羥乙基)-o-和甲氧基-乙氧基-，r7代表氫或2-羥乙基，或，r2和r7一起代表下列基團(tuán)：，其中，*表示r2與分子的其余部分的連接點(diǎn)，和#表示r7與分子的其余部分的連接點(diǎn)，r11和r12彼此獨(dú)立地代表氫或選自下列的基團(tuán)：2,2,2-三氟乙基和c(=o)h，r14代表甲基，r15代表氫或選自下列的基團(tuán)：-c(=o)r16，r16代表三氟甲基，r17和r18與它們連接的氮一起形成：氮雜環(huán)丁烷基或6元雜環(huán)烷基，所述6元雜環(huán)烷基任選含有一個(gè)額外的選自o的雜原子，所述氮雜環(huán)丁烷基被兩個(gè)氟原子取代，所述6元雜環(huán)烷基任選被兩個(gè)氟原子取代，或所述化合物的n-氧化物、鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，或所述n-氧化物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的鹽。按照本發(fā)明的進(jìn)一步的方面，上述式(i)的化合物選自：2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-5-{2-[(r)-甲基亞磺酰基]乙基}-n-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-5-{3-[(r)-甲基亞磺酰基]丙基｝-n-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-5-[2-(甲硫基)乙基]-n-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-5-[3-(甲硫基)丙基]-n-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-5-[(甲硫基)甲基]-n-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-5-甲基-n-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，n-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基氨基)嘧啶-5-基}甲基)甲酰胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-5-(2-甲氧基乙基)-n-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-5-(3-甲氧基丙基)嘧啶-4-基}氨基)煙酸，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-5-(3-甲氧基丙基)-n-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-5-[4-(嗎啉-4-基)丁基]-n-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-5-[3-(嗎啉-4-基)丙基]-n-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-5-[3-(嗎啉-4-基)丙基]-n-[3-(三氟甲基)吡啶-4-基]嘧啶-4-胺，5-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基甲基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，5-[2-(3,3-二氟哌啶-1-基)乙基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，5-[4-(3,3-二氟哌啶-1-基)丁基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，5-[3-(4,4-二氟哌啶-1-基)丙基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，5-[(3,3-二氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，5-[4-(3,3-二氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)丁基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-5-[2-(甲磺?；?乙基]-n-(吡啶(eparate)-4-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-5-[3-(甲磺?；?丙基]-n-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-5-[(甲磺?；?甲基]-n-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-6-[(甲磺?；?甲基]-n-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺2-{3,5-二氟-4-[(3-{5-[2-(甲磺酰基)乙基]-4-(吡啶(eparate)-4-基氨基)嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{5-[3-(甲磺酰基)丙基]-4-(吡啶-4-基氨基)嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，2-[3,5-二氟-4-({3-[5-{3-[(r)-甲基亞磺酰基]丙基｝-4-(吡啶-4-基氨基)嘧啶-2-基]-1h-吲唑-1-基}甲基)苯氧基]乙醇，2-[(2-{1-[2,6-二氟-4-(2-羥乙氧基)芐基]-1h-吲唑-3-基}-5-[(甲磺?；?甲基]嘧啶-4-基)(吡啶-4-基)氨基]乙醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-[(3-甲氧基吡啶-4-基)氨基]-6,7-二氫-5h-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，n-{4-[(2-{1-[2,6-二氟-4-(2-羥乙氧基)芐基]-1h-吲唑-3-基}-6,7-二氫-5h-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶-4-基)氨基]吡啶-2-基}乙酰胺，2-{4-[(3-{4-[(2-氨基吡啶-4-基)氨基]-6,7-二氫-5h-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]-3,5-二氟苯氧基}乙醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-[(3-甲基吡啶-4-基)氨基]-6,7-二氫-5h-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，n-[4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-6-[(1s)-1-羥乙基]嘧啶-4-基}氨基)吡啶-2-基]乙酰胺，2-[3,5-二氟-4-({3-[4-(噠嗪-4-基氨基)-6,7-二氫-5h-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶-2-基]-1h-吲唑-1-基}甲基)苯氧基]乙醇，與鹽酸形成的鹽，2-[3,5-二氟-4-({3-[4-(噠嗪-4-基氨基)-6,7-二氫-5h-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶-2-基]-1h-吲唑-1-基}甲基)苯氧基]乙醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-[(6-甲基嘧啶-4-基)氨基]-6,7-二氫-5h-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-[(2-甲基吡啶-4-基)氨基]-6,7-二氫-5h-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，3,5-二氟-4-[(3-{5-[2-(甲磺酰基)乙基]-4-(吡啶-4-基氨基)嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]苯酚3,5-二氟-4-[(3-{5-[3-(甲磺?；?丙基]-4-(吡啶-4-基氨基)嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]苯酚，3,5-二氟-4-({3-[5-{3-[(r)-甲基亞磺酰基]丙基｝-4-(吡啶-4-基氨基)嘧啶-2-基]-1h-吲唑-1-基}甲基)苯酚，{2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-6-[(3-甲基吡啶-4-基)氨基]嘧啶-4-基}甲醇，3,5-二氟-4-[(3-{4-[(3-甲基吡啶-4-基)氨基]-6,7-二氫-5h-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]苯酚，3,5-二氟-4-[(3-{4-[(3-甲氧基吡啶-4-基)氨基]-6,7-二氫-5h-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]苯酚，n-[4-({2-[1-(2,6-二氟-4-羥基芐基)-1h-吲唑-3-基]-6,7-二氫-5h-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶-4-基}氨基)吡啶-2-基]乙酰胺，3,5-二氟-4-[(3-{4-[(2-甲基吡啶-4-基)氨基]-6,7-二氫-5h-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]苯酚，3,5-二氟-4-({3-[4-(噠嗪-4-基氨基)-6,7-二氫-5h-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶-2-基]-1h-吲唑-1-基}甲基)苯酚，3,5-二氟-4-[(3-{4-[(6-甲基嘧啶-4-基)氨基]-6,7-二氫-5h-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]苯酚，3,5-二氟-4-({3-[4-(嘧啶-4-基氨基)-6,7-二氫-5h-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶-2-基]-1h-吲唑-1-基}甲基)苯酚，3,5-二氟-4-[(3-{4-[(2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-6,7-二氫-5h-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]苯酚，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-5-[2-(s-甲基砜亞胺?；?乙基]-n-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，n-[(2-{2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基氨基)嘧啶-5-基}乙基)(甲基)氧化-λ6-硫基亞基(sulfanylidene)]-2,2,2-三氟乙酰胺，5-(氮雜環(huán)丁烷-3-基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，與鹽酸形成的鹽，5-(氮雜環(huán)丁烷-3-基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，5-(2-氨乙基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，與鹽酸形成的鹽，5-(2-氨乙基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-5-(哌啶-4-基)-n-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，與鹽酸形成的鹽，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-5-(哌啶-4-基)-n-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，5-(氮雜環(huán)丁烷-3-基甲基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，與鹽酸形成的鹽，5-(氮雜環(huán)丁烷-3-基甲基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，5-(氨甲基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，與鹽酸形成的鹽，5-(氨甲基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，5-(氨甲基)-n-[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]嘧啶-4-胺，與鹽酸形成的鹽，5-(氨甲基)-n-[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]嘧啶-4-胺，n-[4-({5-(氮雜環(huán)丁烷-3-基甲基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]嘧啶-4-基}氨基)吡啶-2-基]乙酰胺，與鹽酸形成的鹽，n-[4-({5-(氮雜環(huán)丁烷-3-基甲基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]嘧啶-4-基}氨基)吡啶-2-基]乙酰胺，5-(氮雜環(huán)丁烷-3-基甲基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-[2-三氟甲基)吡啶-4-基]嘧啶-4-胺，與鹽酸形成的鹽，5-(氮雜環(huán)丁烷-3-基甲基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-[2-三氟甲基)吡啶-4-基]嘧啶-4-胺，5-(氮雜環(huán)丁烷-3-基甲基)-n-[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]嘧啶-4-胺，與鹽酸形成的鹽，5-(氮雜環(huán)丁烷-3-基甲基)-n-[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]嘧啶-4-胺，5-(2-氨乙基)-n-[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]嘧啶-4-胺，與鹽酸形成的鹽，5-(2-氨乙基)-n-[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]嘧啶-4-胺，5-(2-氨乙基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]嘧啶-4-胺，與鹽酸形成的鹽，5-(2-氨乙基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]嘧啶-4-胺，5-(2-氨乙基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(2-甲基吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，與鹽酸形成的鹽，5-(2-氨乙基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(2-甲基吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，n-[4-({5-(2-氨乙基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]嘧啶-4-基}氨基)吡啶-2-基]乙酰胺，與鹽酸形成的鹽，n-[4-({5-(2-氨乙基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]嘧啶-4-基}氨基)吡啶-2-基]乙酰胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(吡啶-4-基)-6,7-二氫-5h-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-胺，與鹽酸形成的鹽，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(吡啶-4-基)-6,7-二氫-5h-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-6,7-二氫-5h-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-胺，與鹽酸形成的鹽，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-6,7-二氫-5h-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺，5-(2-氨基-2-甲基丙基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，與鹽酸形成的鹽，5-(2-氨基-2-甲基丙基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-5-(3-甲氧基丙基)嘧啶-4-基}氨基)煙酰胺，4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-6-甲基嘧啶-4-基}氨基)吡啶-3-甲酰胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(吡啶-4-基)-5-{[1-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]甲基}嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(吡啶-4-基)-5-[1-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]嘧啶-4-胺，n-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-7-(吡啶-4-基)-6,7-二氫-5h-吡咯并[2,3d]嘧啶-5-基}甲基)-2,2,2-三氟乙胺，n-{4-[(2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-5-{[1-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]甲基}嘧啶-4-基)氨基]吡啶-2-基}乙酰胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-6-甲基-n-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(吡啶-4-基)-6,7-二氫-5h-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-6-(丙-2-基)-n-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-6-(甲氧基甲基)-n-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-5-氟-6-甲基-n-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫-5h-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-5-乙基-6-甲基-n-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-6-乙基-n-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-6-(嗎啉-4-基甲基)-n-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(3-甲基吡啶-4-基)-6-(嗎啉-4-基甲基)嘧啶-4-胺，n-[4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-6-(嗎啉-4-基甲基)嘧啶-4-基}氨基)吡啶-2-基]乙酰胺，7-芐基-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺，7-芐基-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(3-甲基吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-6-[(甲硫基)甲基]-n-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，n-[4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-6,7-二氫-5h-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶-4-基}氨基)吡啶-2-基]乙酰胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-6-(甲氧基甲基)-n-(3-甲基吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，n-[4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-6-(甲氧基-甲基)嘧啶-4-基}氨基)吡啶-2-基]乙酰胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-5-氟-6-甲基-n-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]嘧啶-4-胺，n-[4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-6-乙基嘧啶-4-基}氨基)吡啶-2-基]乙酰胺，5-氯-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-6-甲基-n-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，5-氟-2-[1-(4-甲氧苯甲基)-1h-吲唑-3-基]-6-甲基-n-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-6,7-二氫-5h-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶-4-胺，n-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-6,7-二氫-5h-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶-4-胺，n-[4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-6,7-二氫-5h-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶-4-基}氨基)吡啶-2-基]環(huán)丙烷甲酰胺，n-(3-氯代吡啶-4-基)-2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)芐基]-1h-吲唑-3-基}-6,7-二氫-5h-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)芐基]-1h-吲唑-3-基}-n-(3-甲氧基吡啶-4-基)-6,7-二氫-5h-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶-4-胺，n-(6-氯嘧啶-4-基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-6,7-二氫-5h-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-[2-(甲磺?；?吡啶-4-基]-6-(嗎啉-4-基甲基)嘧啶-4-胺，n-(3-氯代吡啶-4-基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-6-(嗎啉-4-基甲基)嘧啶-4-胺，n-{2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-6-(嗎啉-4-基甲基)嘧啶-4-基}噠嗪-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)芐基]-1h-吲唑-3-基}-n-[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]-6-(嗎啉-4-基甲基)嘧啶-4-胺2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)芐基]-1h-吲唑-3-基}-6-(嗎啉-4-基甲基)-n-(嘧啶-4-基)嘧啶-4-胺2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(5-甲基嘧啶-4-基)-6-(嗎啉-4-基甲基)嘧啶-4-胺，n-[2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)芐基]-1h-吲唑-3-基}-6-(嗎啉-4-基甲基)嘧啶-4-基]噠嗪-4-胺，n-(3-氯代吡啶-4-基)-2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)芐基]-1h-吲唑-3-基}-6-(嗎啉-4-基甲基)嘧啶-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)芐基]-1h-吲唑-3-基}-n-(3-甲基吡啶-4-基)-6-(嗎啉-4-基甲基)嘧啶-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)芐基]-1h-吲唑-3-基}-n-(3-甲氧基吡啶-4-基)-6-(嗎啉-4-基甲基)嘧啶-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)芐基]-1h-吲唑-3-基}-6-(嗎啉-4-基甲基)-n-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，n-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-6-(嗎啉-4-基甲基)嘧啶-4-胺，6-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-6-(嗎啉-4-基甲基)嘧啶-4-基}氨基)嘧啶-4-醇，4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-6-(嗎啉-4-基甲基)嘧啶-4-基}氨基)吡啶-2-醇，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-6-(嗎啉-4-基甲基)-n-(嘧啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-6-(甲氧基甲基)-n-(2-甲基吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-(甲氧基甲基)-6-[(3-甲氧基吡啶-4-基)氨基]嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-(甲氧基甲基)-6-[(3-甲基吡啶-4-基)氨基]嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-(甲氧基甲基)-6-[(2-甲基吡啶-4-基)氨基]嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(1,3,5-三嗪-2-基)-6,7-二氫-5h-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶-4-胺，n-(6-氯噠嗪-4-基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-6,7-二氫-5h-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(2-甲基嘧啶-4-基)-6,7-二氫-5h-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶-4-胺，3-{2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基氨基)嘧啶-5-基}丙-1-醇，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(3-氟吡啶-4-基)-6,7-二氫-5h-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(3-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫-5h-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-[3-(三氟甲基)吡啶-4-基]-6,7-二氫-5h-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(3-甲氧基吡啶-4-基)-6,7-二氫-5h-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(噠嗪-4-基)-6,7-二氫-5h-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(嘧啶-4-基)-6,7-二氫-5h-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶-4-胺，n-(3-氯代吡啶-4-基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-6,7-二氫-5h-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶-4-胺，n-(3-環(huán)丙基吡啶-4-基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-6,7-二氫-5h-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶-4-胺，4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-6,7-二氫-5h-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶-4-基}氨基)吡啶-3-甲酸，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(吡啶-4-基)-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-6-乙基-n-(吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-6-乙基-n-(2-甲基吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-6-(哌啶-1-基甲基)-n-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(吡啶-4-基)-5-{2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基}嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-5-(哌啶-4-基)-n-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，n-[4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-5-(哌啶-4-基)嘧啶-4-基}氨基)吡啶-2-基]乙酰胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(2-甲基嘧啶-4-基)-5-(哌啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-5-(哌啶-4-基)-n-(嘧啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(吡啶-4-基)-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(3-甲基吡啶-4-基)-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-胺，n-[4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-基}氨基)吡啶-2-基]乙酰胺2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(2-甲基吡啶-4-基)-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(2-甲基吡啶-4-基)-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-胺6,6-二氧化物，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-[2-(甲磺?；?吡啶-4-基]-6,7-二氫-5h-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6,7-二氫-5h-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶-4-胺，n-[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-6,7-二氫-5h-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(2-甲基吡啶-4-基)-6-(嗎啉-4-基甲基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(2-甲氧基吡啶-4-基)-6-(嗎啉-4-基甲基)嘧啶-4-胺，n-[4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-6-(嗎啉-4-基甲基)嘧啶-4-基}氨基)吡啶-2-基]環(huán)丙烷甲酰胺2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(3-氟吡啶-4-基)-6-(嗎啉-4-基甲基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(3-甲氧基吡啶-4-基)-6-(嗎啉-4-基甲基)嘧啶-4-胺，n-[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-胺6,6-二氧化物，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(2-甲基吡啶-4-基)-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(3-甲氧基吡啶-4-基)-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(3-甲基吡啶-4-基)-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-4-胺，n-[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(3-甲基吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-胺，n-[4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-5-[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]嘧啶-4-基}氨基)吡啶-2-基]乙酰胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(2-甲基嘧啶-4-基)-5-[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(嘧啶-4-基)-5-[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(6-甲基嘧啶-4-基)-6,7-二氫-5h-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)芐基]-1h-吲唑-3-基}-n-(3-甲氧基吡啶-4-基)-5-甲基嘧啶-4-胺，5-環(huán)丙基-2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)芐基]-1h-吲唑-3-基}-n-(3-甲氧基吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，n-{4-[(2-{1-[2,6-二氟-4-(2-羥乙氧基)芐基]-1h-吲唑-3-基}-5-[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]嘧啶-4-基)氨基]吡啶-2-基}乙酰胺，2-{4-[(3-{4-[(3-氯代吡啶-4-基)氨基]-5-[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]-3,5-二氟苯氧基}乙醇，2-{4-[(3-{4-[(3-氯代吡啶-4-基)氨基]-5-[1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基]嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]-3,5-二氟苯氧基}乙醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-[(2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-5-[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，2-{4-[(3-{5-[1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基]-4-[(2-甲基嘧啶-4-基)氨基]嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]-3,5-二氟苯氧基}乙醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-[(2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-6,7-二氫-5h-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，2-[3,5-二氟-4-({3-[4-(嘧啶-4-基氨基)-6,7-二氫-5h-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶-2-基]-1h-吲唑-1-基}甲基)苯氧基]乙醇，2-{4-[(3-{4-[(2,5-二甲基吡啶-4-基)氨基]-6,7-二氫-5h-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]-3,5-二氟苯氧基}乙醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-[(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)氨基]-6,7-二氫-5h-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，2-{4-[(3-{6,6-二甲基-4-[(2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-6,7-二氫-5h-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]-3,5-二氟苯氧基}乙醇，2-{4-[(3-{5-[1-(環(huán)丙基甲基)哌啶-4-基]-4-[(2-甲基嘧啶-4-基)氨基]嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]-3,5-二氟苯氧基}乙醇，2-{4-[(3-{7,7-二甲基-4-[(2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]-3,5-二氟苯氧基}乙醇，2-{4-[(3-{4-[(3-氯代吡啶-4-基)氨基]-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]-3,5-二氟苯氧基}乙醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-[(3-甲氧基吡啶-4-基)氨基]-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-甲基-6-[(2-甲基嘧啶-4-基)氨基]嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-異丙基-6-[(2-甲基嘧啶-4-基)氨基]嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-異丙基-6-[(3-甲氧基吡啶-4-基)氨基]嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，2-{4-[(3-{4-[(2,5-二甲基吡啶-4-基)氨基]-6-異丙基嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]-3,5-二氟苯氧基}乙醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-[(3-甲氧基吡啶-4-基)氨基]-5,6-二甲基嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{5-氟-4-甲基-6-[(2-甲基嘧啶-4-基)氨基]嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-[(3-甲氧基吡啶-4-基)氨基]-6-甲基嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-[(3-甲氧基吡啶-4-基)氨基]-5-甲基嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，2-(3,5-二氟-4-{[3-(4-甲基-6-{[3-(三氟甲氧基)吡啶-4-基]氨基}嘧啶-2-基)-1h-吲唑-1-基]甲基}苯氧基)乙醇，2-{4-[(3-{5-環(huán)丙基-4-[(3-甲氧基吡啶-4-基)氨基]嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]-3,5-二氟苯氧基}乙醇，2-[3,5-二氟-4-({3-[4-(嗎啉-4-基甲基)-6-(噠嗪-4-基氨基)嘧啶-2-基]-1h-吲唑-1-基}甲基)苯氧基]乙醇，2-[3,5-二氟-4-({3-[4-(嗎啉-4-基甲基)-6-(吡啶-4-基氨基)嘧啶-2-基]-1h-吲唑-1-基}甲基)苯氧基]乙醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-[(2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-6-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氫-5h-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，2-[3,5-二氟-4-({3-[4-(嘧啶-4-基氨基)-6-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氫-5h-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基]-1h-吲唑-1-基}甲基)苯氧基]乙醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-[(3-甲氧基吡啶-4-基)氨基]-6-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氫-5h-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，n-{4-[(2-{1-[2,6-二氟-4-(2-羥乙氧基)芐基]-1h-吲唑-3-基}-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)氨基]吡啶-2-基}乙酰胺，2-{4-[(3-{4-[(2,5-二甲基吡啶-4-基)氨基]-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]-3,5-二氟苯氧基}乙醇，2-{3,5-二氟-4-[(3-{4-[(3-甲氧基吡啶-4-基)氨基]-6,7,8,9-四氫-5h-環(huán)庚三烯并[d]嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇，5-(氮雜環(huán)丁烷-3-基甲基)-n-(2,5-二甲基吡啶-4-基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]嘧啶-4-胺，與鹽酸形成的鹽，5-(氮雜環(huán)丁烷-3-基甲基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(2-甲基嘧啶-4-基)嘧啶-4-胺，與鹽酸形成的鹽，5-(2-氨乙基)-n-(3-氯代吡啶-4-基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]嘧啶-4-胺，5-(2-氨乙基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(2-甲基嘧啶-4-基)嘧啶-4-胺，與鹽酸形成的鹽，5-(2-氨乙基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(2-甲基嘧啶-4-基)嘧啶-4-胺，n-(3-氯代吡啶-4-基)-2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)芐基]-1h-吲唑-3-基}-6,7-二氫-5h-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)芐基]-1h-吲唑-3-基}-n-(2-甲基嘧啶-4-基)-6,7-二氫-5h-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-胺，與鹽酸形成的鹽，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)芐基]-1h-吲唑-3-基}-n-(2-甲基嘧啶-4-基)-6,7-二氫-5h-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)芐基]-1h-吲唑-3-基}-n-(2,5-二甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫-5h-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)芐基]-1h-吲唑-3-基}-n-(嘧啶-4-基)-6,7-二氫-5h-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-胺，與鹽酸形成的鹽，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)芐基]-1h-吲唑-3-基}-n-(嘧啶-4-基)-6,7-二氫-5h-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)芐基]-1h-吲唑-3-基}-n-(3-甲氧基吡啶-4-基)-6,7-二氫-5h-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-胺，5-[1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(3-甲氧基吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)芐基]-1h-吲唑-3-基}-n-(2-甲基嘧啶-4-基)-6,7-二氫-5h-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)芐基]-1h-吲唑-3-基}-n-(嘧啶-4-基)-6,7-二氫-5h-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)芐基]-1h-吲唑-3-基}-n-(2,5-二甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫-5h-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)芐基]-1h-吲唑-3-基}-n-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-6,7-二氫-5h-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶-4-胺，n-(2,5-二甲基吡啶-4-基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-6,6-二甲基-6,7-二氫-5h-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-6,6-二甲基-n-(2-甲基嘧啶-4-基)-6,7-二氫-5h-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)芐基]-1h-吲唑-3-基}-6,6-二甲基-n-(2-甲基嘧啶-4-基)-6,7-二氫-5h-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶-4-胺，n-[4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-6,6-二甲基-6,7-二氫-5h-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶-4-基}氨基)吡啶-2-基]乙酰胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-6,6-二甲基-n-(2-甲基嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(3-甲氧基吡啶-4-基)-6,6-二甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-胺，n-(2,5-二甲基吡啶-4-基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-6,6-二甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-胺，n-[4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-6,6-二甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基}氨基)吡啶-2-基]乙酰胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)芐基]-1h-吲唑-3-基}-n-(3-甲氧基吡啶-4-基)-6,7,8,9-四氫-5h-環(huán)庚三烯并[d]嘧啶-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)芐基]-1h-吲唑-3-基}-6-甲基-n-(2-甲基嘧啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)芐基]-1h-吲唑-3-基}-6-異丙基-n-(2-甲基嘧啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)芐基]-1h-吲唑-3-基}-6-異丙基-n-(3-甲氧基吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)芐基]-1h-吲唑-3-基}-n-(2,5-二甲基吡啶-4-基)-6-異丙基嘧啶-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)芐基]-1h-吲唑-3-基}-5-氟-6-甲基-n-(2-甲基嘧啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)芐基]-1h-吲唑-3-基}-n-(3-甲氧基吡啶-4-基)-5,6-二甲基嘧啶-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)芐基]-1h-吲唑-3-基}-n-(3-甲氧基吡啶-4-基)-6-甲基嘧啶-4-胺2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)芐基]-1h-吲唑-3-基}-6-甲基-n-[3-(三氟甲氧基)吡啶-4-基]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-6-甲基-n-[3-(三氟甲氧基)吡啶-4-基]嘧啶-4-胺，4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-6-甲基嘧啶-4-基}氨基)吡啶-3-醇，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(3-甲氧基吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-胺，n-(2,5-二甲基吡啶-4-基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(2-甲基嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-胺，6-(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(2-甲基嘧啶-4-基)嘧啶-4-胺，6-(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(嘧啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(嘧啶-4-基)-6-[(2rac)-四氫呋喃-2-基]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(2-甲基嘧啶-4-基)-6-[(2rac)-四氫呋喃-2-基]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(3-甲氧基吡啶-4-基)-6-[(2rac)-四氫呋喃-2-基]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(2-甲基嘧啶-4-基)-6-(四氫-2h-吡喃-4-基)嘧啶-4-胺，n-[4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-6-(四氫-2h-吡喃-4-基)嘧啶-4-基}氨基)吡啶-2-基]乙酰胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(3-甲氧基吡啶-4-基)-6-(四氫-2h-吡喃-4-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(嘧啶-4-基)-6-(四氫-2h-吡喃-4-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-6-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)-n-(2-甲基嘧啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(3-甲氧基吡啶-4-基)-6-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(嘧啶-4-基)-6-(1,3-噻唑-2-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(2-甲基嘧啶-4-基)-6-(1,3-噻唑-2-基)嘧啶-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)芐基]-1h-吲唑-3-基}-n-(2-甲基嘧啶-4-基)-7,8-二氫-5h-吡喃并[4,3-d]嘧啶-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)芐基]-1h-吲唑-3-基}-7,7-二甲基-n-(2-甲基嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-胺，n-(3-氯代吡啶-4-基)-2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)芐基]-1h-吲唑-3-基}-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)芐基]-1h-吲唑-3-基}-n-(3-甲氧基吡啶-4-基)-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-胺，n-{4-[(2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)芐基]-1h-吲唑-3-基}-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)氨基]吡啶-2-基}乙酰胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)芐基]-1h-吲唑-3-基}-n-(2,5-二甲基吡啶-4-基)-7,7-二甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(3-甲氧基吡啶-4-基)-5-(哌啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(2-甲基吡啶-4-基)-5-(哌啶-4-基)嘧啶-4-胺，n-(2,5-二甲基吡啶-4-基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-5-(哌啶-4-基)嘧啶-4-胺，n-(4-{[2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)芐基]-1h-吲唑-3-基}-5-(哌啶-4-基)嘧啶-4-基]氨基}吡啶-2-基)乙酰胺，n-(3-氯代吡啶-4-基)-2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)芐基]-1h-吲唑-3-基}-5-(哌啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)芐基]-1h-吲唑-3-基}-n-(2-甲基嘧啶-4-基)-5-(哌啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(3-甲氧基吡啶-4-基)-5-[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(2-甲基吡啶-4-基)-5-[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]嘧啶-4-胺，n-(2,5-二甲基吡啶-4-基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-5-[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]嘧啶-4-胺，n-{4-[(2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)芐基]-1h-吲唑-3-基}-5-[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]嘧啶-4-基)氨基]吡啶-2-基}乙酰胺，n-(3-氯代吡啶-4-基)-2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)芐基]-1h-吲唑-3-基}-5-[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]嘧啶-4-胺，n-(3-氯代吡啶-4-基)-2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)芐基]-1h-吲唑-3-基}-5-[1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基]嘧啶-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)芐基]-1h-吲唑-3-基}-n-(2-甲基嘧啶-4-基)-5-[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]嘧啶-4-胺，5-[1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基]-2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)芐基]-1h-吲唑-3-基}-n-(2-甲基嘧啶-4-基)嘧啶-4-胺，5-[1-(環(huán)丙基甲基)哌啶-4-基]-2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)芐基]-1h-吲唑-3-基}-n-(2-甲基嘧啶-4-基)嘧啶-4-胺，2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(2-甲基嘧啶-4-基)-5-{2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基}嘧啶-4-胺，n-(3-氯代吡啶-4-基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-5-{2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基}嘧啶-4-胺，n-{4-[(2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-5-{2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基}嘧啶-4-基)氨基]吡啶-2-基}乙酰胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)芐基]-1h-吲唑-3-基}-n-(2-甲基嘧啶-4-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氫-5h-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)芐基]-1h-吲唑-3-基}-n-(2,5-二甲基吡啶-4-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氫-5h-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)芐基]-1h-吲唑-3-基}-n-(嘧啶-4-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氫-5h-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-胺，2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)芐基]-1h-吲唑-3-基}-n-(3-甲氧基吡啶-4-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)-6,7-二氫-5h-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-胺，和2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(3-甲氧基吡啶-4-基)-5-[1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基]嘧啶-4-胺，或所述化合物的n-氧化物、鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，或所述n-氧化物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的鹽。本發(fā)明的進(jìn)一步的方面是式(i)的化合物，其中：v、w、y和z彼此獨(dú)立地代表ch或cr3，或，v代表n，和w、y和z彼此獨(dú)立地代表ch或cr3，或，w代表n，和v、y和z彼此獨(dú)立地代表ch或cr3，或，v和y代表n，和w和z彼此獨(dú)立地代表ch或cr3。本發(fā)明的又一個(gè)方面是式(i)的化合物，其中：v、w、y和z彼此獨(dú)立地代表ch或cr3。本發(fā)明的又一個(gè)方面是式(i)的化合物，其中：v、w、y代表ch，和z代表cr3。本發(fā)明的又一個(gè)方面是式(i)的化合物，其中：v、w、z代表ch，y代表cr3。本發(fā)明的又一個(gè)方面是式(i)的化合物，其中：z、w、y代表ch，v代表cr3。本發(fā)明的又一個(gè)方面是式(i)的化合物，其中：v代表n，w、y和z彼此獨(dú)立地代表ch或cr3。本發(fā)明的又一個(gè)方面是式(i)的化合物，其中：v代表n，和w代表cr3，y和z代表ch。本發(fā)明的又一個(gè)方面是式(i)的化合物，其中：v代表n，w和z彼此獨(dú)立地代表cr3，y代表ch。本發(fā)明的又一個(gè)方面是式(i)的化合物，其中：v代表n，w和y彼此獨(dú)立地代表cr3，z代表ch。本發(fā)明的又一個(gè)方面是式(i)的化合物，其中：w代表n，和v、y和z彼此獨(dú)立地代表ch或cr3。本發(fā)明的又一個(gè)方面是式(i)的化合物，其中：v和y代表n，和w和z彼此獨(dú)立地代表ch或cr3。本發(fā)明的進(jìn)一步的方面是式(i)的化合物，其中：r1和r2彼此獨(dú)立地代表氫、鹵素或選自下列的基團(tuán)：c1-c6-烷基、c3-c6-環(huán)烷基、c1-c6-鹵代烷基、c1-c6-羥烷基、(c1-c3-烷氧基)-(c1-c3-烷基)-、-(c1-c6-烷基)-s-r14、-(c1-c6-烷基)-s(=o)-r14、-(c1-c6-烷基)-s(=o)2-r14、-(c1-c6-烷基)-s(=o)(=nr15)r14、-(c1-c6-烷基)-n(r11)r12、-(c1-c6-烷基)-n(r17)r18、5或6元雜芳基、5至7元含氧的雜環(huán)烷基、(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-(c1-c6-烷基)-、(1,3-二噁烷-2-基)-(c1-c6-烷基)-、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基-(c1-c6-烷基)-、5至7元雜環(huán)烷基和(5至7元雜環(huán)烷基)-(c1-c6-烷基)-，其中，5或6元雜芳基通過雜芳基的碳原子與分子的其余部分連接，其中，5至7元含氧雜環(huán)烷基通過5至7元含氧雜環(huán)烷基的碳原子與分子的其余部分連接，其中，氮雜環(huán)丁烷基和5至7元雜環(huán)烷基通過氮雜環(huán)丁烷基環(huán)的碳原子或通過5至7元雜環(huán)烷基環(huán)的碳原子與分子的其余部分連接，其中，5或6元雜芳基任選被選自下列的取代基取代一或兩次：羥基、鹵素原子、氰基、c1-c4-烷基、c1-c4-鹵代烷基、c1-c4-烷氧基和c1-c4-鹵代烷氧基，其中，氮雜環(huán)丁烷基任選被選自下列的取代基取代：羥基、鹵素原子、氰基、c1-c4-烷基、c1-c4-鹵代烷基、c1-c4-烷氧基、c1-c4-鹵代烷氧基、(c1-c3-烷氧基)-(c1-c4-烷基)-、c3-c6-環(huán)烷基、c3-c6-環(huán)烷基氧基、-n(r11)r12和-n(h)c(=o)-(c1-c3-烷基)，或被兩個(gè)鹵素原子取代，其中，5至7元雜環(huán)烷基任選被相同或不同的選自下列的取代基取代一、二、三、四或五次：羥基、鹵素、氰基、c1-c4-烷基、c1-c4-鹵代烷基、c1-c4-烷氧基、c1-c4-鹵代烷氧基、(c1-c3-烷氧基)-(c1-c4-烷基)-、c3-c6-環(huán)烷基、(c3-c4-環(huán)烷基)甲基-c3-c6-環(huán)烷基氧基、-n(r11)r12、c(=o)oh和-n(h)c(=o)-(c1-c3-烷基)，其中，r1和r2中的至少一個(gè)代表通過所述基團(tuán)的碳原子與分子的其余部分連接的基團(tuán)，或，r1和r2一起代表選自下列的基團(tuán)：其中，a代表選自下列的基團(tuán)：nh、n-(c1-c3-烷基)、n-(c2-c3-鹵代烷基)、n-芐基、o、s、s(=o)、s(=o)2和s(=o)(=nr15)r14，其中，*表示r1與分子的其余部分的連接點(diǎn)，和#表示r2與分子的其余部分的連接點(diǎn)。本發(fā)明的進(jìn)一步的方面是式(i)的化合物，其中，r1和r2彼此獨(dú)立地代表氫、鹵素或選自下列的基團(tuán)：c1-c6-烷基、c3-c6-環(huán)烷基、c1-c6-鹵代烷基、c1-c6-羥烷基、(c1-c3-烷氧基)-(c1-c3-烷基)-、-(c1-c6-烷基)-s-r14、-(c1-c6-烷基)-s(=o)-r14、-(c1-c6-烷基)-s(=o)2-r14、-(c1-c6-烷基)-s(=o)(=nr15)r14、-(c1-c6-烷基)-n(r11)r12、-(c1-c6-烷基)-n(r17)r18、5或6元雜芳基、5至7元含氧的雜環(huán)烷基、(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-(c1-c6-烷基)-、(1,3-二噁烷-2-基)-(c1-c6-烷基)-、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基-(c1-c6-烷基)-、5至7元雜環(huán)烷基和(5至7元雜環(huán)烷基)-(c1-c6-烷基)-，其中，5或6元雜芳基通過雜芳基的碳原子與分子的其余部分連接，其中，5至7元含氧雜環(huán)烷基通過5至7元含氧雜環(huán)烷基的碳原子與分子的其余部分連接，其中，氮雜環(huán)丁烷基和5至7元雜環(huán)烷基通過氮雜環(huán)丁烷基環(huán)的碳原子或通過5至7元雜環(huán)烷基環(huán)的碳原子與分子的其余部分連接，其中，5或6元雜芳基任選被選自下列的取代基取代一或兩次：羥基、鹵素原子、氰基、c1-c4-烷基、c1-c4-鹵代烷基、c1-c4-烷氧基和c1-c4-鹵代烷氧基，其中，氮雜環(huán)丁烷基任選被選自下列的取代基取代：羥基、鹵素原子、氰基、c1-c4-烷基、c1-c4-鹵代烷基、c1-c4-烷氧基、c1-c4-鹵代烷氧基、(c1-c3-烷氧基)-(c1-c4-烷基)-、c3-c6-環(huán)烷基、c3-c6-環(huán)烷基氧基、-n(r11)r12和-n(h)c(=o)-(c1-c3-烷基)，或被兩個(gè)鹵素原子取代，其中，5至7元雜環(huán)烷基任選被相同或不同的選自下列的取代基取代一、二、三、四或五次：羥基、鹵素、氰基、c1-c4-烷基、c1-c4-鹵代烷基、c1-c4-烷氧基、c1-c4-鹵代烷氧基、(c1-c3-烷氧基)-(c1-c4-烷基)-、c3-c6-環(huán)烷基、(c3-c4-環(huán)烷基)甲基-c3-c6-環(huán)烷基氧基、-n(r11)r12、c(=o)oh和-n(h)c(=o)-(c1-c3-烷基)，其中，r1和r2中的至少一個(gè)代表通過所述基團(tuán)的碳原子與分子的其余部分連接的基團(tuán)。本發(fā)明的進(jìn)一步的方面是式(i)的化合物，其中，r1和r2一起代表選自下列的基團(tuán)：其中，a代表選自下列的基團(tuán)：nh、n-(c1-c3-烷基)、n-(c2-c3-鹵代烷基)、n-芐基、o、s、s(=o)、s(=o)2和s(=o)(=nr15)r14，其中，*表示r1與分子的其余部分的連接點(diǎn)，和#表示r2與分子的其余部分的連接點(diǎn)。本發(fā)明的進(jìn)一步的方面是式(i)的化合物，其中，r1和r2彼此獨(dú)立地代表氫、鹵素或選自下列的基團(tuán)：c1-c5-烷基、c3-c6-環(huán)烷基、c1-c5-鹵代烷基、c1-c5-羥烷基、(c1-c3-烷氧基)-(c1-c3-烷基)-、-(c1-c5-烷基)-s-r14、-(c1-c5-烷基)-s(=o)-r14、-(c1-c5-烷基)-s(=o)2-r14、-(c1-c5-烷基)-s(=o)(=nr15)r14、-(c1-c5-烷基)-n(r11)r12、-(c1-c5-烷基)-n(r17)r18、5或6元雜芳基、5至7元含氧的雜環(huán)烷基、(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-(c1-c5-烷基)-、(1,3-二噁烷-2-基)-(c1-c5-烷基)-、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基-(c1-c5-烷基)-、5至7元雜環(huán)烷基和(5至7元雜環(huán)烷基)-(c1-c5-烷基)-，其中，5或6元雜芳基通過雜芳基的碳原子與分子的其余部分連接，其中，5至7元含氧雜環(huán)烷基通過5至7元含氧雜環(huán)烷基的碳原子與分子的其余部分連接，其中，氮雜環(huán)丁烷基和5至7元雜環(huán)烷基通過氮雜環(huán)丁烷基環(huán)的碳原子或通過5至7元雜環(huán)烷基環(huán)的碳原子與分子的其余部分連接，其中，5或6元雜芳基任選被甲基取代一或兩次，其中，氮雜環(huán)丁烷基任選被選自下列的取代基取代：羥基、鹵素原子、氰基、c1-c4-烷基、c1-c4-鹵代烷基、c1-c4-烷氧基、c1-c4-鹵代烷氧基、(c1-c3-烷氧基)-(c1-c4-烷基)-、c3-c4-環(huán)烷基、c3-c4-環(huán)烷基氧基、-n(r11)r12和-n(h)c(=o)-(c1-c3-烷基)，或被兩個(gè)鹵素原子取代，其中，5至7元雜環(huán)烷基任選被相同或不同的選自下列的取代基取代一、二、三、四或五次：羥基、鹵素、氰基、c1-c4-烷基、c1-c4-鹵代烷基、c1-c4-烷氧基、c1-c4-鹵代烷氧基、(c1-c3-烷氧基)-(c1-c4-烷基)-、c3-c4-環(huán)烷基、(c3-c4-環(huán)烷基)甲基-c3-c4-環(huán)烷基氧基、-n(r11)r12、-c(=o)oh和-n(h)c(=o)-(c1-c3-烷基)，其中，r1和r2中的至少一個(gè)代表通過所述基團(tuán)的碳原子與分子的其余部分連接的基團(tuán)，或，r1和r2一起代表選自下列的基團(tuán)：其中，a代表選自下列的基團(tuán)：nh、n-(c1-c3-烷基)、n-(c2-c3-鹵代烷基)、n-芐基、o、s、s(=o)、s(=o)2和s(=o)(=nr15)r14，其中，*表示r1與分子的其余部分的連接點(diǎn)，和#表示r2與分子的其余部分的連接點(diǎn)。本發(fā)明的進(jìn)一步的方面是式(i)的化合物，其中，r1和r2彼此獨(dú)立地代表氫、鹵素或選自下列的基團(tuán)：c1-c5-烷基、c3-c6-環(huán)烷基、c1-c5-鹵代烷基、c1-c5-羥烷基、(c1-c3-烷氧基)-(c1-c3-烷基)-、-(c1-c5-烷基)-s-r14、-(c1-c5-烷基)-s(=o)-r14、-(c1-c5-烷基)-s(=o)2-r14、-(c1-c5-烷基)-s(=o)(=nr15)r14、-(c1-c5-烷基)-n(r11)r12、-(c1-c5-烷基)-n(r17)r18、5或6元雜芳基、5至7元含氧的雜環(huán)烷基、(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-(c1-c5-烷基)-、(1,3-二噁烷-2-基)-(c1-c5-烷基)-、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基-(c1-c5-烷基)-、5至7元雜環(huán)烷基和(5至7元雜環(huán)烷基)-(c1-c5-烷基)-，其中，5或6元雜芳基通過雜芳基的碳原子與分子的其余部分連接，其中，5至7元含氧雜環(huán)烷基通過5至7元含氧雜環(huán)烷基的碳原子與分子的其余部分連接，其中，氮雜環(huán)丁烷基和5至7元雜環(huán)烷基通過氮雜環(huán)丁烷基環(huán)的碳原子或通過5至7元雜環(huán)烷基環(huán)的碳原子與分子的其余部分連接，其中，5或6元雜芳基任選被甲基取代一或兩次，其中，氮雜環(huán)丁烷基任選被選自下列的取代基取代：羥基、鹵素原子、氰基、c1-c4-烷基、c1-c4-鹵代烷基、c1-c4-烷氧基、c1-c4-鹵代烷氧基、(c1-c3-烷氧基)-(c1-c4-烷基)-、c3-c4-環(huán)烷基、c3-c4-環(huán)烷基氧基、-n(r11)r12和-n(h)c(=o)-(c1-c3-烷基)，或被兩個(gè)鹵素原子取代，其中，5至7元雜環(huán)烷基任選被相同或不同的選自下列的取代基取代一、二、三、四或五次：羥基、鹵素、氰基、c1-c4-烷基、c1-c4-鹵代烷基、c1-c4-烷氧基、c1-c4-鹵代烷氧基、(c1-c3-烷氧基)-(c1-c4-烷基)-、c3-c4-環(huán)烷基、(c3-c4-環(huán)烷基)甲基-c3-c4-環(huán)烷基氧基、-n(r11)r12、-c(=o)oh和-n(h)c(=o)-(c1-c3-烷基)，其中，r1和r2中的至少一個(gè)代表通過所述基團(tuán)的碳原子與分子的其余部分連接的基團(tuán)。本發(fā)明的進(jìn)一步的方面是式(i)的化合物，其中，r1代表氫、鹵素或選自下列的基團(tuán)：c1-c5-烷基、c1-c5-鹵代烷基、c1-c5-羥烷基、(c1-c3-烷氧基)-(c1-c3-烷基)-、-(c1-c5-烷基)-s-r14、-(c1-c5-烷基)-s(=o)-r14、-(c1-c5-烷基)-s(=o)2-r14、-(c1-c5-烷基)-s(=o)(=nr15)r14、-(c1-c5-烷基)-n(r11)r12、-(c1-c5-烷基)-n(r17)r18、5元雜芳基和5或6元含氧的雜環(huán)烷基，其中，5元雜芳基通過雜芳基的碳原子與分子的其余部分連接，其中，5元雜芳基任選被甲基取代一或兩次，其中，r1和r2中的至少一個(gè)代表通過所述基團(tuán)的碳原子與分子的其余部分連接的基團(tuán)。本發(fā)明的進(jìn)一步的方面是式(i)的化合物，其中，r1代表氫或選自下列的基團(tuán)：c1-c3-烷基、三氟甲基、c1-c2-羥烷基、甲氧基甲基-、-(ch2)-s-r14、-(ch2)-s(=o)2-r14、-(ch2)-n(r17)r18、5元雜芳基和5或6元含氧的雜環(huán)烷基，其中，5元雜芳基通過雜芳基的碳原子與分子的其余部分連接，其中，5元雜芳基選自：1,3-噻唑基和吡唑基，該基團(tuán)任選被甲基取代一或兩次，其中，5或6元含氧的雜環(huán)烷基選自：四氫呋喃基和四氫-2h-吡喃基，其中，r1和r2中的至少一個(gè)代表通過所述基團(tuán)的碳原子與分子的其余部分連接的基團(tuán)。本發(fā)明的進(jìn)一步的方面是式(i)的化合物，其中，r2代表氫、鹵素或選自下列的基團(tuán)：c1-c5-烷基、c3-c6-環(huán)烷基、c1-c5-鹵代烷基、c1-c5-羥烷基、(c1-c3-烷氧基)-(c1-c3-烷基)-、-(c1-c5-烷基)-s-r14、-(c1-c5-烷基)-s(=o)-r14、-(c1-c5-烷基)-s(=o)2-r14、-(c1-c5-烷基)-s(=o)(=nr15)r14、-(c1-c5-烷基)-n(r11)r12、-(c1-c5-烷基)-n(r17)r18、(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-(c1-c5-烷基)-、(1,3-二噁烷-2-基)-(c1-c5-烷基)-、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基-(c1-c5-烷基)-、5至7元雜環(huán)烷基和(5至7元雜環(huán)烷基)-(c1-c5-烷基)-，其中，氮雜環(huán)丁烷基和5至7元雜環(huán)烷基通過氮雜環(huán)丁烷基環(huán)的碳原子或通過5至7元雜環(huán)烷基環(huán)的碳原子與分子的其余部分連接，其中，氮雜環(huán)丁烷基任選被選自下列的取代基取代：鹵素原子、c1-c4-烷基和c1-c4-鹵代烷基，或被兩個(gè)鹵素原子取代，其中，5至7元雜環(huán)烷基任選被相同或不同的選自下列的取代基取代一、二、三、四或五次：鹵素、c1-c4-烷基、c1-c4-鹵代烷基和環(huán)丙基甲基-，其中，r1和r2中的至少一個(gè)代表通過所述基團(tuán)的碳原子與分子的其余部分連接的基團(tuán)。本發(fā)明的進(jìn)一步的方面是式(i)的化合物，其中，r2代表氫、鹵素或選自下列的基團(tuán)：c1-c5-烷基、環(huán)丙基、c1-c5-羥烷基、(c1-c3-烷氧基)-(c1-c3-烷基)-、-(c1-c5-烷基)-s-r14、-(c1-c5-烷基)-s(=o)-r14、-(c1-c5-烷基)-s(=o)2-r14、-(c1-c5-烷基)-s(=o)(=nr15)r14、-(c1-c5-烷基)-n(r11)r12、-(c1-c5-烷基)-n(r17)r18、(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-(c1-c5-烷基)-、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基-(c1-c5-烷基)-和5至7元雜環(huán)烷基，其中，氮雜環(huán)丁烷基和5至7元雜環(huán)烷基通過氮雜環(huán)丁烷基環(huán)的碳原子或通過5至7元雜環(huán)烷基環(huán)的碳原子與分子的其余部分連接，其中，氮雜環(huán)丁烷基任選被選自下列的取代基取代：c1-c4-鹵代烷基，其中，5至7元雜環(huán)烷基任選被選自下列的取代基取代：c1-c4-鹵代烷基和環(huán)丙基甲基-，其中，r1和r2中的至少一個(gè)代表通過所述基團(tuán)的碳原子與分子的其余部分連接的基團(tuán)。本發(fā)明的進(jìn)一步的方面是式(i)的化合物，其中，r2代表氫、氟、氯或選自下列的基團(tuán)：c1-c2-烷基、環(huán)丙基、-(ch2)3oh、甲氧基-(c2-c3-烷基)-、-(c1-c3-烷基)-s-r14、-(c1-c3-烷基)-s(=o)-r14、-(c1-c3-烷基)-s(=o)2-r14、-(ch2)2-s(=o)(=nr15)r14、-(ch2)3-s(=o)(=nr15)r14、-(c1-c4-烷基)-n(r11)r12、-(c1-c4-烷基)-n(r17)r18、(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-(ch2)-、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基-(ch2)-和哌啶基，其中，氮雜環(huán)丁烷基和哌啶基通過氮雜環(huán)丁烷基環(huán)的碳原子或通過哌啶基環(huán)的碳原子與分子的其余部分連接，其中，氮雜環(huán)丁烷基任選被2,2,2-三氟乙基取代，其中，哌啶基任選被選自下列的取代基取代：2,2,2-三氟乙基、2,2-二氟乙基、3,3,3-三氟丙基和環(huán)丙基甲基-，其中，r1和r2中的至少一個(gè)代表通過所述基團(tuán)的碳原子與分子的其余部分連接的基團(tuán)。本發(fā)明的進(jìn)一步的方面是式(i)的化合物，其中，r1和r2一起代表選自下列的基團(tuán)：其中，a代表選自下列的基團(tuán)：nh、n-(c1-c3-烷基)、n-(2,2,2-三氟乙基)、n-芐基、o、s和s(=o)2，和其中，*表示r1與分子的其余部分的連接點(diǎn)，和#表示r2與分子的其余部分的連接點(diǎn)。本發(fā)明的進(jìn)一步的方面是式(i)的化合物，其中，r1和r2一起代表選自下列的基團(tuán)：其中，a代表選自下列的基團(tuán)：nh、n-乙基、n-(2,2,2-三氟乙基)、n-芐基、o、s和s(=o)2，其中，*表示r1與分子的其余部分的連接點(diǎn)，和#表示r2與分子的其余部分的連接點(diǎn)。本發(fā)明的進(jìn)一步的方面是式(i)的化合物，其中，r3彼此獨(dú)立地代表鹵素或選自下列的基團(tuán)：羥基、c1-c3-烷基、c3-c4-環(huán)烷基、c1-c3-鹵代烷基、c1-c3-烷氧基、c1-c3-鹵代烷氧基、-n(h)c(=o)-(c1-c3-烷基)、-n(h)c(=o)-(c3-c4-環(huán)烷基)、-c(=o)oh、-c(=o)nh2和-s(=o)2-(c1-c3-烷基)。本發(fā)明的進(jìn)一步的方面是式(i)的化合物，其中，r3代表氟、氯或選自下列的基團(tuán)：羥基、甲基、環(huán)丙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、-n(h)c(=o)-ch3、-n(h)c(=o)-環(huán)丙基、-c(=o)oh、-c(=o)nh2和-s(=o)2-ch3。本發(fā)明的進(jìn)一步的方面是式(i)的化合物，其中，r6代表選自下列的基團(tuán)：羥基、c1-c2-烷氧基、(2-羥乙基)-o-和2-甲氧基-乙氧基-。本發(fā)明的進(jìn)一步的方面是式(i)的化合物，其中，r1和r2彼此獨(dú)立地代表氫、鹵素或選自下列的基團(tuán)：c1-c6-烷基、c1-c6-鹵代烷基、c1-c6-羥烷基、(c1-c3-烷氧基)-(c1-c3-烷基)-、-(c1-c6-烷基)-s-r14、-(c1-c6-烷基)-s(=o)-r14、-(c1-c6-烷基)-s(=o)2-r14、-(c1-c6-烷基)-s(=o)(=nr15)r14、-(c1-c6-烷基)-n(r11)r12、-(c1-c6-烷基)-n(r17)r18、(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-(c1-c6-烷基)-、(1,3-二噁烷-2-基)-(c1-c6-烷基)-、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基-(c1-c6-烷基)-、5至7元雜環(huán)烷基和(5至7元雜環(huán)烷基)-(c1-c6-烷基)-，其中，氮雜環(huán)丁烷基和5至7元雜環(huán)烷基通過氮雜環(huán)丁烷基環(huán)的碳原子或通過5至7元雜環(huán)烷基環(huán)的碳原子與分子的其余部分連接，其中，氮雜環(huán)丁烷基任選被選自下列的取代基取代：羥基、鹵素原子、氰基、c1-c4-烷基、c1-c4-鹵代烷基、c1-c4-烷氧基、c1-c4-鹵代烷氧基、(c1-c3-烷氧基)-(c1-c4-烷基)-、c3-c6-環(huán)烷基、c3-c6-環(huán)烷基氧基、-n(r11)r12和-n(h)c(=o)-(c1-c3-烷基)，或被兩個(gè)鹵素原子取代，其中，5至7元雜環(huán)烷基任選被相同或不同的選自下列的取代基取代一、二、三、四或五次：羥基、鹵素、氰基、c1-c4-烷基、c1-c4-鹵代烷基、c1-c4-烷氧基、c1-c4-鹵代烷氧基、(c1-c3-烷氧基)-(c1-c4-烷基)-、c3-c6-環(huán)烷基、c3-c6-環(huán)烷基氧基、-n(r11)r12、c(=o)oh和-n(h)c(=o)-(c1-c3-烷基)，其中，r1和r2中的至少一個(gè)代表通過所述基團(tuán)的碳原子與分子的其余部分連接的基團(tuán)，或，r1和r2一起代表選自下列的基團(tuán)：其中，a代表選自下列的基團(tuán)：nh、n-(c1-c3-烷基)、n-(c2-c3-鹵代烷基)、n-芐基、o、s、s(=o)、s(=o)2和s(=o)(=nr15)r14，其中，*表示r1與分子的其余部分的連接點(diǎn)，和#表示r2與分子的其余部分的連接點(diǎn)。本發(fā)明的又一個(gè)方面是式(i)的化合物，其中：r1和r2彼此獨(dú)立地代表氫、鹵素或選自下列的基團(tuán)：c1-c6-烷基、c1-c6-鹵代烷基、c1-c6-羥烷基、(c1-c3-烷氧基)-(c1-c3-烷基)-、-(c1-c6-烷基)-s-r14、-(c1-c6-烷基)-s(=o)-r14、-(c1-c6-烷基)-s(=o)2-r14、-(c1-c6-烷基)-s(=o)(=nr15)r14、-(c1-c6-烷基)-n(r11)r12、-(c1-c6-烷基)-n(r17)r18、(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-(c1-c6-烷基)-、(1,3-二噁烷-2-基)-(c1-c6-烷基)-、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基-(c1-c6-烷基)-、5至7元雜環(huán)烷基和(5至7元雜環(huán)烷基)-(c1-c6-烷基)-，其中，氮雜環(huán)丁烷基和5至7元雜環(huán)烷基通過氮雜環(huán)丁烷基環(huán)的碳原子或通過5至7元雜環(huán)烷基環(huán)的碳原子與分子的其余部分連接，其中，氮雜環(huán)丁烷基任選被選自下列的取代基取代：羥基、鹵素原子、氰基、c1-c4-烷基、c1-c4-鹵代烷基、c1-c4-烷氧基、c1-c4-鹵代烷氧基、(c1-c3-烷氧基)-(c1-c4-烷基)-、c3-c6-環(huán)烷基、c3-c6-環(huán)烷基氧基、-n(r11)r12和-n(h)c(=o)-(c1-c3-烷基)，或被兩個(gè)鹵素原子取代，其中，5至7元雜環(huán)烷基任選被相同或不同的選自下列的取代基取代一、二、三、四或五次：羥基、鹵素、氰基、c1-c4-烷基、c1-c4-鹵代烷基、c1-c4-烷氧基、c1-c4-鹵代烷氧基、(c1-c3-烷氧基)-(c1-c4-烷基)-、c3-c6-環(huán)烷基、c3-c6-環(huán)烷基氧基、-n(r11)r12、c(=o)oh和-n(h)c(=o)-(c1-c3-烷基)，其中，r1和r2中的至少一個(gè)代表通過所述基團(tuán)的碳原子與分子的其余部分連接的基團(tuán)。本發(fā)明的又一個(gè)方面是式(i)的化合物，其中：r1和r2一起代表選自下列的基團(tuán)：其中，a代表選自下列的基團(tuán)：nh、n-(c1-c3-烷基)、n-(c2-c3-鹵代烷基)、n-芐基、o、s、s(=o)、s(=o)2和s(=o)(=nr15)r14，其中，*表示r1與分子的其余部分的連接點(diǎn)，和#表示r2與分子的其余部分的連接點(diǎn)。本發(fā)明的進(jìn)一步的方面是式(i)的化合物，其中，r1和r2彼此獨(dú)立地代表氫、鹵素或選自下列的基團(tuán)：c1-c6-烷基、c1-c6-羥烷基、(c1-c3-烷氧基)-(c1-c3-烷基)-、-(c1-c6-烷基)-s-r14、-(c1-c6-烷基)-s(=o)-r14、-(c1-c6-烷基)-s(=o)2-r14、-(c1-c6-烷基)-s(=o)(=nr15)r14、-(c1-c6-烷基)-n(r11)r12、-(c1-c6-烷基)-n(r17)r18、(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-(c1-c6-烷基)-、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基-(c1-c6-烷基)-、5至7元雜環(huán)烷基和(5至7元雜環(huán)烷基)-(c1-c6-烷基)-，其中，氮雜環(huán)丁烷基和5至7元雜環(huán)烷基通過氮雜環(huán)丁烷基環(huán)的碳原子或通過5至7元雜環(huán)烷基環(huán)的碳原子與分子的其余部分連接，其中，氮雜環(huán)丁烷基任選被選自下列的取代基取代：c1-c4-鹵代烷基，其中，5至7元雜環(huán)烷基任選被相同或不同的選自下列的取代基取代一次：c1-c4-鹵代烷基，其中，r1和r2中的至少一個(gè)代表通過所述基團(tuán)的碳原子與分子的其余部分連接的基團(tuán)，或，r1和r2一起代表選自下列的基團(tuán)：其中，a代表選自下列的基團(tuán)：nh、n-(c1-c3-烷基)、n-芐基、o、s和s(=o)2，和其中，*表示r1與分子的其余部分的連接點(diǎn)，和#表示r2與分子的其余部分的連接點(diǎn)。本發(fā)明的又一個(gè)方面是式(i)的化合物，其中：r1代表氫、鹵素或選自下列的基團(tuán)：c1-c5-烷基、c1-c5-鹵代烷基、c1-c5-羥烷基、(c1-c3-烷氧基)-(c1-c3-烷基)-、-(c1-c5-烷基)-s-r14、-(c1-c5-烷基)-s(=o)-r14、-(c1-c5-烷基)-s(=o)2-r14、-(c1-c5-烷基)-s(=o)(=nr15)r14、-(c1-c5-烷基)-n(r11)r12和-(c1-c5-烷基)-n(r17)r18，其中，r1和r2中的至少一個(gè)代表通過所述基團(tuán)的碳原子與分子的其余部分連接的基團(tuán)。本發(fā)明的又一個(gè)方面是式(i)的化合物，其中：r1代表氫或選自下列的基團(tuán)：c1-c5-烷基、c1-c5-羥烷基、(c1-c3-烷氧基)-(c1-c3-烷基)-、-(c1-c5-烷基)-s-r14、-(c1-c5-烷基)-s(=o)2-r14和-(c1-c5-烷基)-n(r17)r18，其中，r1和r2中的至少一個(gè)代表通過所述基團(tuán)的碳原子與分子的其余部分連接的基團(tuán)。本發(fā)明的又一個(gè)方面是式(i)的化合物，其中：r1代表氫或選自下列的基團(tuán)：c1-c3-烷基、c1-c2-羥烷基、甲氧基甲基-、-(ch2)-s-r14、-(ch2)-s(=o)2-r14和-(ch2)-n(r17)r18，其中，r1和r2中的至少一個(gè)代表通過所述基團(tuán)的碳原子與分子的其余部分連接的基團(tuán)。本發(fā)明的又一個(gè)方面是式(i)的化合物，其中：r1代表氫或選自下列的基團(tuán)：c1-c3-烷基、c1-c2-羥烷基、甲氧基甲基-和-(ch2)-n(r17)r18，其中，r1和r2中的至少一個(gè)代表通過所述基團(tuán)的碳原子與分子的其余部分連接的基團(tuán)。本發(fā)明的進(jìn)一步的方面是式(i)的化合物，其中，r2代表氫、鹵素或選自下列的基團(tuán)：c1-c5-烷基、c1-c5-鹵代烷基、c1-c5-羥烷基、(c1-c3-烷氧基)-(c1-c3-烷基)-、-(c1-c5-烷基)-s-r14、-(c1-c5-烷基)-s(=o)-r14、-(c1-c5-烷基)-s(=o)2-r14、-(c1-c5-烷基)-s(=o)(=nr15)r14、-(c1-c5-烷基)-n(r11)r12、-(c1-c5-烷基)-n(r17)r18、(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-(c1-c5-烷基)-、(1,3-二噁烷-2-基)-(c1-c5-烷基)-、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基-(c1-c5-烷基)-、5至7元雜環(huán)烷基和(5至7元雜環(huán)烷基)-(c1-c5-烷基)-，其中，氮雜環(huán)丁烷基和5至7元雜環(huán)烷基通過氮雜環(huán)丁烷基環(huán)的碳原子或通過5至7元雜環(huán)烷基環(huán)的碳原子與分子的其余部分連接，其中，氮雜環(huán)丁烷基任選被選自下列的取代基取代：鹵素原子、c1-c4-烷基和c1-c4-鹵代烷基，或被兩個(gè)鹵素原子取代，其中，5至7元雜環(huán)烷基任選被相同或不同的選自下列的取代基取代一、二、三、四或五次：鹵素、c1-c4-烷基和c1-c4-鹵代烷基，其中，r1和r2中的至少一個(gè)代表通過所述基團(tuán)的碳原子與分子的其余部分連接的基團(tuán)。本發(fā)明的又一個(gè)方面是式(i)的化合物，其中：r2代表氫、鹵素或選自下列的基團(tuán)：c1-c5-烷基、c1-c5-鹵代烷基、c1-c5-羥烷基、(c1-c3-烷氧基)-(c1-c3-烷基)-、-(c1-c5-烷基)-n(r11)r12、-(c1-c5-烷基)-n(r17)r18、(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-(c1-c5-烷基)-、(1,3-二噁烷-2-基)-(c1-c5-烷基)-、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基-(c1-c5-烷基)-、5至7元雜環(huán)烷基和(5至7元雜環(huán)烷基)-(c1-c5-烷基)-，其中，氮雜環(huán)丁烷基和5至7元雜環(huán)烷基通過氮雜環(huán)丁烷基環(huán)的碳原子或通過5至7元雜環(huán)烷基環(huán)的碳原子與分子的其余部分連接，其中，氮雜環(huán)丁烷基任選被選自下列的取代基取代：鹵素原子、c1-c4-烷基和c1-c4-鹵代烷基，或被兩個(gè)鹵素原子取代，其中，5至7元雜環(huán)烷基任選被相同或不同的選自下列的取代基取代一、二、三、四或五次：鹵素、c1-c4-烷基和c1-c4-鹵代烷基，其中，r1和r2中的至少一個(gè)代表通過所述基團(tuán)的碳原子與分子的其余部分連接的基團(tuán)。本發(fā)明的又一個(gè)方面是式(i)的化合物，其中：r2代表氫、鹵素或選自下列的基團(tuán)：c1-c5-烷基、c1-c5-羥烷基、(c1-c3-烷氧基)-(c1-c3-烷基)-、-(c1-c5-烷基)-s-r14、-(c1-c5-烷基)-s(=o)-r14、-(c1-c5-烷基)-s(=o)2-r14、-(c1-c5-烷基)-s(=o)(=nr15)r14、-(c1-c5-烷基)-n(r11)r12、-(c1-c5-烷基)-n(r17)r18、(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-(c1-c5-烷基)-、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基-(c1-c5-烷基)-和5至7元雜環(huán)烷基，其中，氮雜環(huán)丁烷基和5至7元雜環(huán)烷基通過氮雜環(huán)丁烷基環(huán)的碳原子或通過5至7元雜環(huán)烷基環(huán)的碳原子與分子的其余部分連接，其中，氮雜環(huán)丁烷基任選被選自下列的取代基取代：c1-c4-鹵代烷基，其中，5至7元雜環(huán)烷基任選被相同或不同的選自下列的取代基取代一次：c1-c4-鹵代烷基，其中，r1和r2中的至少一個(gè)代表通過所述基團(tuán)的碳原子與分子的其余部分連接的基團(tuán)。本發(fā)明的又一個(gè)方面是式(i)的化合物，其中：r2代表氫、鹵素或選自下列的基團(tuán)：c1-c5-烷基、c1-c5-羥烷基、(c1-c3-烷氧基)-(c1-c3-烷基)-、-(c1-c5-烷基)-n(r11)r12、-(c1-c5-烷基)-n(r17)r18、(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-(c1-c5-烷基)-、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基-(c1-c5-烷基)-和5至7元雜環(huán)烷基，其中，氮雜環(huán)丁烷基和5至7元雜環(huán)烷基通過氮雜環(huán)丁烷基環(huán)的碳原子或通過5至7元雜環(huán)烷基環(huán)的碳原子與分子的其余部分連接，其中，氮雜環(huán)丁烷基任選被選自下列的取代基取代：c1-c4-鹵代烷基，其中，5至7元雜環(huán)烷基任選被相同或不同的選自下列的取代基取代一次：c1-c4-鹵代烷基，其中，r1和r2中的至少一個(gè)代表通過所述基團(tuán)的碳原子與分子的其余部分連接的基團(tuán)。本發(fā)明的又一個(gè)方面是式(i)的化合物，其中：r2代表氫、氟、氯或選自下列的基團(tuán)：c1-c2-烷基、-(ch2)3oh、甲氧基-(c2-c3-烷基)-、-(c1-c3-烷基)-s-r14、-(c1-c3-烷基)-s(=o)-r14、-(c1-c3-烷基)-s(=o)2-r14、-(ch2)3-s(=o)(=nr15)r14、-(c1-c4-烷基)-n(r11)r12、-(c1-c4-烷基)-n(r17)r18、(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)-(ch2)-、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基-(ch2)-和哌啶基，其中，氮雜環(huán)丁烷基和哌啶基通過氮雜環(huán)丁烷基環(huán)的碳原子或通過哌啶基環(huán)的碳原子與分子的其余部分連接，其中，氮雜環(huán)丁烷基任選被2,2,2-三氟乙基取代，其中，哌啶基任選被2,2,2-三氟乙基取代，其中，r1和r2中的至少一個(gè)代表通過所述基團(tuán)的碳原子與分子的其余部分連接的基團(tuán)。本發(fā)明的進(jìn)一步的方面是式(i)的化合物，其中，r1和r2一起代表選自下列的基團(tuán)：其中，a代表選自下列的基團(tuán)：nh、n-(c1-c3-烷基)、n-(c2-c3-鹵代烷基)、n-芐基、o、s、s(=o)和s(=o)2，其中，*表示r1與分子的其余部分的連接點(diǎn)，和#表示r2與分子的其余部分的連接點(diǎn)。本發(fā)明的又一個(gè)方面是式(i)的化合物，其中：r1和r2一起代表選自下列的基團(tuán)：其中，a代表選自下列的基團(tuán)：nh、n-(c1-c3-烷基)、n-芐基、o、s和s(=o)2，其中，*表示r1與分子的其余部分的連接點(diǎn)，和#表示r2與分子的其余部分的連接點(diǎn)。本發(fā)明的進(jìn)一步的方面是式(i)的化合物，其中，r3彼此獨(dú)立地代表鹵素或選自下列的基團(tuán)：羥基、c1-c3-烷基、c3-c4-環(huán)烷基、c1-c3-鹵代烷基、c1-c3-烷氧基、c1-c3-鹵代烷氧基、-n(h)c(=o)h、-n(h)c(=o)-(c1-c3-烷基)、-n(h)c(=o)-(c1-c3-烷基)-(c1-c3-烷氧基)、-n(h)c(=o)-苯基、-n(h)c(=o)-(c3-c4-環(huán)烷基)、-n(h)c(=o)-(c1-c3-羥烷基)、-c(=o)oh、-c(=o)nh2、-s(=o)2-(c1-c3-烷基)、-n(h)c(=o)-(c1-c3-烷基)-(c3-c4-環(huán)烷基)和-n(h)c(=o)n(h)r19，所述-n(h)c(=o)-苯基在苯基環(huán)上任選被相同或不同的選自下列的取代基取代一、二或三次：鹵素、羥基、氰基、c1-c4-烷基、c1-c4-鹵代烷基、c1-c4-烷氧基、c1-c4-鹵代烷氧基、c3-c6-環(huán)烷基和c3-c6-環(huán)烷基氧基，所述-n(h)c(=o)-(c3-c4-環(huán)烷基)在c3-c4-環(huán)烷基環(huán)上任選被選自下列的取代基取代：氟、氯、三氟甲基和甲氧基。本發(fā)明的又一個(gè)方面是式(i)的化合物，其中：r3彼此獨(dú)立地代表鹵素或選自下列的基團(tuán)：羥基、c1-c3-烷基、c3-c4-環(huán)烷基、c1-c3-鹵代烷基、c1-c3-烷氧基、-n(h)c(=o)-(c1-c3-烷基)、-n(h)c(=o)-(c3-c4-環(huán)烷基)、-c(=o)oh、-c(=o)nh2、-s(=o)2-(c1-c3-烷基)。本發(fā)明的又一個(gè)方面是式(i)的化合物，其中：r3彼此獨(dú)立地代表鹵素或選自下列的基團(tuán)：羥基、c1-c3-烷基、c3-c4-環(huán)烷基、c1-c3-鹵代烷基、c1-c3-烷氧基、c1-c3-鹵代烷氧基、-n(h)c(=o)h、-n(h)c(=o)-(c1-c3-烷基)、-n(h)c(=o)-(c3-c4-環(huán)烷基)、-n(h)c(=o)-(c1-c3-羥烷基)、-c(=o)oh、-c(=o)nh2和-s(=o)2-(c1-c3-烷基)，所述-n(h)c(=o)-(c3-c4-環(huán)烷基)在c3-c4-環(huán)烷基環(huán)上任選被選自下列的取代基取代：氟、氯、三氟甲基和甲氧基。本發(fā)明的又一個(gè)方面是式(i)的化合物，其中：r3代表氟、氯或選自下列的基團(tuán)：羥基、甲基、環(huán)丙基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、-n(h)c(=o)-ch3、-n(h)c(=o)-環(huán)丙基、-c(=o)oh、-c(=o)nh2和-s(=o)2-ch3。本發(fā)明的進(jìn)一步的方面是式(i)的化合物，其中，r4和r5彼此獨(dú)立地代表氫或氟。本發(fā)明的進(jìn)一步的方面是式(i)的化合物，其中，r6代表選自下列的基團(tuán)：羥基、c1-c6-烷基、c1-c6-鹵代烷基、c1-c6-羥烷基、(c1-c3-烷氧基)-(c1-c6-烷基)-、c3-c6-環(huán)烷基、(c3-c6-環(huán)烷基)-(c1-c3-烷基)-、c1-c6-烷氧基、c1-c6-鹵代烷氧基、(c2-c6-羥烷基)-o-、(c1-c3-烷氧基)-(c2-c6-烷氧基)-、c3-c6-環(huán)烷基氧基、(c3-c6-環(huán)烷基)-(c1-c3-烷氧基)-和r8，其中，所述羥烷基任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自下列的鹵素原子取代：氟和氯。本發(fā)明的又一個(gè)方面是式(i)的化合物，其中：r6代表選自下列的基團(tuán)：羥基、c1-c6-烷氧基、(c2-c6-羥烷基)-o-、(c1-c3-烷氧基)-(c2-c6-烷氧基)-。本發(fā)明的又一個(gè)方面是式(i)的化合物，其中：r6代表選自下列的基團(tuán)：羥基、c1-c6-烷基、c1-c6-鹵代烷基、c1-c6-羥烷基、(c1-c3-烷氧基)-(c1-c6-烷基)-、c3-c6-環(huán)烷基、(c3-c6-環(huán)烷基)-(c1-c3-烷基)-、c1-c6-烷氧基、c1-c6-鹵代烷氧基、(c2-c6-羥烷基)-o-、(c1-c3-烷氧基)-(c2-c6-烷氧基)-、c3-c6-環(huán)烷基氧基、(c3-c6-環(huán)烷基)-(c1-c3-烷氧基)-，其中，所述羥烷基任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自下列的鹵素原子取代：氟和氯。本發(fā)明的又一個(gè)方面是式(i)的化合物，其中：r6代表選自r8的基團(tuán)。本發(fā)明的又一個(gè)方面是式(i)的化合物，其中：r6代表選自下列的基團(tuán)：羥基、c1-c4-烷氧基、c1-c4-鹵代烷氧基、(c2-c4-羥烷基)-o-、(c1-c3-烷氧基)-(c2-c3-烷氧基)-和r8。本發(fā)明的又一個(gè)方面是式(i)的化合物，其中：r6代表r8。本發(fā)明的又一個(gè)方面是式(i)的化合物，其中：r6代表選自下列的基團(tuán)：羥基、c1-c4-烷氧基、(c2-c4-羥烷基)-o-和(c1-c3-烷氧基)-(c2-c3-烷氧基)-。本發(fā)明的又一個(gè)方面是式(i)的化合物，其中：r6代表選自下列的基團(tuán)：羥基、c1-c2-烷氧基、(2-羥乙基)-o-和甲氧基-乙氧基-。本發(fā)明的進(jìn)一步的方面是式(i)的化合物，其中，r7代表氫或2-羥乙基。本發(fā)明的進(jìn)一步的方面是式(i)的化合物，其中，r2和r7一起代表下列基團(tuán)：，其中，*表示r2與分子的其余部分的連接點(diǎn)。和#表示r7與分子的其余部分的連接點(diǎn)。本發(fā)明的進(jìn)一步的方面是式(i)的化合物，其中，r8代表選自下列的基團(tuán)：-(c2-c6-烷基)-oc(=o)-c(h)(r9)-n(h)c(=o)-c(h)(r10)-nh2和-o-(c2-c6-烷基)-oc(=o)-c(h)(r9)-n(h)c(=o)-c(h)(r10)-nh2，其中，所述c2-c6-烷基任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自下列的鹵素原子取代：氟和氯。本發(fā)明的又一個(gè)方面是式(i)的化合物，其中：r8代表選自下列的基團(tuán)：-(c2-c4-烷基)-oc(=o)-c(h)(r9)-n(h)c(=o)-c(h)(r10)-nh2和-o-(c2-c4-烷基)-oc(=o)-c(h)(r9)-n(h)c(=o)-c(h)(r10)-nh2。本發(fā)明的進(jìn)一步的方面是式(i)的化合物，其中，r9和r10彼此獨(dú)立地代表氫(甘氨酸)或選自下列的基團(tuán)：-ch3(丙氨酸)、-c(h)(ch3)2(纈氨酸)、-(ch2)2ch3(正纈氨酸)、-ch2c(h)(ch3)2(亮氨酸)、-c(h)(ch3)ch2ch3(異亮氨酸)、-(ch2)3ch3(正亮氨酸)、-c(ch3)3(2-叔丁基甘氨酸)、芐基(苯丙氨酸)、4-羥基芐基(酪氨酸)、-(ch2)3nh2(鳥氨酸)、-(ch2)4nh2(賴氨酸)、-(ch2)2c(h)(oh)ch2nh2(羥基賴氨酸)、-ch2oh(絲氨酸)、-(ch2)2oh(高絲氨酸)、-c(h)(oh)ch3(蘇氨酸)、-(ch2)3n(h)c(=nh)nh2(精氨酸)、-(ch2)3n(h)c(=o)nh2(瓜氨酸)、-ch2c(=o)nh2(天冬酰胺)、-ch2c(=o)oh(門冬氨酸)、-(ch2)2c(=o)oh(谷氨酸)、-(ch2)2c(=o)nh2(谷氨酰胺)、-ch2sh(半胱氨酸)、-(ch2)2sh(高半胱氨酸)、-(ch2)2sch3(甲硫氨酸)、-ch2sch3(s-甲基半胱氨酸)、(1h-咪唑-4-基)甲基-(組氨酸)、(1h-吲哚-3-基)甲基-(色氨酸)、-ch2nh2(2,3-二氨基丙酸)和-(ch2)2nh2(2,4-二氨基丁酸)。本發(fā)明的又一個(gè)方面是式(i)的化合物，其中：r9和r10彼此獨(dú)立地代表選自下列的基團(tuán)：-ch3(丙氨酸)、-c(h)(ch3)2(纈氨酸)、-(ch2)2ch3(正纈氨酸)、-(ch2)3nh2(鳥氨酸)、-(ch2)4nh2(賴氨酸)和-(ch2)3n(h)c(=nh)nh2(精氨酸)。本發(fā)明的進(jìn)一步的方面是式(i)的化合物，其中，r11和r12彼此獨(dú)立地代表氫或選自下列的基團(tuán)：c1-c3-烷基、c2-c3-鹵代烷基、-c(=o)h和-c(=o)-(c1-c3-烷基)。本發(fā)明的又一個(gè)方面是式(i)的化合物，其中：r11和r12彼此獨(dú)立地代表氫或選自下列的基團(tuán)：c2-c3-鹵代烷基和-c(=o)h。本發(fā)明的又一個(gè)方面是式(i)的化合物，其中：r11和r12彼此獨(dú)立地代表氫或選自下列的基團(tuán)：2,2,2-三氟乙基和c(=o)h。本發(fā)明的進(jìn)一步的方面是式(i)的化合物，其中，r14彼此獨(dú)立地代表選自下列的基團(tuán)：c1-c6-烷基、c3-c6-環(huán)烷基、苯基和芐基。其中，所述基團(tuán)任選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)相同或不同的選自下列的取代基取代：羥基、鹵素和-nr11r12。本發(fā)明的又一個(gè)方面是式(i)的化合物，其中：r14彼此獨(dú)立地代表選自下列的基團(tuán)：c1-c4-烷基、c3-c4-環(huán)烷基。本發(fā)明的又一個(gè)方面是式(i)的化合物，其中：r14彼此獨(dú)立地代表選自下列的基團(tuán)：c1-c4-烷基，優(yōu)選代表甲基。本發(fā)明的進(jìn)一步的方面是式(i)的化合物，其中，r15代表氫或選自下列的基團(tuán)：氰基和-c(=o)r16。本發(fā)明的又一個(gè)方面是式(i)的化合物，其中：r15代表氫或-c(=o)r16。本發(fā)明的進(jìn)一步的方面是式(i)的化合物，其中，r16代表選自下列的基團(tuán)：c1-c6-烷基和c1-c6-鹵代烷基。本發(fā)明的又一個(gè)方面是式(i)的化合物，其中：r16代表c1-c3-鹵代烷基。本發(fā)明的又一個(gè)方面是式(i)的化合物，其中：r16代表三氟甲基。本發(fā)明的進(jìn)一步的方面是式(i)的化合物，其中，r17和r18與它們連接的氮一起形成：氮雜環(huán)丁烷基或5至7元雜環(huán)烷基，所述5至7元雜環(huán)烷基任選含有一個(gè)額外的選自下列的雜原子或含有雜原子的基團(tuán)：o、nh、s、s(=o)和s(=o)2，所述氮雜環(huán)丁烷基任選被選自下列的取代基取代：c1-c4-烷基、c1-c4-鹵代烷基、c1-c4-烷氧基、c1-c4-鹵代烷氧基、(c1-c3-烷氧基)-(c1-c4-烷基)-、c3-c6-環(huán)烷基、c3-c6-環(huán)烷基氧基、羥基、鹵素、氰基、-c(=o)h、(c1-c4-烷基)-c(=o)-、-n(r11)r12、-(c1-c4-烷基)-n(r11)r12、-c(=o)n(r11)r12、-(c1-c4-烷基)-c(=o)n(r11)r12和-c(=o)oh，或被兩個(gè)鹵素原子取代，所述5至7元雜環(huán)烷基任選被相同或不同的選自下列的取代基取代一、二、三、四或五次：c1-c4-烷基、c1-c4-鹵代烷基、c1-c4-烷氧基、c1-c4-鹵代烷氧基、(c1-c3-烷氧基)-(c1-c4-烷基)-、c3-c6-環(huán)烷基、c3-c6-環(huán)烷基氧基、羥基、鹵素原子、氰基、-c(=o)h、(c1-c4-烷基)-c(=o)-、-n(r11)r12、-(c1-c4-烷基)-n(r11)r12、-c(=o)n(r11)r12、-(c1-c4-烷基)-c(=o)n(r11)r12和-c(=o)oh。本發(fā)明的又一個(gè)方面是式(i)的化合物，其中：r17和r18與它們連接的氮一起形成：氮雜環(huán)丁烷基或5至7元雜環(huán)烷基，所述5至7元雜環(huán)烷基任選含有一個(gè)額外的選自下列的雜原子或含有雜原子的基團(tuán)：o、nh、s、s(=o)和s(=o)2，所述氮雜環(huán)丁烷基任選被選自下列的取代基取代：c1-c4-烷基、c1-c4-鹵代烷基、鹵素，或被兩個(gè)鹵素原子取代，所述5至7元雜環(huán)烷基任選被相同或不同的選自下列的取代基取代一、二、三、四或五次：c1-c4-烷基、c1-c4-鹵代烷基和鹵素原子。本發(fā)明的又一個(gè)方面是式(i)的化合物，其中：r17和r18與它們連接的氮一起形成：氮雜環(huán)丁烷基或5至7元雜環(huán)烷基，所述5至7元雜環(huán)烷基任選含有一個(gè)額外的選自o的雜原子或含有雜原子的基團(tuán)，所述氮雜環(huán)丁烷基任選被選自下列的取代基取代：兩個(gè)鹵素原子，所述5至7元雜環(huán)烷基任選被兩個(gè)相同或不同的選自下列的取代基取代：鹵素。本發(fā)明的又一個(gè)方面是式(i)的化合物，其中：r17和r18與它們連接的氮一起形成：氮雜環(huán)丁烷基或6元雜環(huán)烷基，所述6元雜環(huán)烷基任選含有一個(gè)額外的選自o的雜原子，所述氮雜環(huán)丁烷基被兩個(gè)氟原子取代，所述6元雜環(huán)烷基任選被兩個(gè)氟原子取代。本發(fā)明的進(jìn)一步的方面是式(i)的化合物，其中，r19代表氫或選自下列的基團(tuán)：c1-c3-烷基、c1-c3-鹵代烷基、c2-c3-羥烷基、c3-c4-環(huán)烷基、(c3-c4-環(huán)烷基)-(c1-c3-烷基)-和(c1-c3-烷氧基)-(c2-c3-烷基)-。按照進(jìn)一步的方面，本發(fā)明涉及式(i)的化合物，其中v、w、y和z彼此獨(dú)立地代表ch或cr3，或，v代表n，和w、y和z彼此獨(dú)立地代表ch或cr3，或，w代表n，和v、y和z彼此獨(dú)立地代表ch或cr3，r1和r2彼此獨(dú)立地代表氫、鹵素或選自下列的基團(tuán)：c1-c6-烷基、c3-c6-環(huán)烷基、c1-c6-鹵代烷基、c1-c6-羥烷基、-(c1-c6-烷基)-n(r11)r12、-(c1-c6-烷基)-n(r17)r18、5或6元雜芳基、5至7元含氧的雜環(huán)烷基、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基-(c1-c6-烷基)-和5至7元雜環(huán)烷基，其中，5或6元雜芳基通過雜芳基的碳原子與分子的其余部分連接，其中，氮雜環(huán)丁烷基和5至7元雜環(huán)烷基通過氮雜環(huán)丁烷基環(huán)的碳原子或通過5至7元雜環(huán)烷基環(huán)的碳原子與分子的其余部分連接，其中，5或6元雜芳基任選被甲基取代一或兩次，其中，5至7元雜環(huán)烷基任選被選自下列的取代基取代：c1-c4-鹵代烷基和(c3-c4-環(huán)烷基)甲基-，其中，r1和r2中的至少一個(gè)代表通過所述基團(tuán)的碳原子與分子的其余部分連接的基團(tuán)，或，r1和r2一起代表選自下列的基團(tuán)：其中，a代表選自下列的基團(tuán)：nh、n-(c1-c3-烷基)、n-(c2-c3-鹵代烷基)和o，和其中，*表示r1與分子的其余部分的連接點(diǎn)，和#表示r2與分子的其余部分的連接點(diǎn)，r3彼此獨(dú)立地代表鹵素或選自下列的基團(tuán)：羥基、c1-c3-烷基、c1-c3-烷氧基、c1-c3-鹵代烷氧基和-n(h)c(=o)-(c1-c3-烷基)，r4和r5代表氟原子，r6代表選自下列的基團(tuán)：c1-c6-烷氧基、(c2-c6-羥烷基)-o-和(c1-c3-烷氧基)-(c2-c6-烷氧基)-，r7代表氫，r11和r12彼此獨(dú)立地代表氫或c2-c3-鹵代烷基，r17和r18與它們連接的氮一起形成：5至7元雜環(huán)烷基，所述5至7元雜環(huán)烷基任選含有一個(gè)額外的選自o的雜原子或含雜原子的基團(tuán)，或所述化合物的n-氧化物、鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，或所述n-氧化物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的鹽。按照進(jìn)一步的方面，本發(fā)明涉及式(i)的化合物，其中v、w、y和z彼此獨(dú)立地代表ch或cr3，或，v代表n，和w、y和z彼此獨(dú)立地代表ch或cr3，或，w代表n，和v、y和z彼此獨(dú)立地代表ch或cr3，r1代表氫或選自下列的基團(tuán)：c1-c5-烷基、c1-c5-鹵代烷基、-(c1-c5-烷基)-n(r17)r18、5元雜芳基和5或6元含氧的雜環(huán)烷基，其中，5元雜芳基通過雜芳基的碳原子與分子的其余部分連接，其中，5元雜芳基任選被甲基取代一或兩次，r2代表氫、鹵素或選自下列的基團(tuán)：c1-c5-烷基、環(huán)丙基、-(c1-c5-烷基)-n(r11)r12、氮雜環(huán)丁烷基-(c1-c5-烷基)-和5至7元雜環(huán)烷基，其中，氮雜環(huán)丁烷基和5至7元雜環(huán)烷基通過氮雜環(huán)丁烷基環(huán)的碳原子或通過5至7元雜環(huán)烷基環(huán)的碳原子與分子的其余部分連接，其中，5至7元雜環(huán)烷基任選被選自下列的取代基取代：c1-c4-鹵代烷基和環(huán)丙基甲基-，其中，r1和r2中的至少一個(gè)代表通過所述基團(tuán)的碳原子與分子的其余部分連接的基團(tuán)，或，r1和r2一起代表選自下列的基團(tuán)：其中，a代表選自下列的基團(tuán)：nh、n-(c1-c3-烷基)、n-(c2-c3-鹵代烷基)和o，其中，*表示r1與分子的其余部分的連接點(diǎn)，和#表示r2與分子的其余部分的連接點(diǎn)，r3彼此獨(dú)立地代表鹵素或選自下列的基團(tuán)：羥基、c1-c3-烷基、c1-c3-烷氧基、c1-c3-鹵代烷氧基和-n(h)c(=o)-(c1-c3-烷基)，r4和r5代表氟原子，r6代表選自下列的基團(tuán)：c1-c4-烷氧基、(c2-c4-羥烷基)-o-和(c1-c3-烷氧基)-(c2-c3-烷氧基)-，r7代表氫，r11和r12彼此獨(dú)立地代表氫或c2-c3-鹵代烷基，r17和r18與它們連接的氮一起形成嗎啉基團(tuán)，或所述化合物的n-氧化物、鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，或所述n-氧化物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的鹽。按照進(jìn)一步的方面，本發(fā)明涉及式(i)的化合物，其中v、w、y和z彼此獨(dú)立地代表ch或cr3，或，v代表n，和w、y和z彼此獨(dú)立地代表ch或cr3，或，w代表n，和v、y和z彼此獨(dú)立地代表ch或cr3，r1代表氫或選自下列的基團(tuán)：c1-c3-烷基、三氟甲基、-(ch2)-n(r17)r18、5元雜芳基和5或6元含氧的雜環(huán)烷基，其中，5元雜芳基通過雜芳基的碳原子與分子的其余部分連接，其中，5元雜芳基選自：1,3-噻唑基和吡唑基，該基團(tuán)任選被甲基取代一或兩次，其中，5或6元含氧的雜環(huán)烷基選自：四氫呋喃基和四氫-2h-吡喃基，r2代表氫、氟或選自下列的基團(tuán)：甲基、環(huán)丙基、-(c1-c2-烷基)-n(r11)r12、氮雜環(huán)丁烷基-(ch2)-和哌啶基，其中，氮雜環(huán)丁烷基和哌啶基通過氮雜環(huán)丁烷基環(huán)的碳原子或通過哌啶基環(huán)的碳原子與分子的其余部分連接，其中，哌啶基任選被選自下列的取代基取代：2,2,2-三氟乙基、2,2-二氟乙基、3,3,3-三氟丙基和環(huán)丙基甲基-，其中，r1和r2中的至少一個(gè)代表通過所述基團(tuán)的碳原子與分子的其余部分連接的基團(tuán)，或，r1和r2一起代表選自下列的基團(tuán)：其中，a代表選自下列的基團(tuán)：nh、n-(乙基)、n-(2,2,2-三氟乙基)和o，其中，*表示r1與分子的其余部分的連接點(diǎn)，和#表示r2與分子的其余部分的連接點(diǎn)，r3彼此獨(dú)立地代表氟、氯或選自下列的基團(tuán)：羥基、甲基、甲氧基、三氟甲氧基和-n(h)c(=o)-ch3，r4和r5代表氟原子，r6代表選自下列的基團(tuán)：乙氧基、2-羥乙氧基和2-甲氧基乙氧基，r7代表氫，r11和r12彼此獨(dú)立地代表氫或2,2,2-三氟乙基，r17和r18與它們連接的氮一起形成嗎啉基團(tuán)，或所述化合物的n-氧化物、鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，或所述n-氧化物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的鹽。按照進(jìn)一步的方面，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中：v和y代表ch，w代表ch或cr3，z代表ch或c(甲基)，r1代表氫，r2代表哌啶基，其中，哌啶基通過哌啶基環(huán)的碳原子與分子的其余部分連接，其中，哌啶基任選被2,2,2-三氟乙基取代，r3代表選自下列的基團(tuán)：甲基、甲氧基和-n(h)c(=o)-ch3，r4和r5代表氟，r6代表選自下列的基團(tuán)：c1-c2-烷氧基，r7代表氫，或所述化合物的n-氧化物、鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，或所述n-氧化物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的鹽。按照進(jìn)一步的方面，本發(fā)明涉及上述式(i)化合物，其中，v和y代表ch，w代表cr3，z代表ch或c(甲基)，r1代表氫，r2代表哌啶基，其中，哌啶基通過哌啶基環(huán)的碳原子與分子的其余部分連接，其中，哌啶基任選被2,2,2-三氟乙基取代，r3代表選自下列的基團(tuán)：甲基、甲氧基和-n(h)c(=o)-ch3，r4和r5代表氟，r6代表選自下列的基團(tuán)：c1-c2-烷氧基，r7代表氫，或所述化合物的n-氧化物、鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，或所述n-氧化物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的鹽。本發(fā)明的一個(gè)方面是式(i)的化合物，如實(shí)施例中所述，以它們?cè)跇?biāo)題中的名稱為特征，如在權(quán)利要求6所要求的那樣，和在實(shí)施例的化合物中具體地公開了它們的結(jié)構(gòu)以及所有殘基的子組合。本發(fā)明的另一個(gè)方面是它們的合成中所使用的中間體。按照又一個(gè)方面，本發(fā)明涉及制備通式(i)化合物的方法，所述方法包括下列步驟：使通式(1-16)的中間體化合物，其中，r1、r2、r4、r5、r6如本文對(duì)式(i)的化合物所定義，x代表cl或br，與通式(1-12)的化合物反應(yīng)，其中，v、w、y和z如本文對(duì)式(i)的化合物所定義，由此得到通式(i)的化合物：其中，r1、r2、r4、r5、r6、v、w、y和z如本文對(duì)式(i)的化合物所定義。尤其是，本發(fā)明涉及通式(1-16)的化合物：其中，r1、r2、r4、r5和r6如本文對(duì)式(i)的化合物所定義，x代表cl或br。按照又一個(gè)方面，本發(fā)明涉及本文對(duì)式(i)化合物所定義的式1-16的化合物用于制備通式(i)化合物的用途其中，r1、r2、r4、r5、r6、v、w、y和z如本文對(duì)式(i)的化合物所定義。本發(fā)明的進(jìn)一步的方面是以鹽形式存在的式(i)的化合物。本發(fā)明的又一個(gè)方面是式(i)的化合物，其中：所述鹽是可藥用鹽。應(yīng)該理解，本發(fā)明涉及上述通式(i)的化合物的本發(fā)明的任何實(shí)施方案或方面范圍內(nèi)的任何子組合。更尤其是，本發(fā)明包括公開在下文的實(shí)施例部分中的通式(i)的化合物。按照另一個(gè)方面，本發(fā)明包括制備本發(fā)明的化合物的方法，所述方法包括本文實(shí)驗(yàn)部分中描述的步驟。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是按照權(quán)利要求部分所公開的權(quán)利要求的化合物，其中，按照下面公開的優(yōu)選或更優(yōu)選的定義或示范化合物的具體公開的殘基和其子組合來限制定義。定義按照本文的規(guī)定任選取代的組成部分，可以彼此獨(dú)立地在任何合適的位置被取代一或多次，除非另外指明，除非另外指明。當(dāng)任何變量在任何組成部分中出現(xiàn)一次以上時(shí)，每個(gè)定義是獨(dú)立的。例如，當(dāng)r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15、r16、r17、r18、r19、v、w、y和/或z在任何式(i)的化合物中出現(xiàn)一次以上時(shí)，r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13、r14、r15、r16、r17、r18、r19、v、w、y和z的每個(gè)定義是獨(dú)立的定義。如果組成部分由一個(gè)以上的部分組成，例如，c1-c4-烷氧基-c1-c4-烷基-，則合適的取代基的位置可以在任何部分的任何合適位置上。在組成部分開始或結(jié)尾處的短線表示與分子的其余部分的連接點(diǎn)。如果環(huán)被取代，取代基可以在環(huán)的任何合適的位置，如果合適的話，也可以在環(huán)中的氮原子上。當(dāng)在本說明書中使用時(shí)，術(shù)語“包含”包括“由...組成”。如果說明書提到了“如上所述”或“上述”，則指的是說明書中的任何前頁所提到的任何公開內(nèi)容在本發(fā)明的含義內(nèi)，“合適的”是指通過技術(shù)人員的認(rèn)識(shí)范圍之內(nèi)的方法是化學(xué)上可能的。在本文中提到的術(shù)語優(yōu)選具有下列含義：術(shù)語“鹵素原子”、“鹵素-”或“鹵代-”應(yīng)被理解為是指氟、氯、溴或碘原子。術(shù)語“c1-c6-烷基”應(yīng)被理解為是指具有1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和單價(jià)烴基團(tuán)，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、異戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基或其異構(gòu)體。尤其是，所述基團(tuán)具有1、2、3或4個(gè)碳原子(“c1-c4-烷基”)，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基，更尤其是1、2或3個(gè)碳原子(“c1-c3-烷基”)，例如，甲基、乙基、正丙基或異丙基。術(shù)語“c1-c6-鹵代烷基”應(yīng)被理解為是指直鏈或支鏈的飽和單價(jià)烴基團(tuán)，其中，術(shù)語“c1-c6-烷基”如上所述，其中，一個(gè)或多個(gè)氫原子被相同或不同的鹵素原子替代，即，一個(gè)鹵素原子與另一個(gè)鹵素原子無關(guān)。尤其是，所述鹵素原子是f。所述c1-c6-鹵代烷基是，例如，-cf3、-chf2、-ch2f、-cf2cf3、-ch2ch2f、-ch2chf2、-ch2cf3、-ch2ch2cf3或-ch(ch2f)2。術(shù)語“c1-c6-烷氧基”應(yīng)被理解為是指式-o-烷基的直鏈或支鏈的飽和單價(jià)烴基團(tuán)，其中，術(shù)語“烷基”如上所述，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、異戊氧基或正己氧基，或其異構(gòu)體。術(shù)語“c1-c6-鹵代烷氧基”應(yīng)被理解為是指直鏈或支鏈飽和單價(jià)的上文所定義的c1-c6-烷氧基，其中，一個(gè)或多個(gè)氫原子被相同或不同的鹵素原子替代。尤其是，所述鹵素原子是f。所述c1-c6-鹵代烷氧基是，例如，-ocf3、-ochf2、-och2f、-ocf2cf3或-och2cf3。優(yōu)選，術(shù)語“c1-c6-羥烷基”應(yīng)被理解為是指直鏈或支鏈的飽和單價(jià)烴基團(tuán)，其中，術(shù)語“c1-c6-烷基”如上所述，其中，一個(gè)或多個(gè)氫原子被羥基替代，例如，羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基、1,2-二羥乙基、3-羥丙基、2-羥丙基、2,3-二羥基丙基、1,3-二羥基丙-2-基、3-羥基-2-甲基-丙基、2-羥基-2-甲基-丙基、1-羥基-2-甲基-丙基。術(shù)語“c3-c6-環(huán)烷基”應(yīng)被理解為是指含有3、4、5或6個(gè)碳原子的飽和單價(jià)的單環(huán)烴環(huán)(“c3-c6-環(huán)烷基”)。所述c3-c6-環(huán)烷基是，例如，單環(huán)烴環(huán)，例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)。術(shù)語“c3-c6-環(huán)烷基氧基”應(yīng)被理解為是指式-o-環(huán)烷基的飽和的單價(jià)單環(huán)烴基團(tuán)，其中，術(shù)語“環(huán)烷基”如上所述，例如，環(huán)丙基氧基、環(huán)丁基氧基、環(huán)戊基氧基或環(huán)己基氧基。術(shù)語“5至7元雜環(huán)烷基”應(yīng)被理解為是指含有一個(gè)n原子或一個(gè)nh-基團(tuán)和4至6個(gè)碳原子的飽和或部分不飽和的單價(jià)單環(huán)，其中，一個(gè)碳原子任選被c(=o)替代，其中一個(gè)碳原子任選被選自n、o和s的其它雜原子替代，或被含有雜原子的基團(tuán)nh、s(=o)或s(=o)2替代。所述雜環(huán)烷基是，例如，吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫嗎啉基、哌嗪基；氮雜環(huán)庚烷基、二氮雜環(huán)庚烷基或氧雜氮雜環(huán)庚烷基。術(shù)語“5至7元含氧的雜環(huán)烷基”應(yīng)被理解為是指含有一個(gè)o原子和4至6個(gè)碳原子的飽和的單價(jià)單環(huán)，其中，一個(gè)碳原子任選被c(=o)替代。所述含氧的雜環(huán)烷基是，例如，四氫呋喃基、四氫-2h-吡喃基或氧雜環(huán)庚烷基。術(shù)語“雜芳基”是指具有5或6個(gè)環(huán)原子的單價(jià)的單環(huán)芳香環(huán)系統(tǒng)(“5或6元雜芳基”)，其含有至少一個(gè)環(huán)雜原子，以及任選一、二或三個(gè)選自n、nh、o和/或s的其它環(huán)雜原子，并且通過環(huán)碳原子或任選通過環(huán)氮原子(當(dāng)化合價(jià)允許時(shí))鍵合。所述雜芳基可以是“5元雜芳基”，例如，噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基或四唑基；或“6元雜芳基”，例如，吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基。除非另作說明，否則，雜芳香或雜亞芳香的基團(tuán)通常包括其所有合適的異構(gòu)形式，例如，相對(duì)于與分子的其余部分的連接位點(diǎn)的互變異構(gòu)體和位置異構(gòu)體。由此，對(duì)于一些說明性的非限制性實(shí)例，術(shù)語吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基；或術(shù)語噻吩基包括噻吩-2-基和噻吩-3-基。貫穿本文使用的術(shù)語“c1-c6”，例如，在“c1-c6-烷基”、“c1-c6-鹵代烷基”、“c1-c6-羥烷基”、“c1-c6-烷氧基”或“c1-c6-鹵代烷氧基”的定義的背景下，應(yīng)被理解為是指具有1至6個(gè)有限數(shù)量的碳原子的烷基，即1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子。進(jìn)一步理解，所述術(shù)語“c1-c6”解釋為包括其中的任何子區(qū)間，例如c1-c6、c2-c5、c3-c4、c1-c2、c1-c3、c1-c4、c1-c5；尤其是c1-c2、c1-c3、c1-c4、c1-c5、c1-c6；更尤其是c1-c4；在“c1-c6-鹵代烷基”或“c1-c6-鹵代烷氧基”的情況下，更加尤其是c1-c2。進(jìn)一步的，貫穿本文使用的術(shù)語“c3-c6”，例如，在“c3-c6-環(huán)烷基”的定義的背景下，理解為是指具有3至6個(gè)有限數(shù)量的碳原子的環(huán)烷基，即3、4、5或6個(gè)碳原子。進(jìn)一步理解，所述術(shù)語“c3-c6”解釋為包括其中的任何子區(qū)間，例如，c3-c6、c4-c5、c3-c5、c3-c4、c4-c6、c5-c6；尤其是c3-c6。術(shù)語“取代的”是指在指定原子上的一個(gè)或多個(gè)氫被選自所指定基團(tuán)取代，條件是：不超過所指定原子的現(xiàn)有情況下的正常價(jià)，并且該取代產(chǎn)生穩(wěn)定化合物。取代基和/或變量可以組合，只要這種組合可以產(chǎn)生穩(wěn)定化合物即可。術(shù)語“任選取代的”是指被具體基團(tuán)、原子團(tuán)或部分任選取代?！碍h(huán)系取代基”是指連接芳香或非芳香環(huán)系統(tǒng)的取代基，例如，其替代環(huán)系上的合適的氫。本文使用的術(shù)語“一個(gè)或多個(gè)”，例如，在本發(fā)明的通式的化合物的取代基的定義中，理解為是指“一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)，尤其是一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)，更尤其是一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)，更加尤其是一或兩個(gè)”。本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的所有合適的同位素變體。本發(fā)明化合物的同位素變體定義為：其中至少一個(gè)原子被原子序數(shù)相同但原子量不同于自然界中通常或主要發(fā)現(xiàn)的原子量的原子替代的本發(fā)明的化合物。可以結(jié)合進(jìn)本發(fā)明的化合物中的同位素的例子分別包括下列的同位素：氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘，例如2h(氘)、3h(氚)、11c、13c、14c、15n、17o、18o、32p、33p、33s、34s、35s、36s、18f、36cl、82br、123i、124i、129i和131i。本發(fā)明化合物的某些同位素變體，例如，其中引入一個(gè)或多個(gè)放射性同位素(例如，3h或14c)的那些變體，用于藥物和/或底物組織分配研究。尤其優(yōu)選氚和碳14(即，14c)同位素，這是由于它們?nèi)菀字苽浜蜋z測。進(jìn)一步的，用同位素(例如，氘)取代，由于代謝穩(wěn)定性更佳，例如，體內(nèi)半衰期增加，或劑量要求降低，所以，可以提供某些治療優(yōu)勢，并由此在一些情況下可以優(yōu)選。通?？梢岳帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法來制備本發(fā)明化合物的同位素變體，例如，利用下文實(shí)施例所描述的說明性方法或制備例，使用合適試劑的合適的同位素變體。在本文使用單詞化合物、鹽、多晶型物、水合物、溶劑化物等等的復(fù)數(shù)形式的情況下，也是指單一化合物、鹽、多晶型物、異構(gòu)體、水合物、溶劑化物等等?！胺€(wěn)定化合物”或“穩(wěn)定結(jié)構(gòu)”是指充分穩(wěn)固的化合物，經(jīng)得住從反應(yīng)混合物中分離至有效純度，并且可以配制成為有效的治療劑。根據(jù)各個(gè)目標(biāo)取代基的位置和性質(zhì)，本發(fā)明的化合物可以任選包含一個(gè)或多個(gè)非對(duì)稱中心。不對(duì)稱碳原子可以存在(r)或(s)構(gòu)型，在單一非對(duì)稱中心的情況下，形成外消旋混合物，在多個(gè)非對(duì)稱中心的情況下，形成非對(duì)映體的混合物。在某些情況下，由于圍繞所給定的鍵的阻旋作用，例如，連接具體化合物的兩個(gè)取代的芳香環(huán)的中心鍵，也可以存在不對(duì)稱性。本發(fā)明的化合物任選包含非對(duì)稱的硫原子，例如，下列結(jié)構(gòu)的非對(duì)稱的亞砜：其中，*表示可以與分子的其余部分鍵合的原子。環(huán)上的取代基也可以以順式或反式存在。所有這種構(gòu)型(包括對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體)包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。優(yōu)選的化合物是得到更合乎需要的生物活性的那些化合物。本發(fā)明化合物的分離、純化或部分純化的異構(gòu)體和立體異構(gòu)體或外消旋的或非對(duì)映體的混合物，也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。這種原料的純化和分離可以通過本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)實(shí)現(xiàn)。按照常規(guī)方法，例如，使用旋光性的酸或堿，形成非對(duì)映異構(gòu)體的鹽，或形成共價(jià)非對(duì)映體，將外消旋混合物拆分，可以獲得旋光異構(gòu)體。合適的酸的例子是酒石酸、二乙酰基酒石酸、二（甲苯酰）酒石酸和樟腦磺酸。利用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法，例如，色譜或分級(jí)結(jié)晶，基于物理和/或化學(xué)差異，可以將非對(duì)映異構(gòu)體的混合物分離為它們的單一非對(duì)映異構(gòu)體。然后，從分離的非對(duì)映體的鹽中釋放出旋光性的堿或酸。分離旋光異構(gòu)體的不同方法包括：在進(jìn)行或不進(jìn)行常規(guī)衍生化的條件下，使用手性色譜(例如，手性hplc柱)，對(duì)方法進(jìn)行最佳選擇以充分分離對(duì)映異構(gòu)體。daicel生產(chǎn)合適的手性hplc柱，例如，chiracelod和chiraceloj，還有許多其它的手性hplc柱，都是通常可選擇的柱。在進(jìn)行或不進(jìn)行衍生化的條件下，也使用酶分離。使用旋光性的起始原料，通過手性合成，也可以獲得本發(fā)明的旋光性的化合物。為了限制彼此類型不同的異構(gòu)體，參考iupacrulessectione(pureapplchem45,11-30,1976)。本發(fā)明包括本發(fā)明化合物的所有可能的立體異構(gòu)體，可以是單一立體異構(gòu)體，或任何比例的所述立體異構(gòu)體的任何混合物，例如r-或s-異構(gòu)體，或e-或z-異構(gòu)體。利用任何合適的本領(lǐng)域說明的方法，例如，色譜，尤其是手性色譜，可以實(shí)現(xiàn)本發(fā)明化合物的單一立體異構(gòu)體的分離，例如，單一對(duì)映異構(gòu)體或單一非對(duì)映異構(gòu)體的分離。進(jìn)一步的，本發(fā)明的化合物可以以互變異構(gòu)體形態(tài)存在。本發(fā)明包括所有可能的本發(fā)明化合物的互變異構(gòu)體，可以是單一互變異構(gòu)體，或所述互變異構(gòu)體的任何比例的任何混合物。進(jìn)一步的，本發(fā)明的化合物可以以n-氧化物形態(tài)存在，其定義為：本發(fā)明化合物的至少一個(gè)氮被氧化。本發(fā)明包括所有這種可能的n-氧化物。本發(fā)明還涉及本文公開的化合物的使用形式，例如，代謝物、水合物、溶劑化物、前體藥物、鹽，尤其是可藥用鹽，以及共沉淀。本發(fā)明的化合物可以以水合物或溶劑化物形態(tài)存在，其中，本發(fā)明的化合物含有極性溶劑，尤其是水、甲醇或乙醇，例如，作為化合物的晶格的結(jié)構(gòu)要素。極性溶劑的量，尤其是水，可以以化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量的比例存在。在化學(xué)計(jì)量的溶劑化物的情況下，例如，水合物，可以分別是半(部分)、一、一又二分之一、二、三、四、五等等溶劑化物或水合物。本發(fā)明包括所有這種水合物或溶劑化物。進(jìn)一步的，本發(fā)明的化合物可以與游離形式存在，例如，游離堿或游離酸或兩性離子，或可以以鹽形式存在。所述鹽可以是藥學(xué)通常使用的任何鹽，有機(jī)或無機(jī)加成鹽，尤其是任何可藥用有機(jī)或無機(jī)加成鹽。術(shù)語“可藥用鹽”是指本發(fā)明化合物的相對(duì)無毒的無機(jī)或有機(jī)酸加成鹽。例如，參見s.m.berge等人，“pharmaceuticalsalts,”j.pharm.sci.1977,66,1-19。本發(fā)明化合物的合適的藥用鹽可以是，例如，鏈或環(huán)中攜帶氮原子的本發(fā)明化合物的酸加成鹽，例如，充分堿性的本發(fā)明化合物，例如，與無機(jī)酸形成的酸加成鹽，例如，鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、一堿基硫酸（bisulfuric）、磷酸或硝酸，或與有機(jī)酸形成的酸加成鹽，例如，甲酸、乙酸、乙酰乙酸、焦葡萄酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水楊酸、2-(4-羥基苯甲?；?-苯甲酸、樟腦酸、肉桂酸、環(huán)戊丙酸、二葡糖酸、3-羥基-2-萘酸、煙酸、雙羥萘酸、果膠酯酸、過硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、2-羥基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟腦磺酸、檸檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、己二酸、藻朊酸、馬來酸、富馬酸、d-葡糖酸、扁桃酸、抗壞血酸、葡庚酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水楊酸、半硫酸或硫氰酸。進(jìn)一步的，充分酸性的本發(fā)明化合物的其它合適的藥用鹽是堿金屬鹽，例如，鈉或鉀鹽，堿土金屬鹽，例如，鈣或鎂鹽，銨鹽，或與能夠提供生理學(xué)可接受的陽離子的有機(jī)堿形成的鹽，例如，與下列有機(jī)堿形成的鹽：n-甲基-葡糖胺、二甲基-葡糖胺、乙基-葡糖胺、賴氨酸、二環(huán)己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、氨基葡糖、肌氨酸、絲氨醇、三羥基-甲基-氨基甲烷、氨基丙二醇、sovak堿、1-氨基-2,3,4-丁三醇。此外，可以用低級(jí)鹵化烴試劑(例如，甲基、乙基、丙基和丁基的氯、溴和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如，硫酸二甲基、二乙基、二丁基和二戊基酯)、長鏈鹵化物(例如，癸基、月桂基、十四烷基和硬脂基的氯、溴和碘化物)、芳烷基鹵化物(例如，芐基和苯乙基溴化物)等等，將含有堿性氮的基團(tuán)季銨化。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)進(jìn)一步認(rèn)識(shí)到，請(qǐng)求保護(hù)的化合物的酸加成鹽，可以通過許多已知的方法中的任何方法，通過所述化合物與合適的無機(jī)或有機(jī)酸的反應(yīng)來制備。或者，通過各種已知的方法，通過本發(fā)明的化合物與合適的堿的反應(yīng)，制備本發(fā)明的酸性化合物的堿金屬和堿土金屬鹽。本發(fā)明包括所有可能的本發(fā)明化合物的鹽，可以是單一鹽，或所述鹽的任何比例的任何混合物。在本文中，尤其是在實(shí)驗(yàn)部分中，對(duì)于本發(fā)明的中間體和實(shí)施例的合成，當(dāng)提及的化合物是與相應(yīng)的堿或酸形成的鹽時(shí)，通過相應(yīng)的制備和/或提純方法獲得的所述鹽形式的確切化學(xué)計(jì)量組成在大多數(shù)情況下是未知的。除非另外說明，否則，化學(xué)名稱或結(jié)構(gòu)式的后綴，例如，“鹽酸鹽”、“三氟乙酸鹽”、“鈉鹽”或“xhcl”、“xcf3cooh”、“xna+”，應(yīng)理解為不是化學(xué)計(jì)量規(guī)格，僅僅是鹽形式。鹽包括不溶于水的鹽，尤其是水溶性鹽。這可以類似地應(yīng)用于其中已經(jīng)通過所描述的制備和/或提純方法獲得溶劑化物形式的合成中間體或?qū)嵤├衔锘蚱潲}的情況，例如，化學(xué)計(jì)量組成未知的水合物(如果定義的話)。此外，本發(fā)明包括能夠在生物系統(tǒng)中轉(zhuǎn)變?yōu)槭?i)化合物或其鹽的式(i)化合物的衍生物和其鹽(生物前體或前體藥物)。所述生物系統(tǒng)是例如哺乳動(dòng)物有機(jī)體，尤其是人患者。生物前體是，例如，能夠通過代謝過程轉(zhuǎn)變?yōu)槭?i)的化合物或其鹽的前體。本文使用的術(shù)語“體內(nèi)可水解的酯”應(yīng)被理解為是指含有羧基或羥基的本發(fā)明化合物的體內(nèi)可水解的酯，例如，在人類或動(dòng)物體中水解產(chǎn)生母體酸或醇的可藥用酯。羧基的合適的藥用酯包括，例如，烷基、環(huán)烷基和任選取代的苯基烷基酯，尤其是芐基酯、c1-c6烷氧基甲基酯，例如，甲氧基甲基、c1-c6烷酰氧基甲基酯，例如，新戊酰氧基甲基、酞基酯、c3-c8環(huán)烷氧基-羰基氧基-c1-c6烷基酯，例如，1-環(huán)己基羰基氧基乙基酯；1,3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基甲酯，例如，5-甲基-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基甲基；以及c1-c6-烷氧羰基氧基乙酯，例如，1-甲氧羰基氧基乙基酯，并且可以在本發(fā)明化合物的任何羧基上形成。含有羥基的本發(fā)明化合物的體內(nèi)可水解的酯包括無機(jī)酯，例如，磷酸酯和[alpha]-酰氧烷基醚，以及由于酯的體內(nèi)水解而裂解得到母體羥基的相關(guān)化合物。[alpha]-酰氧烷基醚的例子包括乙酰氧基甲氧基和2,2-二甲基丙酰氧基甲氧基。對(duì)于羥基的體內(nèi)可水解的酯形成基團(tuán)的選擇包括烷酰基、苯甲?；⒈揭阴：腿〈谋郊柞；捅揭阴！⑼檠豸驶?得到碳酸烷基酯)、二烷基氨基甲酰基和n-(二烷基氨乙基)-n-烷基氨基甲酰基(得到氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰和羧基乙酰基。本發(fā)明包括所有這種酯。此外，本發(fā)明包括本發(fā)明化合物的所有可能的結(jié)晶形式，或多晶型物，可以是單一多晶型物，或任何比例的一個(gè)以上的多晶型物的混合物。在本發(fā)明化合物的性質(zhì)的背景下，術(shù)語“藥物動(dòng)力學(xué)特性”是指一個(gè)單一參數(shù)或其組合，包括滲透性、生物利用率、暴露和藥效參數(shù)，例如，利用合適的實(shí)驗(yàn)測定的持續(xù)時(shí)間，或藥理學(xué)效果的大小?？梢允褂玫蛣┝康乃幬飫?dòng)力學(xué)特性提高的化合物，以達(dá)到相同效果、獲得更長的作用時(shí)間或達(dá)到兩個(gè)效果的組合效果。在本發(fā)明中，術(shù)語“聯(lián)用藥”是如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的那樣使用的，并且可以以固定聯(lián)用藥、非固定聯(lián)用藥或組件的試劑盒的形式提供?！肮潭?lián)用藥”如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的那樣在本發(fā)明中使用，并且定義為：其中所述第一個(gè)活性組分和所述第二個(gè)活性組分一起存在于一個(gè)單位劑量或單一實(shí)體中的聯(lián)用藥?！肮潭?lián)用藥”的一個(gè)例子是藥物組合物，其中，所述第一個(gè)活性組分和所述第二個(gè)活性組分存在于同時(shí)給藥的混合物中，例如，存在于一個(gè)制劑中?！肮潭?lián)用藥”的另一個(gè)例子是藥物聯(lián)用，其中，所述第一個(gè)活性組分和所述第二個(gè)活性組分存在于一個(gè)單元中，但不是混合物。在本發(fā)明中，非固定聯(lián)用藥或“組件的試劑盒”如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的那樣使用，并且定義為：其中所述第一個(gè)活性組分和所述第二個(gè)活性組分存在于一個(gè)以上的單元中的聯(lián)用藥。非固定聯(lián)用藥或組件的試劑盒的一個(gè)例子是所述第一個(gè)活性組分和所述第二個(gè)活性組分獨(dú)立存在的聯(lián)用藥?？梢詥为?dú)、順序、同時(shí)、并行或按時(shí)間順序交錯(cuò)給予非固定聯(lián)用藥或組件的試劑盒的組分。本發(fā)明的式(i)化合物與下面所定義的抗癌癥藥劑的任何這種聯(lián)用藥是本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案。術(shù)語“(化學(xué)治療劑的)抗癌癥藥劑”包括但不局限于：131i-chtnt、阿倍瑞克(abarelix)、阿比特龍、阿柔比星、ado-trastuzumabemtansine、阿法替尼(afatinib)、阿柏西普(aflibercept)、阿地白介素、阿侖單抗(alemtuzumab)、阿侖膦酸、阿利維a酸(alitretinoin)、六甲蜜胺、氨磷汀、氨魯米特、氨基酮戊酸己基酯、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、安西司亭(ancestim)、茴香腦二硫雜環(huán)戊二烯硫酮(anetholedithiolethione)、血管緊張素ii、抗凝血酶iii、阿瑞匹坦、阿西莫單抗、arglabin、三氧化二砷、門冬酰胺酶、阿西替尼(axitinib)、阿扎胞苷、巴利昔單抗(basiliximab)、貝洛替康(belotecan)、苯達(dá)莫司汀、貝利司他(belinostat)、貝伐單抗(bevacizumab)、貝沙羅汀(bexarotene)、比卡魯胺、比生群、博來霉素、硼替佐米(bortezomib)、布舍瑞林、博舒替尼(bosutinib)、brentuximabvedotin、白消安、卡巴他賽(cabazitaxel)、卡博替尼(cabozantinib)、亞葉酸鈣、左亞葉酸鈣、卡培他濱、卡羅單抗、卡鉑、卡非佐米(carfilzomib)、卡莫氟、卡莫司汀、卡妥索單抗(catumaxomab)、西樂葆、西莫白介素、色瑞替尼(ceritinib)、西妥昔單抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥、氯地孕酮、氮芥、西多福韋、西那卡塞(cinacalcet)、順鉑、克拉屈濱、氯膦酸、氯法拉濱(clofarabine)、copanlisib、克立他酶(crisantaspase)、環(huán)磷酰胺、環(huán)丙孕酮、阿糖胞苷、達(dá)卡巴嗪、放線菌素、達(dá)依泊汀α(darbepoetinalfa)、達(dá)拉非尼(dabrafenib)、達(dá)沙替尼、柔紅霉素、地西他濱、地蓋瑞利(degarelix)、地尼白介素(denileukindiftitox)、地諾塞麥(denosumab)、地普奧肽(depreotide)、地洛瑞林、右雷佐生、二溴螺氯銨、1-2-5-6-雙脫水衛(wèi)矛醇、雙氯芬酸、多西他賽、多拉司瓊、去氧氟尿苷、多柔比星、多柔比星+雌酮、屈大麻酚、依庫珠單抗(eculizumab)、依決洛單抗(edrecolomab)、依利醋銨、伊屈潑帕(eltrombopag)、血管內(nèi)皮抑素、依諾他濱、恩雜魯胺(enzalutamide)、表柔比星、環(huán)硫雄醇、阿法依伯汀、倍他依泊汀、阿法依伯汀(epoetin)zeta、依他鉑、艾日布林(eribulin)、埃洛替尼、埃索美拉唑、雌二醇、雌莫司汀、依托泊苷、依維莫司、依西美坦、法屈唑、芬太尼、非格司亭、氟甲睪酮、氮尿苷、氟達(dá)拉濱、氟尿嘧啶、氟他胺、亞葉酸、福美坦、福沙吡坦(fosaprepitant)、福莫司汀、氟維司群、釓布醇(gadobutrol)、加多利道(gadoteridol)、釓特酸(gadotericacid)葡甲胺、釓弗塞胺(gadoversetamide)、釓塞酸(gadoxeticacid)、硝酸鎵、加尼瑞克、吉非替尼、吉西他濱、吉妥單抗(gemtuzumab)、羧肽酶(glucarpidase)、谷胱甘肽(glutoxim)、gm-csf、戈舍瑞林、格拉司瓊、粒細(xì)胞集落刺激因子、二鹽酸組胺、組氨瑞林(histrelin)、羥基脲、i-125seeds、蘭索拉唑、依班膦酸、替伊莫單抗(ibritumomabtiuxetan)、依魯替尼(ibrutinib)、伊達(dá)比星、異環(huán)磷酰胺、伊馬替尼、咪喹莫特、英丙舒凡(improsulfan)、吲地司瓊(indisetron)、英卡膦酸(incadronicacid)、巨大戟醇甲基丁烯酸酯(ingenolmebutate)、干擾素alfa、干擾素beta、干擾素gamma、碘比醇(iobitridol)、硫酸碘芐胍(123i)、碘美普爾(iomeprol)、易普利姆瑪(ipilimumab)、依立替康、伊曲康唑、伊沙匹隆(ixabepilone)、蘭瑞肽、拉帕替尼(lapatinib)、lasocholine、來那度胺(lenalidomide)、來格司亭、蘑菇多糖、來曲唑、亮丙瑞林、左旋四咪唑、左炔諾孕酮、左旋甲狀腺素鈉、麥角乙脲、樂鉑、環(huán)己亞硝脲、氯尼達(dá)明、馬索羅酚、甲羥基孕酮、甲地孕酮、米拉索普、苯丙氨酸氮芥、美雄烷、巰基嘌呤、巰乙磺酸鈉、美沙酮、氨甲喋呤、甲氧呋豆素、甲酯氨基酮戊酸(methylaminolevulinate)、甲基強(qiáng)的松龍、甲基睪甾酮、甲酪氨酸(metirosine)、米伐木肽(mifamurtide)、米特福辛、米鉑(miriplatin)、二溴甘露醇、丙脒腙、二溴衛(wèi)矛醇、絲裂霉素、米托坦、米托蒽醌、mogamulizumab、莫拉司亭、莫哌達(dá)醇、鹽酸嗎啡、硫酸嗎啡、大麻隆(nabilone)、nabiximols、那法瑞林、納洛酮+鎮(zhèn)痛新、納曲酮、那托司亭、奈達(dá)鉑、奈拉濱(nelarabine)、奈立膦酸、nivolumabpentetreotide、尼洛替尼(nilotinib)、尼魯米特、尼莫唑(nimorazole)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、嘧啶亞硝脲、二胺硝吖啶(nitracrine)、nivolumab、obinutuzumab、奧曲肽、奧法木單抗(ofatumumab)、高三尖杉酯堿(omacetaxinemepesuccinate)、奧美拉唑、昂丹司瓊、奧普瑞白介素(oprelvekin)、銅鋅協(xié)同質(zhì)(orgotein)、orilotimod、奧沙利鉑、氧可酮、康復(fù)龍、奧佐米星(ozogamicine)、p53基因治療、紫杉醇、帕利夫明(palifermin)、鈀-103seed、帕洛諾司瓊（palonosetron）、帕米膦酸、帕尼單抗(panitumumab)、泮托拉唑、帕唑帕尼(pazopanib)、培加帕酶、peg-倍他依泊汀(甲氧基peg-倍他依泊汀)、派姆單抗(pembrolizumab)、聚乙二醇非格司亭(pegfilgrastim)、聚乙二醇化干擾素alfa-2b、培美曲唑(pemetrexed)、鎮(zhèn)痛新、噴司他丁、硫酸培洛霉素、全氟丁烷(perflubutane)、培磷酰胺、帕妥珠單抗(pertuzumab)、溶鏈菌制劑(picibanil)、毛果堿、吡柔比星、匹杉瓊(pixantrone)、普樂沙福(plerixafor)、普卡霉素、聚氨葡糖(poliglusam)、磷酸聚雌二醇、聚乙烯吡咯烷酮+透明質(zhì)酸鈉、多糖-k、泊馬度胺(pomalidomide)、普納替尼(ponatinib)、卟吩姆鈉、普拉曲沙(pralatrexate)、松龍苯芥、脫氫可的松、普魯芐肼、苯咪唑丙酸(procodazole)、普奈洛爾、喹高利特(quinagolide)、雷貝拉唑、racotumomab、鐳-223氯化物、拉多替尼(radotinib)、雷諾昔酚、雷替曲塞(raltitrexed)、雷莫司瓊、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、雷莫司汀(ranimustine)、拉布立酶(rasburicase)、丙亞胺、refametinib、瑞戈非尼(regorafenib)、利塞膦酸、錸-186依替膦酸鹽、利妥昔單抗(rituximab)、羅米地辛(romidepsin)、羅米司亭(romiplostim)、羅莫肽、roniciclib、來昔屈南(lexidronam)釤(153sm)、沙格司亭、沙妥莫單抗(satumomab)、促胰液素、sipuleucel-t、西佐喃、索布佐生、甘氨雙唑鈉(sodiumglycididazole)、索拉非尼(sorafenib)、康力龍、鏈脲霉素、舒尼替尼(sunitinib)、他拉泊芬(talaporfin)、他米巴羅汀(tamibarotene)、三苯氧胺、他噴他多(tapentadol)、他索納明(tasonermin)、替西白介素(teceleukin)、锝(99mtc)巰諾莫單抗(nofetumomabmerpentan)、99mtc-hynic-[tyr3]-奧曲肽、替加氟、替加氟+吉美嘧啶(gimeracil)+奧替拉西(oteracil)、替莫卟吩、替莫唑胺、西羅莫司(temsirolimus)、表鬼臼毒噻吩糖苷、睪酮、替曲膦(tetrofosmin)、反應(yīng)停、硫替派、胸腺法新(thymalfasin)、促甲狀腺激素alfa、硫鳥嘌呤(tioguanine)、托珠單抗(tocilizumab)、托泊替康、枸櫞酸托瑞米芬、托西莫單抗(tositumomab)、曲貝替定(trabectedin)、反胺苯環(huán)醇、曲妥珠單抗(trastuzumab)、trastuzumabemtansine、曲奧舒凡(treosulfan)、維甲酸、三氟胸苷(trifluridine)+tipiracil、曲洛司坦、曲普瑞林、曲美替尼(trametinib)、氯乙環(huán)磷酰胺、促血小板生成素(thrombopoietin)、色氨酸、烏苯美司、瓦他拉尼(valatinib)、戊柔比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、伐普肽、維羅非尼(vemurafenib)、長春堿、長春花新堿、去乙酰長春酰胺、長春氟寧、長春瑞賓、維莫德吉(vismodegib)、伏立諾他(vorinostat)、伏氯唑、釔-90玻璃微球體、凈司他丁、凈司他丁斯酯、唑來膦酸、佐柔比星?，F(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，并且這構(gòu)成了本發(fā)明的基礎(chǔ)：所述本發(fā)明的化合物具有令人驚訝的和有利的性能。尤其是，已經(jīng)意外地發(fā)現(xiàn)，所述本發(fā)明的化合物有效地抑制bub1激酶，并因此可以用于治療或預(yù)防無控的細(xì)胞生長、增殖和/或存活的疾病、不合適的細(xì)胞免疫響應(yīng)或不合適的細(xì)胞炎性響應(yīng)的疾病，或伴有無控的細(xì)胞生長、增殖和/或存活的疾病、不合適的細(xì)胞響應(yīng)或不合適的細(xì)胞炎性響應(yīng)的疾病，尤其是其中bub1激酶介導(dǎo)了無控的細(xì)胞生長、增殖和/或存活、不合適的細(xì)胞免疫響應(yīng)或不合適的細(xì)胞炎性響應(yīng)的疾病，例如，血液腫瘤、實(shí)體腫瘤和/或其轉(zhuǎn)移病變，例如，白血病和脊髓發(fā)育不良綜合征、惡性淋巴瘤、頭和頸部腫瘤，包括腦瘤和大腦轉(zhuǎn)移病變，胸部腫瘤，包括非小細(xì)胞和小細(xì)胞肺腫瘤，胃腸腫瘤、內(nèi)分泌腺腫瘤、乳房腫瘤及其它婦科腫瘤、泌尿科腫瘤，包括腎、膀胱和前列腺腫瘤，皮膚腫瘤和肉瘤，和/或其轉(zhuǎn)移病變。合成下述權(quán)利要求1-6的化合物所使用的中間體，以及它們用于合成權(quán)利要求1-6的化合物的用途，是本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的方面。優(yōu)選的中間體是下面公開的中間體實(shí)施例。一般方法按照本發(fā)明的化合物可以按照下列反應(yīng)路線1至32來制備。如下所述的反應(yīng)路線和方法舉例說明了本發(fā)明的通式(i)化合物的合成路線，但并不受其限制。本領(lǐng)域技術(shù)人員很清楚，可以用多種方式來改變反應(yīng)路線舉例說明的轉(zhuǎn)化順序。因此，反應(yīng)路線所說明的轉(zhuǎn)化順序不具有限制性。另外，可以在示范性轉(zhuǎn)化之前和/或之后，使取代基r1、r2、r4、r5、r6、r8、r10、r14、r15、v、w、y和z中的任何取代基相互轉(zhuǎn)化。這些改變可以是，例如，引入保護(hù)基、保護(hù)基的斷裂、官能團(tuán)的還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它反應(yīng)。這些轉(zhuǎn)化包括引入能夠使取代基進(jìn)一步相互轉(zhuǎn)化的官能團(tuán)的那些轉(zhuǎn)化。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知合適的保護(hù)基以及它們的引入和斷裂方法(參見，例如，t.w.greene和p.g.m.wuts，protectivegroupsinorganicsynthesis,3rdedition,wiley1999)。后面的段落中描述了具體實(shí)例。反應(yīng)路線1描述了制備通式(ia)化合物的一個(gè)途徑。反應(yīng)路線1(如果r1=h)反應(yīng)路線1：制備通式(ia)的化合物的途徑，其中，r2、r4、r5、r6、v、w、y和z具有上述通式(i)所給出的含義。x1代表f、cl、br、i或磺酸酯，例如，三氟甲磺酸酯或?qū)妆交撬狨?，x2代表f、cl、br、i、硼酸或硼酸酯，例如，4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷(硼酸頻哪醇酯)。另外，可以在示范性轉(zhuǎn)化之前和/或之后，使取代基r2、r4、r5、r6、v、w、y或z中的任何取代基相互轉(zhuǎn)化。這些改變可以是，例如，引入保護(hù)基、保護(hù)基的斷裂、官能團(tuán)的還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它反應(yīng)。這些轉(zhuǎn)化包括引入能夠使取代基進(jìn)一步相互轉(zhuǎn)化的官能團(tuán)的那些轉(zhuǎn)化。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知合適的保護(hù)基以及它們的引入和斷裂方法(參見，例如，t.w.greene和p.g.m.wuts，protectivegroupsinorganicsynthesis,3rdedition,wiley1999)。后面的段落中描述了具體實(shí)例。化合物1-3、1-6和1-8可以購買，或可以按照從本領(lǐng)域技術(shù)人員了解的公共領(lǐng)域獲得的方法來制備。后面的段落中描述了具體實(shí)例。在催化數(shù)量的布朗斯臺(tái)德酸（broenstedacid）（例如，鹽酸或硫酸）的存在下，在0℃至相應(yīng)的醇的沸點(diǎn)的溫度下，可以使通式(1-1)的合適取代的1h-吲唑-3-甲酸與甲醇或乙醇反應(yīng)，優(yōu)選，該反應(yīng)在85℃下進(jìn)行，提供通式(1-2)的1h-吲唑-3-甲酸烷基酯中間體。在合適的堿(例如，氫化鈉)的存在下，在合適的溶劑系統(tǒng)(例如，dmf)中，在-20℃和相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)之間的溫度下，通式(1-2)的1h-吲唑-3-甲酸烷基酯中間體與合適的烷基化劑(例如，取代的芐基鹵(1-3))反應(yīng)，可以轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?1-4)的中間體，優(yōu)選，該反應(yīng)在0℃下進(jìn)行。在合適的溶劑系統(tǒng)(例如，甲苯)中，在0℃和相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)之間的溫度下，用試劑氯甲基氨基鋁(將氯化銨加入到購買的三甲基鋁中，原位制備)處理通式(1-4)的中間體，優(yōu)選，該反應(yīng)在80℃下進(jìn)行，并用合適的溶劑系統(tǒng)(例如，甲醇)淬滅，形成通式(1-5)的目標(biāo)中間體。通式(1-5)的中間體，在合適的堿(例如，哌啶)的存在下，在合適的溶劑系統(tǒng)(例如，3-甲基丁-1-醇)中，在室溫至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，通過與通式(1-6)的合適取代的3,3-雙(二甲基氨基)丙腈反應(yīng)，可以轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?1-7)的中間體，優(yōu)選，該反應(yīng)在100℃下進(jìn)行。在合適的堿(例如，2-甲基丙-2-醇化鈉)以及合適的鈀催化劑(例如，(1e,4e)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮-鈀)的存在下，在合適的配體(例如，1'-聯(lián)二萘-2,2'-二基雙(二苯基磷烷))的存在下，在合適的溶劑系統(tǒng)中，例如，dmf，在室溫至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，可以使通式(1-7)的中間體與通式(1-8)的合適取代的六元雜環(huán)(例如，4-溴吡啶)反應(yīng)，優(yōu)選，在100℃下進(jìn)行該反應(yīng)，提供通式(ia)的化合物。另外，可以使用下列鈀催化劑：氯化烯丙基鈀二聚物、二氯雙(芐腈)鈀(ii)、醋酸鈀(ii)、氯化鈀(ii)、四(三苯基膦)鈀(0)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)、氯代(2'-氨基-1,1'-聯(lián)苯-2-基)鈀(ii)二聚物、(2'-氨基-1,1'-聯(lián)苯-2-基)甲烷磺?；Z(ii)二聚物、反式-二(μ-醋酸)雙[鄰(二鄰甲苯基膦基)芐基]二鈀(ii)[catacxium?c]、烯丙基氯代[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(ii)、烯丙基氯代[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(ii)、氯代[(1,3-二(2,4,6-三甲苯基)咪唑-[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基](氯代){2-[(二甲基氨基)甲基]苯基}鈀、氯代[(1,2,3-n)-3-苯基-2-丙烯基][1,3-雙(2,6-二-異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(ii)、[2-(乙酰氨基)苯基]{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基}氯代鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基}(氯代){2-[(二甲基氨基)甲基]苯基}鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1h-咪唑-2-基}(二氯)(3-氯吡啶-kappan)鈀、[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯代吡啶基)二氯化鈀(ii)、[2-(乙酰氨基)-4-甲氧基苯基]{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基}氯代鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基}(氯代){2-[(二甲基氨基)甲基]-3,5-二甲氧基苯基}鈀、二氯[1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯代吡啶基)鈀(ii)、二氯(二-μ-氯代)雙[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]二鈀(ii)、2-(2'-二-叔丁基膦)聯(lián)苯基鈀(ii)醋酸鹽、氯代[二環(huán)己基(2',6'-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)-lambda5-磷?；鵠[2-(苯基-kappac2)乙胺基-kappan]鈀、[2-(2-氨乙基)苯基](氯代)鈀-二叔丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、{二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷}{2-[2-(甲基azanidyl-kappan)乙基]苯基-kappac1}鈀、氯代(2-二環(huán)己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯(lián)苯)(2'-氨基-1,1'-聯(lián)苯-2-基)鈀(ii)、[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯(lián)苯-2-基](二環(huán)己基)磷烷-[2-(2-氨乙基)苯基](氯代)鈀、[2-(2-氨乙基)苯基](氯代){二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]-lambda5-磷酰亞基}鈀、2'-(二環(huán)己基磷?；?-n,n,n',n'-四甲基聯(lián)苯-2,6-二胺-(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(氯代)鈀、氯代(2-二環(huán)己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯(lián)苯)(2-氨基-1,1'-聯(lián)苯-2-基)鈀(ii)、[2'-(azanidyl-kappan)聯(lián)苯-2-基-kappac2](氯代){二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]-lambda5-磷?；鶀鈀、(2'-氨基二苯基-2-基)(甲磺?；?kappao)鈀-二叔丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)鈀(1+)甲磺酸鹽-二叔丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、二環(huán)己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷-[2-(2-氨乙基)苯基](氯代)鈀、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)鈀(1+)甲磺酸鹽-2'-(二環(huán)己基磷?；?-n,n,n',n'-四甲基聯(lián)苯-2,6-二胺、2'-(二環(huán)己基磷?；?-2,6-二甲氧基聯(lián)苯-3-磺酸鈉-(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(氯代)鈀、氯代(2-二環(huán)己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯(lián)苯)[2-(2-氨乙基)苯基]鈀(ii)、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(甲烷-磺?；?kappao)鈀-[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯(lián)苯-2-基](二環(huán)己基)磷烷、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(甲磺酰基-kappao)鈀-二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)鈀(1+)甲磺酸鹽-二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、二環(huán)己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷-(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(氯代)鈀、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(甲磺?；?kappao)鈀-二叔丁基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(甲磺?；?kappao)鈀-二環(huán)己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷或下列配體：外消旋的-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯(lián)萘、rac-binap、1,1'-二-(二苯基膦基)二茂鐵、雙(2-二苯基膦基苯基)醚、二叔丁基甲基鏻四氟硼酸鹽、2-(二叔丁基膦基)聯(lián)苯、三叔丁基鏻四氟硼酸鹽、三-2-呋喃基膦、三(2,4-二叔丁基苯基)亞磷酸酯、三鄰甲苯基膦、(9,9-二甲基-9h-氧雜蒽-4,5-二基)雙(二苯基膦)、二環(huán)己基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯-2-基)膦、二環(huán)己基(2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三異丙基-3-甲氧基-6-甲基聯(lián)苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三異丙基-3,4,5,6-四甲基聯(lián)苯-2-基)膦、金剛烷-1-基(金剛烷-2-基)(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、二環(huán)己基(2',6'-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、二環(huán)己基(2',6'-二異丙氧基聯(lián)苯-2-基)膦、2'-(二環(huán)己基膦基)-n,n-二甲基-聯(lián)苯-2-胺、2'-(二叔丁基膦基)-n,n-二甲基聯(lián)苯基-2-胺、2'-(二苯基膦基)-n,n,n',n'-四甲基聯(lián)苯-2,6-二胺、二叔丁基(2',4',6'-三環(huán)己基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、雙[3,5-雙(三氟甲基)苯基](2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、聯(lián)苯-2-基(二叔丁基)膦、二環(huán)己基(2'-甲基聯(lián)苯-2-基)膦、聯(lián)苯-2-基(二環(huán)己基)膦、2'-(二環(huán)己基膦基)-n,n-二甲基聯(lián)苯基-2-胺、2'-(二環(huán)己基膦基)-n,n,n',n'-四甲基聯(lián)苯-2,6-二胺、2'-(二環(huán)己基膦基)-2,6-二異丙基聯(lián)苯-4-磺酸鈉、2'-(二環(huán)己基膦基)-2,6-二甲氧基聯(lián)苯-3-磺酸鈉、1,1'-聯(lián)萘-2-基(二-叔丁基)膦、1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基、1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基?；蛘撸诤线m的堿(例如，三乙胺)、合適的活化劑(例如，n,n-二甲基吡啶-4-胺)和合適的銅鹽(例如，乙酸銅(ii))的存在下，在合適的溶劑系統(tǒng)中，例如，三氯甲烷，在室溫至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，可以使通式(1-7)的中間體與通式(1-8)的合適的硼酸或硼酸頻哪醇酯(例如，(2-氟吡啶-4-基)硼酸)反應(yīng)，優(yōu)選，在室溫下進(jìn)行該反應(yīng)，提供通式(ia)的化合物?；蛘撸诤线m的堿(例如，氫化鈉)的存在下，在合適的溶劑系統(tǒng)(例如，dmf)中，在室溫至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，可以使通式(1-7)的中間體與通式(1-8)的合適取代的六元雜環(huán)(例如，4-氟吡啶)反應(yīng)，優(yōu)選，在90℃下進(jìn)行該反應(yīng)，提供通式(ia)的化合物。反應(yīng)路線2(如果r2=h)反應(yīng)路線2：制備通式(i-13)的化合物的途徑，其中，r1、r4、r5、r6、v、w、y和z具有上述通式(i)所給出的含義。x1代表f、cl、br、i、三氟甲磺酸酯或4-甲基苯基磺酸酯，x代表cl或br。另外，可以在示范性轉(zhuǎn)化之前和/或之后，使取代基r1、r4、r5、r6、v、w、y或z中的任何取代基相互轉(zhuǎn)化。這些改變可以是，例如，引入保護(hù)基、保護(hù)基的斷裂、官能團(tuán)的還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它反應(yīng)。這些轉(zhuǎn)化包括引入能夠使取代基進(jìn)一步相互轉(zhuǎn)化的官能團(tuán)的那些轉(zhuǎn)化。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知合適的保護(hù)基以及它們的引入和斷裂方法(參見，例如，t.w.greene和p.g.m.wuts，protectivegroupsinorganicsynthesis,3rdedition,wiley1999)。后面的段落中描述了具體實(shí)例?；衔?-3、1-9和1-12可以購買，或可以按照從本領(lǐng)域技術(shù)人員了解的公共領(lǐng)域獲得的方法來制備。后面的段落中描述了具體實(shí)例。在催化數(shù)量的布朗斯臺(tái)德酸的存在下，例如，鹽酸或硫酸，在0℃至相應(yīng)的醇的沸點(diǎn)的溫度下，可以使通式(1-1)的合適取代的1h-吲唑-3-甲酸與甲醇或乙醇反應(yīng)，優(yōu)選，該反應(yīng)在85℃下進(jìn)行，提供通式(1-2)的1h-吲唑-3-甲酸烷基酯中間體。在肽偶合劑的存在下，例如，hatu(n-[(二甲基氨基)(3h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-n-甲基甲銨六氟磷酸鹽)，在合適的堿（例如，n,n-二異丙基乙胺）的存在下，在合適的溶劑系統(tǒng)（例如，二氯甲烷）中，在0℃至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度下，可以使通式(1-1)的合適取代的1h-吲唑-3-甲酸與甲醇或乙醇反應(yīng)，優(yōu)選，在室溫下進(jìn)行該反應(yīng)，提供通式(1-2)的1h-吲唑-3-甲酸烷基酯中間體。在合適的堿(例如，氫化鈉)的存在下，在合適的溶劑系統(tǒng)(例如，dmf)中，在-20℃和相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)之間的溫度下，通式(1-2)的1h-吲唑-3-甲酸烷基酯中間體與合適的烷基化劑(例如，取代的芐基鹵(1-3))反應(yīng)，可以轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?1-4)的中間體，優(yōu)選，該反應(yīng)在0℃下進(jìn)行。在合適的溶劑系統(tǒng)（例如，甲苯）中，在0℃和相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)之間的溫度下，用試劑氯甲基氨基鋁(將氯化銨加入到購買的三甲基鋁中，原位制備)處理通式(1-4)的中間體，優(yōu)選，該反應(yīng)在80℃下進(jìn)行，并用合適的溶劑系統(tǒng)(例如，甲醇)淬滅，形成通式(1-5)的目標(biāo)中間體。在合適的堿(例如，甲醇鈉)的存在下，在合適的溶劑系統(tǒng)(例如，甲醇)中，在室溫至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，通式(1-5)的中間體，通過與通式(1-9)的合適取代的β-酮酯(例如，2-甲基-3-氧代丁酸甲酯)反應(yīng)，可以轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?1-10)的中間體，優(yōu)選，在80℃下進(jìn)行該反應(yīng)。在合適的溶劑系統(tǒng)（例如，甲苯）中，在室溫至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，通式(1-10)的中間體與三鹵氧磷(例如，三氯氧磷)反應(yīng)，可以轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?1-11)的中間體，優(yōu)選，在120℃下進(jìn)行該反應(yīng)。在合適的堿(例如，2-甲基丙-2-醇化鈉)以及合適的鈀催化劑(例如，(1e,4e)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮-鈀)的存在下，在合適的配體(例如，1'-聯(lián)二萘-2,2'-二基雙(二苯基磷烷))的存在下，在合適的溶劑系統(tǒng)中，例如，dmf，在室溫至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，可以使通式(1-11)的中間體與通式(1-12)的合適取代的六元雜環(huán)(例如，4-氨基吡啶)反應(yīng)，優(yōu)選，在100℃下進(jìn)行該反應(yīng)，提供通式(i-13)的化合物。另外，可以使用下列鈀催化劑：氯化烯丙基鈀二聚物、二氯雙(芐腈)鈀(ii)、醋酸鈀(ii)、氯化鈀(ii)、四(三苯基膦)鈀(0)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)、氯代(2'-氨基-1,1'-聯(lián)苯-2-基)鈀(ii)二聚物、(2'-氨基-1,1'-聯(lián)苯-2-基)甲烷磺酰基鈀(ii)二聚物、反式-二(μ-醋酸)雙[鄰(二鄰甲苯基膦基)芐基]二鈀(ii)[catacxium?c]、烯丙基氯代[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(ii)、烯丙基氯代[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(ii)、氯代[(1,3-二(2,4,6-三甲苯基)咪唑-[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基](氯代){2-[(二甲基氨基)甲基]苯基}鈀、氯代[(1,2,3-n)-3-苯基-2-丙烯基][1,3-雙(2,6-二-異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(ii)、[2-(乙酰氨基)苯基]{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基}氯代鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基}(氯代){2-[(二甲基氨基)甲基]苯基}鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1h-咪唑-2-基}(二氯)(3-氯吡啶-kappan)鈀、[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯代吡啶基)二氯化鈀(ii)、[2-(乙酰氨基)-4-甲氧基苯基]{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基}氯代鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基}(氯代){2-[(二甲基氨基)甲基]-3,5-二甲氧基苯基}鈀、二氯[1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯代吡啶基)鈀(ii)、二氯(二-μ-氯代)雙[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]二鈀(ii)、2-(2'-二-叔丁基膦)聯(lián)苯基鈀(ii)醋酸鹽、氯代[二環(huán)己基(2',6'-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)-lambda5-磷?；鵠[2-(苯基-kappac2)乙胺基-kappan]鈀、[2-(2-氨乙基)苯基](氯代)鈀-二叔丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、{二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷}{2-[2-(甲基azanidyl-kappan)乙基]苯基-kappac1}鈀、氯代(2-二環(huán)己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯(lián)苯)(2'-氨基-1,1'-聯(lián)苯-2-基)鈀(ii)、[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯(lián)苯-2-基](二環(huán)己基)磷烷-[2-(2-氨乙基)苯基](氯代)鈀、[2-(2-氨乙基)苯基](氯代){二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]-lambda5-磷酰亞基}鈀、2'-(二環(huán)己基磷酰基)-n,n,n',n'-四甲基聯(lián)苯-2,6-二胺-(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(氯代)鈀、氯代(2-二環(huán)己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯(lián)苯)(2-氨基-1,1'-聯(lián)苯-2-基)鈀(ii)、[2'-(azanidyl-kappan)聯(lián)苯-2-基-kappac2](氯代){二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]-lambda5-磷?；鶀鈀、(2'-氨基二苯基-2-基)(甲磺?；?kappao)鈀-二叔丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)鈀(1+)甲磺酸鹽-二叔丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、二環(huán)己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷-[2-(2-氨乙基)苯基](氯代)鈀、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)鈀(1+)甲磺酸鹽-2'-(二環(huán)己基磷?；?-n,n,n',n'-四甲基聯(lián)苯-2,6-二胺、2'-(二環(huán)己基磷酰基)-2,6-二甲氧基聯(lián)苯-3-磺酸鈉-(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(氯代)鈀、氯代(2-二環(huán)己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯(lián)苯)[2-(2-氨乙基)苯基]鈀(ii)、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(甲烷-磺?；?kappao)鈀-[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯(lián)苯-2-基](二環(huán)己基)磷烷、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(甲磺?；?kappao)鈀-二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)鈀(1+)甲磺酸鹽-二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、二環(huán)己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷-(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(氯代)鈀、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(甲磺酰基-kappao)鈀-二叔丁基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(甲磺?；?kappao)鈀-二環(huán)己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷或下列配體：外消旋的-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯(lián)萘、rac-binap、1,1'-二-(二苯基膦基)二茂鐵、雙(2-二苯基膦基苯基)醚、二叔丁基甲基鏻四氟硼酸鹽、2-(二叔丁基膦基)聯(lián)苯、三叔丁基鏻四氟硼酸鹽、三-2-呋喃基膦、三(2,4-二叔丁基苯基)亞磷酸酯、三鄰甲苯基膦、(9,9-二甲基-9h-氧雜蒽-4,5-二基)雙(二苯基膦)、二環(huán)己基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯-2-基)膦、二環(huán)己基(2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三異丙基-3-甲氧基-6-甲基聯(lián)苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三異丙基-3,4,5,6-四甲基聯(lián)苯-2-基)膦、金剛烷-1-基(金剛烷-2-基)(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、二環(huán)己基(2',6'-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、二環(huán)己基(2',6'-二異丙氧基聯(lián)苯-2-基)膦、2'-(二環(huán)己基膦基)-n,n-二甲基-聯(lián)苯-2-胺、2'-(二叔丁基膦基)-n,n-二甲基聯(lián)苯基-2-胺、2'-(二苯基膦基)-n,n,n',n'-四甲基聯(lián)苯-2,6-二胺、二叔丁基(2',4',6'-三環(huán)己基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、雙[3,5-雙(三氟甲基)苯基](2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、聯(lián)苯-2-基(二叔丁基)膦、二環(huán)己基(2'-甲基聯(lián)苯-2-基)膦、聯(lián)苯-2-基(二環(huán)己基)膦、2'-(二環(huán)己基膦基)-n,n-二甲基聯(lián)苯基-2-胺、2'-(二環(huán)己基膦基)-n,n,n',n'-四甲基聯(lián)苯-2,6-二胺、2'-(二環(huán)己基膦基)-2,6-二異丙基聯(lián)苯-4-磺酸鈉、2'-(二環(huán)己基膦基)-2,6-二甲氧基聯(lián)苯-3-磺酸鈉、1,1'-聯(lián)萘-2-基(二-叔丁基)膦、1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基、1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基?；蛘?，在合適的堿(例如，氫化鈉)的存在下，在合適的溶劑系統(tǒng)(例如，dmf)中，在室溫至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，可以使通式(1-11)的中間體與通式(1-12)的合適取代的六元雜環(huán)(例如，4-氨基吡啶)反應(yīng)，優(yōu)選，在90℃下進(jìn)行該反應(yīng)，提供通式(i-13)的化合物。反應(yīng)路線3(如果r1和r2≠h)反應(yīng)路線3：制備通式(i-17)的化合物的途徑，其中，r1、r2、r4、r5、r6、v、w、y和z具有上述通式(i)所給出的含義。x1代表f、cl、br、i或磺酸酯，x代表cl或br。另外，可以在示范性轉(zhuǎn)化之前和/或之后，使取代基r1、r2、r4、r5、r6、v、w、y或z中的任何取代基相互轉(zhuǎn)化。這些改變可以是，例如，引入保護(hù)基、保護(hù)基的斷裂、官能團(tuán)的還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它反應(yīng)。這些轉(zhuǎn)化包括引入能夠使取代基進(jìn)一步相互轉(zhuǎn)化的官能團(tuán)的那些轉(zhuǎn)化。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知合適的保護(hù)基以及它們的引入和斷裂方法(參見，例如，t.w.greene和p.g.m.wuts，protectivegroupsinorganicsynthesis,3rdedition,wiley1999)。后面的段落中描述了具體實(shí)例。化合物1-3、1-12和1-14可以購買，或可以按照從本領(lǐng)域技術(shù)人員了解的公共領(lǐng)域獲得的方法來制備。后面的段落中描述了具體實(shí)例。在催化數(shù)量的布朗斯臺(tái)德酸（例如，鹽酸或硫酸）的存在下，在0℃至相應(yīng)的醇的沸點(diǎn)的溫度下，可以使通式(1-1)的合適取代的1h-吲唑-3-甲酸與甲醇或乙醇反應(yīng)，優(yōu)選，該反應(yīng)在85℃下進(jìn)行，提供通式(1-2)的1h-吲唑-3-甲酸烷基酯中間體。在肽偶合劑的存在下，例如，hatu(n-[(二甲基氨基)(3h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-n-甲基甲銨六氟磷酸鹽)，在合適的堿（例如，n,n-二異丙基乙胺）的存在下，在合適的溶劑系統(tǒng)（例如，二氯甲烷）中，在0℃至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度下，可以使通式(1-1)的合適取代的1h-吲唑-3-甲酸與甲醇或乙醇反應(yīng)，優(yōu)選，在室溫下進(jìn)行該反應(yīng)，提供通式(1-2)的1h-吲唑-3-甲酸烷基酯中間體。在合適的堿(例如，氫化鈉)的存在下，在合適的溶劑系統(tǒng)(例如，dmf)中，在-20℃和相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)之間的溫度下，通式(1-2)的1h-吲唑-3-甲酸烷基酯中間體與合適的烷基化劑(例如，取代的芐基鹵(1-3))反應(yīng)，可以轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?1-4)的中間體，優(yōu)選，該反應(yīng)在0℃下進(jìn)行。在合適的溶劑系統(tǒng)（例如，甲苯）中，在0℃和相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)之間的溫度下，用試劑氯甲基氨基鋁(將氯化銨加入到購買的三甲基鋁中，原位制備)處理通式(1-4)的中間體，優(yōu)選，該反應(yīng)在80℃下進(jìn)行，并用合適的溶劑系統(tǒng)(例如，甲醇)淬滅，形成通式(1-5)的目標(biāo)中間體。在合適的堿(例如，甲醇鈉)的存在下，在合適的溶劑系統(tǒng)(例如，甲醇)中，在室溫至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，通式(1-5)的中間體，通過與通式(1-14)的合適取代的β-酮酯(例如，2-氟-2-甲基-3-氧代丁酸甲酯)反應(yīng)，可以轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?1-15)的中間體，優(yōu)選，在80℃下進(jìn)行該反應(yīng)。在合適的溶劑系統(tǒng)中，例如，甲苯，在室溫至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，通式(1-15)的中間體與三鹵氧磷(例如，三氯氧磷)反應(yīng)，可以轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?1-16)的中間體，優(yōu)選，在120℃下進(jìn)行該反應(yīng)。在合適的堿(例如，2-甲基丙-2-醇化鈉)以及合適的鈀催化劑(例如，(1e,4e)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮-鈀)的存在下，在合適的配體(例如，1'-聯(lián)二萘-2,2'-二基雙(二苯基磷烷))的存在下，在合適的溶劑系統(tǒng)（例如，dmf）中，在室溫至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，可以使通式(1-16)的中間體與通式(1-12)的合適取代的六元雜環(huán)(例如，4-氨基吡啶)反應(yīng)，優(yōu)選，在100℃下進(jìn)行該反應(yīng)，提供通式(i-17)的化合物。另外，可以使用下列鈀催化劑：氯化烯丙基鈀二聚物、二氯雙(芐腈)鈀(ii)、醋酸鈀(ii)、氯化鈀(ii)、四(三苯基膦)鈀(0)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)、氯代(2'-氨基-1,1'-聯(lián)苯-2-基)鈀(ii)二聚物、(2'-氨基-1,1'-聯(lián)苯-2-基)甲烷磺?；Z(ii)二聚物、反式-二(μ-醋酸)雙[鄰(二鄰甲苯基膦基)芐基]二鈀(ii)[catacxium?c]、烯丙基氯代[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(ii)、烯丙基氯代[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(ii)、氯代[(1,3-二(2,4,6-三甲苯基)咪唑-[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基](氯代){2-[(二甲基氨基)甲基]苯基}鈀、氯代[(1,2,3-n)-3-苯基-2-丙烯基][1,3-雙(2,6-二-異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(ii)、[2-(乙酰氨基)苯基]{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基}氯代鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基}(氯代){2-[(二甲基氨基)甲基]苯基}鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1h-咪唑-2-基}(二氯)(3-氯吡啶-kappan)鈀、[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯代吡啶基)二氯化鈀(ii)、[2-(乙酰氨基)-4-甲氧基苯基]{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基}氯代鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基}(氯代){2-[(二甲基氨基)甲基]-3,5-二甲氧基苯基}鈀、二氯[1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯代吡啶基)鈀(ii)、二氯(二-μ-氯代)雙[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]二鈀(ii)、2-(2'-二-叔丁基膦)聯(lián)苯基鈀(ii)醋酸鹽、氯代[二環(huán)己基(2',6'-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)-lambda5-磷?；鵠[2-(苯基-kappac2)乙胺基-kappan]鈀、[2-(2-氨乙基)苯基](氯代)鈀-二叔丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、{二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷}{2-[2-(甲基azanidyl-kappan)乙基]苯基-kappac1}鈀、氯代(2-二環(huán)己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯(lián)苯)(2'-氨基-1,1'-聯(lián)苯-2-基)鈀(ii)、[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯(lián)苯-2-基](二環(huán)己基)磷烷-[2-(2-氨乙基)苯基](氯代)鈀、[2-(2-氨乙基)苯基](氯代){二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]-lambda5-磷酰亞基}鈀、2'-(二環(huán)己基磷?；?-n,n,n',n'-四甲基聯(lián)苯-2,6-二胺-(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(氯代)鈀、氯代(2-二環(huán)己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯(lián)苯)(2-氨基-1,1'-聯(lián)苯-2-基)鈀(ii)、[2'-(azanidyl-kappan)聯(lián)苯-2-基-kappac2](氯代){二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]-lambda5-磷?；鶀鈀、(2'-氨基二苯基-2-基)(甲磺?；?kappao)鈀-二叔丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)鈀(1+)甲磺酸鹽-二叔丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、二環(huán)己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷-[2-(2-氨乙基)苯基](氯代)鈀、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)鈀(1+)甲磺酸鹽-2'-(二環(huán)己基磷酰基)-n,n,n',n'-四甲基聯(lián)苯-2,6-二胺、2'-(二環(huán)己基磷?；?-2,6-二甲氧基聯(lián)苯-3-磺酸鈉-(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(氯代)鈀、氯代(2-二環(huán)己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯(lián)苯)[2-(2-氨乙基)苯基]鈀(ii)、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(甲烷-磺?；?kappao)鈀-[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯(lián)苯-2-基](二環(huán)己基)磷烷、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(甲磺酰基-kappao)鈀-二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)鈀(1+)甲磺酸鹽-二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、二環(huán)己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷-(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(氯代)鈀、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(甲磺?；?kappao)鈀-二叔丁基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(甲磺?；?kappao)鈀-二環(huán)己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷或下列配體：外消旋的-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯(lián)萘、rac-binap、1,1'-二-(二苯基膦基)二茂鐵、雙(2-二苯基膦基苯基)醚、二叔丁基甲基鏻四氟硼酸鹽、2-(二叔丁基膦基)聯(lián)苯、三叔丁基鏻四氟硼酸鹽、三-2-呋喃基膦、三(2,4-二叔丁基苯基)亞磷酸酯、三鄰甲苯基膦、(9,9-二甲基-9h-氧雜蒽-4,5-二基)雙(二苯基膦)、二環(huán)己基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯-2-基)膦、二環(huán)己基(2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三異丙基-3-甲氧基-6-甲基聯(lián)苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三異丙基-3,4,5,6-四甲基聯(lián)苯-2-基)膦、金剛烷-1-基(金剛烷-2-基)(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、二環(huán)己基(2',6'-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、二環(huán)己基(2',6'-二異丙氧基聯(lián)苯-2-基)膦、2'-(二環(huán)己基膦基)-n,n-二甲基-聯(lián)苯-2-胺、2'-(二叔丁基膦基)-n,n-二甲基聯(lián)苯基-2-胺、2'-(二苯基膦基)-n,n,n',n'-四甲基聯(lián)苯-2,6-二胺、二叔丁基(2',4',6'-三環(huán)己基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、雙[3,5-雙(三氟甲基)苯基](2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、聯(lián)苯-2-基(二叔丁基)膦、二環(huán)己基(2'-甲基聯(lián)苯-2-基)膦、聯(lián)苯-2-基(二環(huán)己基)膦、2'-(二環(huán)己基膦基)-n,n-二甲基聯(lián)苯基-2-胺、2'-(二環(huán)己基膦基)-n,n,n',n'-四甲基聯(lián)苯-2,6-二胺、2'-(二環(huán)己基膦基)-2,6-二異丙基聯(lián)苯-4-磺酸鈉、2'-(二環(huán)己基膦基)-2,6-二甲氧基聯(lián)苯-3-磺酸鈉、1,1'-聯(lián)萘-2-基(二-叔丁基)膦、1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基、1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基?；蛘?，在合適的堿(例如，氫化鈉)的存在下，在合適的溶劑系統(tǒng)(例如，dmf)中，在室溫至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，可以使通式(1-16)的中間體與通式(1-12)的合適取代的六元雜環(huán)(例如，4-氨基吡啶)反應(yīng)，優(yōu)選，在90℃下進(jìn)行該反應(yīng)，提供通式(i-17)的化合物。反應(yīng)路線4(如果r1和r2形成環(huán)系)反應(yīng)路線4：制備通式(i-21)的中間體的途徑，其中，r4、r5、r6、v、w、y和z具有上述通式(i)所給出的含義，m代表選自(ch2)3、(ch2)4、ch2-a-ch2、(ch2)2-a-ch2和ch2-a-(ch2)2的基團(tuán)，其中，a具有上述通式(i)所給出的含義，x代表cl或br，x1代表f、cl、br、i或磺酸酯，例如，三氟甲磺酸酯或?qū)妆交撬狨?。另外，可以在示范性轉(zhuǎn)化之前和/或之后，使取代基r4、r5、r6、v、w、y或z中的任何取代基相互轉(zhuǎn)化。這些改變可以是，例如，引入保護(hù)基、保護(hù)基的斷裂、官能團(tuán)的還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它反應(yīng)。這些轉(zhuǎn)化包括引入能夠使取代基進(jìn)一步相互轉(zhuǎn)化的官能團(tuán)的那些轉(zhuǎn)化。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知合適的保護(hù)基以及它們的引入和斷裂方法(參見，例如，t.w.greene和p.g.m.wuts，protectivegroupsinorganicsynthesis,3rdedition,wiley1999)。后面的段落中描述了具體實(shí)例?；衔?-3、1-12和1-18可以購買，或可以按照從本領(lǐng)域技術(shù)人員了解的公共領(lǐng)域獲得的方法來制備。后面的段落中描述了具體實(shí)例。在催化數(shù)量的布朗斯臺(tái)德酸的存在下，例如，鹽酸或硫酸，在0℃至相應(yīng)的醇的沸點(diǎn)的溫度下，可以使通式(1-1)的合適取代的1h-吲唑-3-甲酸與甲醇或乙醇反應(yīng)，優(yōu)選，該反應(yīng)在85℃下進(jìn)行，提供通式(1-2)的1h-吲唑-3-甲酸烷基酯中間體。在肽偶合劑的存在下，例如，hatu(n-[(二甲基氨基)(3h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-n-甲基甲銨六氟磷酸鹽)，在合適的堿（例如，n,n-二異丙基乙胺）的存在下，在合適的溶劑系統(tǒng)（例如，二氯甲烷）中，在0℃至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度下，可以使通式(1-1)的合適取代的1h-吲唑-3-甲酸與甲醇或乙醇反應(yīng)，優(yōu)選，在室溫下進(jìn)行該反應(yīng)，提供通式(1-2)的1h-吲唑-3-甲酸烷基酯中間體。在合適的堿(例如，氫化鈉)的存在下，在合適的溶劑系統(tǒng)(例如，dmf)中，在-20℃和相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)之間的溫度下，通式(1-2)的1h-吲唑-3-甲酸烷基酯中間體與合適的烷基化劑(例如，取代的芐基鹵(1-3))反應(yīng)，可以轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?1-4)的中間體，優(yōu)選，該反應(yīng)在0℃下進(jìn)行。在合適的溶劑系統(tǒng)（例如，甲苯）中，在0℃和相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)之間的溫度下，用試劑氯甲基氨基鋁(將氯化銨加入到購買的三甲基鋁中，原位制備)處理通式(1-4)的中間體，優(yōu)選，該反應(yīng)在80℃下進(jìn)行，并用合適的溶劑系統(tǒng)(例如，甲醇)淬滅，形成通式(1-5)的目標(biāo)中間體。在合適的堿(例如，甲醇鈉)的存在下，在合適的溶劑系統(tǒng)(例如，甲醇)中，在室溫至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，通式(1-5)的中間體，通過與通式(1-18)的合適取代的β-酮酯(例如，2-氟-2-甲基-3-氧代丁酸甲酯)反應(yīng)，可以轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?1-19)的中間體，優(yōu)選，在80℃下進(jìn)行該反應(yīng)。在合適的溶劑系統(tǒng)（例如，甲苯）中，在室溫至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，通式(1-19)的中間體與三鹵氧磷(例如，三氯氧磷)反應(yīng)，可以轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?1-20)的中間體，優(yōu)選，在120℃下進(jìn)行該反應(yīng)。在合適的堿(例如，2-甲基丙-2-醇化鈉)以及合適的鈀催化劑(例如，(1e,4e)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮-鈀)的存在下，在合適的配體(例如，1'-聯(lián)二萘-2,2'-二基雙(二苯基磷烷))的存在下，在合適的溶劑系統(tǒng)（例如，dmf）中，在室溫至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，可以使通式(1-20)的中間體與通式(1-12)的合適取代的六元雜環(huán)(例如，4-氨基吡啶)反應(yīng)，優(yōu)選，在100℃下進(jìn)行該反應(yīng)，提供通式(i-21)的化合物。另外，可以使用下列鈀催化劑：氯化烯丙基鈀二聚物、二氯雙(芐腈)鈀(ii)、醋酸鈀(ii)、氯化鈀(ii)、四(三苯基膦)鈀(0)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)、氯代(2'-氨基-1,1'-聯(lián)苯-2-基)鈀(ii)二聚物、(2'-氨基-1,1'-聯(lián)苯-2-基)甲烷磺?；Z(ii)二聚物、反式-二(μ-醋酸)雙[鄰(二鄰甲苯基膦基)芐基]二鈀(ii)[catacxium?c]、烯丙基氯代[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(ii)、烯丙基氯代[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(ii)、氯代[(1,3-二(2,4,6-三甲苯基)咪唑-[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基](氯代){2-[(二甲基氨基)甲基]苯基}鈀、氯代[(1,2,3-n)-3-苯基-2-丙烯基][1,3-雙(2,6-二-異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(ii)、[2-(乙酰氨基)苯基]{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基}氯代鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基}(氯代){2-[(二甲基氨基)甲基]苯基}鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1h-咪唑-2-基}(二氯)(3-氯吡啶-kappan)鈀、[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯代吡啶基)二氯化鈀(ii)、[2-(乙酰氨基)-4-甲氧基苯基]{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基}氯代鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基}(氯代){2-[(二甲基氨基)甲基]-3,5-二甲氧基苯基}鈀、二氯[1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯代吡啶基)鈀(ii)、二氯(二-μ-氯代)雙[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]二鈀(ii)、2-(2'-二-叔丁基膦)聯(lián)苯基鈀(ii)醋酸鹽、氯代[二環(huán)己基(2',6'-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)-lambda5-磷?；鵠[2-(苯基-kappac2)乙胺基-kappan]鈀、[2-(2-氨乙基)苯基](氯代)鈀-二叔丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、{二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷}{2-[2-(甲基azanidyl-kappan)乙基]苯基-kappac1}鈀、氯代(2-二環(huán)己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯(lián)苯)(2'-氨基-1,1'-聯(lián)苯-2-基)鈀(ii)、[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯(lián)苯-2-基](二環(huán)己基)磷烷-[2-(2-氨乙基)苯基](氯代)鈀、[2-(2-氨乙基)苯基](氯代){二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]-lambda5-磷酰亞基}鈀、2'-(二環(huán)己基磷酰基)-n,n,n',n'-四甲基聯(lián)苯-2,6-二胺-(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(氯代)鈀、氯代(2-二環(huán)己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯(lián)苯)(2-氨基-1,1'-聯(lián)苯-2-基)鈀(ii)、[2'-(azanidyl-kappan)聯(lián)苯-2-基-kappac2](氯代){二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]-lambda5-磷?；鶀鈀、(2'-氨基二苯基-2-基)(甲磺酰基-kappao)鈀-二叔丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)鈀(1+)甲磺酸鹽-二叔丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、二環(huán)己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷-[2-(2-氨乙基)苯基](氯代)鈀、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)鈀(1+)甲磺酸鹽-2'-(二環(huán)己基磷酰基)-n,n,n',n'-四甲基聯(lián)苯-2,6-二胺、2'-(二環(huán)己基磷?；?-2,6-二甲氧基聯(lián)苯-3-磺酸鈉-(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(氯代)鈀、氯代(2-二環(huán)己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯(lián)苯)[2-(2-氨乙基)苯基]鈀(ii)、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(甲烷-磺酰基-kappao)鈀-[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯(lián)苯-2-基](二環(huán)己基)磷烷、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(甲磺酰基-kappao)鈀-二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)鈀(1+)甲磺酸鹽-二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、二環(huán)己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷-(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(氯代)鈀、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(甲磺?；?kappao)鈀-二叔丁基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(甲磺?；?kappao)鈀-二環(huán)己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷或下列配體：外消旋的-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯(lián)萘、rac-binap、1,1'-二-(二苯基膦基)二茂鐵、雙(2-二苯基膦基苯基)醚、二叔丁基甲基鏻四氟硼酸鹽、2-(二叔丁基膦基)聯(lián)苯、三叔丁基鏻四氟硼酸鹽、三-2-呋喃基膦、三(2,4-二叔丁基苯基)亞磷酸酯、三鄰甲苯基膦、(9,9-二甲基-9h-氧雜蒽-4,5-二基)雙(二苯基膦)、二環(huán)己基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯-2-基)膦、二環(huán)己基(2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三異丙基-3-甲氧基-6-甲基聯(lián)苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三異丙基-3,4,5,6-四甲基聯(lián)苯-2-基)膦、金剛烷-1-基(金剛烷-2-基)(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、二環(huán)己基(2',6'-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、二環(huán)己基(2',6'-二異丙氧基聯(lián)苯-2-基)膦、2'-(二環(huán)己基膦基)-n,n-二甲基-聯(lián)苯-2-胺、2'-(二叔丁基膦基)-n,n-二甲基聯(lián)苯基-2-胺、2'-(二苯基膦基)-n,n,n',n'-四甲基聯(lián)苯-2,6-二胺、二叔丁基(2',4',6'-三環(huán)己基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、雙[3,5-雙(三氟甲基)苯基](2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、聯(lián)苯-2-基(二叔丁基)膦、二環(huán)己基(2'-甲基聯(lián)苯-2-基)膦、聯(lián)苯-2-基(二環(huán)己基)膦、2'-(二環(huán)己基膦基)-n,n-二甲基聯(lián)苯基-2-胺、2'-(二環(huán)己基膦基)-n,n,n',n'-四甲基聯(lián)苯-2,6-二胺、2'-(二環(huán)己基膦基)-2,6-二異丙基聯(lián)苯-4-磺酸鈉、2'-(二環(huán)己基膦基)-2,6-二甲氧基聯(lián)苯-3-磺酸鈉、1,1'-聯(lián)萘-2-基(二-叔丁基)膦、1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基、1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基?；蛘撸诤线m的堿(例如，氫化鈉)的存在下，在合適的溶劑系統(tǒng)(例如，dmf)中，在室溫至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，可以使通式(1-20)的中間體與通式(1-12)的合適取代的六元雜環(huán)(例如，4-氨基吡啶)反應(yīng)，優(yōu)選，在90℃下進(jìn)行該反應(yīng)，提供通式(i-21)的化合物。按照反應(yīng)路線5描述的方法，通式(1-1)的化合物可以轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?1-2)的化合物。反應(yīng)路線5反應(yīng)路線5：制備式(1-2)的化合物的途徑。x代表cl和br?；蛘?，在合適的溶劑系統(tǒng)中，例如，甲苯，在0℃和相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)之間的溫度下，通過用亞硫酰鹵(例如，亞硫酰氯)處理，通式(1-1)的取代的1h-吲唑-3-甲酸可以轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的通式(1-22)的取代的1h-吲唑-3-羰基鹵，優(yōu)選，在120℃下進(jìn)行該反應(yīng)。在堿(例如，三乙胺)的存在下，在合適的溶劑系統(tǒng)(例如，二氯甲烷)中，在-20℃和相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)之間的溫度下，優(yōu)選在0℃下進(jìn)行該反應(yīng)，可以使取代的1h-吲唑-3-羰基鹵與甲醇或乙醇反應(yīng)，得到通式(1-2)的目標(biāo)1h-吲唑-3-甲酸烷基酯中間體。反應(yīng)路線6反應(yīng)路線6：制備上述式(1-2)的化合物的途徑?；蛘撸缓笕缟纤?，在合適的溶劑（例如，二氯甲烷）中，在合適的堿（例如，二異丙基乙胺）存在下，在-10℃至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，使用肽偶合劑，例如，n-[(二甲基氨基)(3h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-n-甲基甲銨六氟磷酸鹽，使通式(1-1)的化合物與甲醇或乙醇反應(yīng)，優(yōu)選，在室溫下進(jìn)行該反應(yīng)，提供通式(1-2)的化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知合適的肽合成方法以及它們的應(yīng)用(參見，例如，n.leobenoitininchemistryofpeptidesynthesis,crcpress2005;johnjonesinaminoacidsandpeptidesynthesis,oxforduniversitypress,2002以及norbertsewald和hans-dieterjakubkeinpeptides:chemistryandbiology,wiley-vch,2009)。反應(yīng)路線7反應(yīng)路線7：制備通式(1-5)的化合物的途徑，其中，r4、r5和r6具有上述通式(i)所給出的含義。另外，可以在示范性轉(zhuǎn)化之前和/或之后，使取代基r4、r5和r6中的任何取代基相互轉(zhuǎn)化。這些改變可以是，例如，引入保護(hù)基、保護(hù)基的斷裂、官能團(tuán)的還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它反應(yīng)。這些轉(zhuǎn)化包括引入能夠使取代基進(jìn)一步相互轉(zhuǎn)化的官能團(tuán)的那些轉(zhuǎn)化。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知合適的保護(hù)基以及它們的引入和斷裂方法(參見，例如，t.w.greene和p.g.m.wuts，protectivegroupsinorganicsynthesis,3rdedition,wiley1999)。后面的段落中描述了具體實(shí)例。在合適的溶劑系統(tǒng)(例如，甲醇)中，在0℃至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)之間的溫度下，在1和10bar之間的壓力下，通式(1-4)的中間體與氨反應(yīng)，優(yōu)選，在50℃下進(jìn)行該反應(yīng)，可以轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?1-23)的中間體，優(yōu)選，在密封容器中進(jìn)行該反應(yīng)。在合適的溶劑系統(tǒng)（例如，四氫呋喃）中，在合適的堿（例如，吡啶）的存在下，在0℃和相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)之間的溫度下，用三氟甲磺酸酐處理通式(1-23)的中間體，優(yōu)選，在室溫下進(jìn)行該反應(yīng)，形成通式(1-24)的目標(biāo)中間體。在合適的溶劑系統(tǒng)中，例如，相應(yīng)的醇，例如，甲醇，在室溫和相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)之間的溫度下，通式(1-24)的中間體與合適的醇化物(例如，甲醇化鈉)反應(yīng)，優(yōu)選，在室溫下進(jìn)行該反應(yīng)，隨后在合適的酸(例如，乙酸)的存在下，在室溫至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，用合適的銨源(例如，氯化銨)處理，優(yōu)選，在50℃下進(jìn)行該反應(yīng)，可以轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?1-5)的中間體。按照反應(yīng)路線8a描述的方法，通式(1-26)的化合物可以轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?1-6)的化合物。反應(yīng)路線8a反應(yīng)路線8a通式(1-26)的化合物轉(zhuǎn)化為通式(1-6)的化合物的途徑，其中，r2具有上述通式(i)所給出的含義。在室溫至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，通式(1-25)的化合物與合適取代的通式(1-26)的乙腈衍生物(例如，甲氧基乙腈)反應(yīng)，可以轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?1-6)的化合物，優(yōu)選，在80℃下進(jìn)行該反應(yīng)。按照反應(yīng)路線8b描述的方法，通式(1-26)的化合物可以轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?1-53)的化合物。反應(yīng)路線8b反應(yīng)路線8b通式(1-26)的化合物轉(zhuǎn)化為通式(1-53)的化合物的途徑，其中，r2具有上述通式(i)所給出的含義。通式(1-26)的化合物可以通過下列反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?1-53)的化合物：在合適的溶劑系統(tǒng)例如dmf中，在室溫至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，與通式(1-26)的合適取代的乙腈衍生物(例如，4-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯)反應(yīng)，優(yōu)選，在110℃下進(jìn)行該反應(yīng)。按照反應(yīng)路線9描述的方法，通式(1-27)的化合物可以轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?1-3)的化合物。反應(yīng)路線9反應(yīng)路線9：通式(1-27)的化合物轉(zhuǎn)化為通式(1-3)的化合物的途徑，其中，r4、r5和r6具有上述通式(i)所給出的含義。x1代表f、cl、br、i或磺酸酯，例如，三氟甲磺酸酯或?qū)妆交撬狨?。在合適的溶劑系統(tǒng)中，例如，四氫呋喃，在-78℃至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，通式(1-27)的化合物與合適的還原劑(例如，硼烷)反應(yīng)，可以轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?1-28)的化合物，優(yōu)選，在室溫下進(jìn)行該反應(yīng)。在合適的溶劑中，例如，乙酸，在0℃至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，通式(1-28)的化合物與合適的鹵化或磺酰化試劑(例如，溴化氫)反應(yīng)，可以轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?1-3)的化合物，優(yōu)選，在室溫下進(jìn)行該反應(yīng)。按照反應(yīng)路線10描述的方法，通式(1-29)的化合物可以轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?1-32)的化合物。反應(yīng)路線10反應(yīng)路線10：通式(1-29)的化合物轉(zhuǎn)化為通式(1-32)的化合物的途徑，其中，r4和r5具有上述通式(i)所給出的含義，r20代表c1-c3-烷基或醇保護(hù)基，例如，叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基或四氫吡喃基，x1和x3代表f、cl、br、i或磺酸酯，例如，三氟甲磺酸酯或?qū)妆交撬狨?。然后，如上所述，在合適的溶劑(例如，dmf)中，在合適的堿(例如，氫化鈉)的存在下，在室溫至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，使通式(1-29)的化合物與通式(1-30)的化合物反應(yīng)，優(yōu)選，在室溫下進(jìn)行該反應(yīng)，提供通式(1-31)的化合物。在合適的溶劑中，例如，乙酸，在0℃至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，通式(1-31)的化合物與合適的鹵化或磺酰化試劑(例如，溴化氫)反應(yīng)，可以轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?1-32)的化合物，優(yōu)選，在室溫下進(jìn)行該反應(yīng)。按照反應(yīng)路線11描述的方法，通式(1-8)的化合物可以轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?1-12)的化合物。反應(yīng)路線11反應(yīng)路線11：制備通式(1-12)的化合物的途徑，其中，v、w、y和z具有上述通式(i)所給出的含義。x2代表f、cl、br和i。在合適的溶劑系統(tǒng)中，例如，2-丙醇，在室溫至120℃的溫度范圍內(nèi)，通式(1-8)的中間體與胺衍生物(例如，氨)反應(yīng)，可以轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?1-12)的中間體，優(yōu)選，在120℃下進(jìn)行該反應(yīng)?；蛘撸凑辗磻?yīng)路線12描述的方法，通式(1-8)的化合物可以轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?1-12)的化合物。反應(yīng)路線12反應(yīng)路線12：制備通式(1-12)的化合物的途徑，其中，v、w、y和z具有上述通式(i)所給出的含義。x2代表f、cl、br和i。在合適的堿(例如，碳酸銫)和合適的鈀催化劑(例如，雙(二亞芐基丙酮)-鈀(0))的存在下，在合適的配體(例如，9(9,9-二甲基-9h-氧雜蒽-4,5-二基)雙(二苯基膦))的存在下，在合適的溶劑系統(tǒng)(例如，1,4-二噁烷)中，在室溫至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，可以使通式(1-8)的中間體與合適的氨基甲酸酯(例如，氨基甲酸叔丁基酯(1-33))反應(yīng)，提供通式(1-34)的化合物，優(yōu)選，在110℃下進(jìn)行該反應(yīng)。或者，可以使用下列鈀催化劑：氯化烯丙基鈀二聚物、二氯雙(芐腈)鈀(ii)、醋酸鈀(ii)、氯化鈀(ii)、四(三苯基膦)鈀(0)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)、氯代(2'-氨基-1,1'-聯(lián)苯-2-基)鈀(ii)二聚物、(2'-氨基-1,1'-聯(lián)苯-2-基)甲烷磺?；Z(ii)二聚物、反式-二(μ-醋酸)雙[鄰(二鄰甲苯基膦基)芐基]二鈀(ii)[catacxium?c]、烯丙基氯代[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(ii)、烯丙基氯代[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(ii)、氯代[(1,3-二(2,4,6-三甲苯基)咪唑-[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基](氯代){2-[(二甲基氨基)甲基]苯基}鈀、氯代[(1,2,3-n)-3-苯基-2-丙烯基][1,3-雙(2,6-二-異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(ii)、[2-(乙酰氨基)苯基]{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基}氯代鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基}(氯代){2-[(二甲基氨基)甲基]苯基}鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1h-咪唑-2-基}(二氯)(3-氯吡啶-kappan)鈀、[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯代吡啶基)二氯化鈀(ii)、[2-(乙酰氨基)-4-甲氧基苯基]{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基}氯代鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基}(氯代){2-[(二甲基氨基)甲基]-3,5-二甲氧基苯基}鈀、二氯[1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯代吡啶基)鈀(ii)、二氯(二-μ-氯代)雙[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]二鈀(ii)、2-(2'-二-叔丁基膦)聯(lián)苯基鈀(ii)醋酸鹽、氯代[二環(huán)己基(2',6'-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)-lambda5-磷酰基][2-(苯基-kappac2)乙胺基-kappan]鈀、[2-(2-氨乙基)苯基](氯代)鈀-二叔丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、{二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷}{2-[2-(甲基azanidyl-kappan)乙基]苯基-kappac1}鈀、氯代(2-二環(huán)己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯(lián)苯)(2'-氨基-1,1'-聯(lián)苯-2-基)鈀(ii)、[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯(lián)苯-2-基](二環(huán)己基)磷烷-[2-(2-氨乙基)苯基](氯代)鈀、[2-(2-氨乙基)苯基](氯代){二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]-lambda5-磷酰亞基}鈀、2'-(二環(huán)己基磷?；?-n,n,n',n'-四甲基聯(lián)苯-2,6-二胺-(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(氯代)鈀、氯代(2-二環(huán)己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯(lián)苯)(2-氨基-1,1'-聯(lián)苯-2-基)鈀(ii)、[2'-(azanidyl-kappan)聯(lián)苯-2-基-kappac2](氯代){二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]-lambda5-磷酰基}鈀、(2'-氨基二苯基-2-基)(甲磺酰基-kappao)鈀-二叔丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)鈀(1+)甲磺酸鹽-二叔丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、二環(huán)己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷-[2-(2-氨乙基)苯基](氯代)鈀、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)鈀(1+)甲磺酸鹽-2'-(二環(huán)己基磷?；?-n,n,n',n'-四甲基聯(lián)苯-2,6-二胺、2'-(二環(huán)己基磷酰基)-2,6-二甲氧基聯(lián)苯-3-磺酸鈉-(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(氯代)鈀、氯代(2-二環(huán)己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯(lián)苯)[2-(2-氨乙基)苯基]鈀(ii)、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(甲烷-磺酰基-kappao)鈀-[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯(lián)苯-2-基](二環(huán)己基)磷烷、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(甲磺酰基-kappao)鈀-二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)鈀(1+)甲磺酸鹽-二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、二環(huán)己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷-(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(氯代)鈀、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(甲磺?；?kappao)鈀-二叔丁基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(甲磺?；?kappao)鈀-二環(huán)己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷或下列配體：外消旋的-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯(lián)萘、rac-binap、1,1'-二-(二苯基膦基)二茂鐵、雙(2-二苯基膦基苯基)醚、二叔丁基甲基鏻四氟硼酸鹽、2-(二叔丁基膦基)聯(lián)苯、三叔丁基鏻四氟硼酸鹽、三-2-呋喃基膦、三(2,4-二叔丁基苯基)亞磷酸酯、三鄰甲苯基膦、(9,9-二甲基-9h-氧雜蒽-4,5-二基)雙(二苯基膦)、二環(huán)己基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯-2-基)膦、二環(huán)己基(2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三異丙基-3-甲氧基-6-甲基聯(lián)苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三異丙基-3,4,5,6-四甲基聯(lián)苯-2-基)膦、金剛烷-1-基(金剛烷-2-基)(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、二環(huán)己基(2',6'-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、二環(huán)己基(2',6'-二異丙氧基聯(lián)苯-2-基)膦、2'-(二環(huán)己基膦基)-n,n-二甲基-聯(lián)苯-2-胺、2'-(二叔丁基膦基)-n,n-二甲基聯(lián)苯基-2-胺、2'-(二苯基膦基)-n,n,n',n'-四甲基聯(lián)苯-2,6-二胺、二叔丁基(2',4',6'-三環(huán)己基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、雙[3,5-雙(三氟甲基)苯基](2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、聯(lián)苯-2-基(二叔丁基)膦、二環(huán)己基(2'-甲基聯(lián)苯-2-基)膦、聯(lián)苯-2-基(二環(huán)己基)膦、2'-(二環(huán)己基膦基)-n,n-二甲基聯(lián)苯基-2-胺、2'-(二環(huán)己基膦基)-n,n,n',n'-四甲基聯(lián)苯-2,6-二胺、2'-(二環(huán)己基膦基)-2,6-二異丙基聯(lián)苯-4-磺酸鈉、2'-(二環(huán)己基膦基)-2,6-二甲氧基聯(lián)苯-3-磺酸鈉、1,1'-聯(lián)萘-2-基(二-叔丁基)膦。在合適的溶劑系統(tǒng)中，例如，1,4-二噁烷，在室溫至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，通式(1-34)的中間體與布朗斯臺(tái)德酸(例如，鹽酸)反應(yīng)，可以轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?1-12)的中間體，優(yōu)選，在100℃下進(jìn)行該反應(yīng)。反應(yīng)路線13描述了制備通式(i-38)和(i-39)的化合物的途徑。反應(yīng)路線13反應(yīng)路線13：制備通式(i-38)和(i-39)的化合物的途徑，其中，r2、r4、r5、v、w、y和z具有上述通式(i)所給出的含義。r20代表c1-c3-烷基或醇保護(hù)基，例如，叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基或四氫吡喃基，x1代表f、cl、br、i或磺酸酯，例如，三氟甲磺酸酯或?qū)妆交撬狨?，x2代表f、cl、br、i、硼酸或硼酸酯，例如，4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷(硼酸頻哪醇酯)。另外，可以在示范性轉(zhuǎn)化之前和/或之后，使取代基r2、r4、r5、v、w、y或z中的任何取代基相互轉(zhuǎn)化。這些改變可以是，例如，引入保護(hù)基、保護(hù)基的斷裂、官能團(tuán)的還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它反應(yīng)。這些轉(zhuǎn)化包括引入能夠使取代基進(jìn)一步相互轉(zhuǎn)化的官能團(tuán)的那些轉(zhuǎn)化。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知合適的保護(hù)基以及它們的引入和斷裂方法(參見，例如，t.w.greene和p.g.m.wuts，protectivegroupsinorganicsynthesis,3rdedition,wiley1999)。后面的段落中描述了具體實(shí)例。在催化數(shù)量的布朗斯臺(tái)德酸（例如，鹽酸或硫酸）的存在下，在0℃至相應(yīng)的醇的沸點(diǎn)的溫度下，可以使通式(1-1)的合適取代的1h-吲唑-3-甲酸與甲醇或乙醇反應(yīng)，優(yōu)選，該反應(yīng)在85℃下進(jìn)行，提供通式(1-2)的1h-吲唑-3-甲酸烷基酯中間體。在合適的堿(例如，氫化鈉)的存在下，在合適的溶劑系統(tǒng)(例如，dmf)中，在-20℃和相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)之間的溫度下，通式(1-2)的1h-吲唑-3-甲酸烷基酯中間體與合適的烷基化劑(例如，取代的芐基鹵(1-32))反應(yīng)，可以轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?1-35)的中間體，優(yōu)選，該反應(yīng)在0℃下進(jìn)行。在合適的溶劑系統(tǒng)中，例如，甲苯，在0℃和相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)之間的溫度下，用試劑氯甲基氨基鋁(將氯化銨加入到購買的三甲基鋁中，原位制備)處理通式(1-35)的中間體，優(yōu)選，該反應(yīng)在80℃下進(jìn)行，并用合適的溶劑系統(tǒng)(例如，甲醇)淬滅，形成通式(1-36)的目標(biāo)中間體。在合適的堿(例如，哌啶)的存在下，在合適的溶劑系統(tǒng)(例如，3-甲基丁-1-醇)中，在室溫至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，通式(1-36)的中間體，通過與通式(1-6)的合適取代的3,3-雙(二甲基氨基)丙腈反應(yīng)，可以轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?1-37)的中間體，優(yōu)選，該反應(yīng)在100℃下進(jìn)行。在合適的堿(例如，2-甲基丙-2-醇化鈉)以及合適的鈀催化劑(例如，(1e,4e)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮-鈀)的存在下，在合適的配體(例如，1'-聯(lián)二萘-2,2'-二基雙(二苯基磷烷))的存在下，在合適的溶劑系統(tǒng)中，例如，dmf，在室溫至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，可以使通式(1-37)的中間體與通式(1-8)的合適取代的六元雜環(huán)(例如，4-溴吡啶)反應(yīng)，優(yōu)選，在100℃下進(jìn)行該反應(yīng)，提供通式(1-38)的化合物?；蛘?，可以使用下列鈀催化劑：氯化烯丙基鈀二聚物、二氯雙(芐腈)鈀(ii)、醋酸鈀(ii)、氯化鈀(ii)、四(三苯基膦)鈀(0)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)、氯代(2'-氨基-1,1'-聯(lián)苯-2-基)鈀(ii)二聚物、(2'-氨基-1,1'-聯(lián)苯-2-基)甲烷磺?；Z(ii)二聚物、反式-二(μ-醋酸)雙[鄰(二鄰甲苯基膦基)芐基]二鈀(ii)[catacxium?c]、烯丙基氯代[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(ii)、烯丙基氯代[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(ii)、氯代[(1,3-二(2,4,6-三甲苯基)咪唑-[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基](氯代){2-[(二甲基氨基)甲基]苯基}鈀、氯代[(1,2,3-n)-3-苯基-2-丙烯基][1,3-雙(2,6-二-異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(ii)、[2-(乙酰氨基)苯基]{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基}氯代鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基}(氯代){2-[(二甲基氨基)甲基]苯基}鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1h-咪唑-2-基}(二氯)(3-氯吡啶-kappan)鈀、[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯代吡啶基)二氯化鈀(ii)、[2-(乙酰氨基)-4-甲氧基苯基]{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基}氯代鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基}(氯代){2-[(二甲基氨基)甲基]-3,5-二甲氧基苯基}鈀、二氯[1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯代吡啶基)鈀(ii)、二氯(二-μ-氯代)雙[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]二鈀(ii)、2-(2'-二-叔丁基膦)聯(lián)苯基鈀(ii)醋酸鹽、氯代[二環(huán)己基(2',6'-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)-lambda5-磷酰基][2-(苯基-kappac2)乙胺基-kappan]鈀、[2-(2-氨乙基)苯基](氯代)鈀-二叔丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、{二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷}{2-[2-(甲基azanidyl-kappan)乙基]苯基-kappac1}鈀、氯代(2-二環(huán)己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯(lián)苯)(2'-氨基-1,1'-聯(lián)苯-2-基)鈀(ii)、[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯(lián)苯-2-基](二環(huán)己基)磷烷-[2-(2-氨乙基)苯基](氯代)鈀、[2-(2-氨乙基)苯基](氯代){二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]-lambda5-磷酰亞基}鈀、2'-(二環(huán)己基磷?；?-n,n,n',n'-四甲基聯(lián)苯-2,6-二胺-(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(氯代)鈀、氯代(2-二環(huán)己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯(lián)苯)(2-氨基-1,1'-聯(lián)苯-2-基)鈀(ii)、[2'-(azanidyl-kappan)聯(lián)苯-2-基-kappac2](氯代){二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]-lambda5-磷?；鶀鈀、(2'-氨基二苯基-2-基)(甲磺?；?kappao)鈀-二叔丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)鈀(1+)甲磺酸鹽-二叔丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、二環(huán)己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷-[2-(2-氨乙基)苯基](氯代)鈀、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)鈀(1+)甲磺酸鹽-2'-(二環(huán)己基磷?；?-n,n,n',n'-四甲基聯(lián)苯-2,6-二胺、2'-(二環(huán)己基磷酰基)-2,6-二甲氧基聯(lián)苯-3-磺酸鈉-(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(氯代)鈀、氯代(2-二環(huán)己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯(lián)苯)[2-(2-氨乙基)苯基]鈀(ii)、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(甲烷-磺?；?kappao)鈀-[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯(lián)苯-2-基](二環(huán)己基)磷烷、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(甲磺?；?kappao)鈀-二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)鈀(1+)甲磺酸鹽-二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、二環(huán)己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷-(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(氯代)鈀、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(甲磺酰基-kappao)鈀-二叔丁基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(甲磺?；?kappao)鈀-二環(huán)己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷或下列配體：外消旋的-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯(lián)萘、rac-binap、1,1'-二-(二苯基膦基)二茂鐵、雙(2-二苯基膦基苯基)醚、二叔丁基甲基鏻四氟硼酸鹽、2-(二叔丁基膦基)聯(lián)苯、三叔丁基鏻四氟硼酸鹽、三-2-呋喃基膦、三(2,4-二叔丁基苯基)亞磷酸酯、三鄰甲苯基膦、(9,9-二甲基-9h-氧雜蒽-4,5-二基)雙(二苯基膦)、二環(huán)己基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯-2-基)膦、二環(huán)己基(2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三異丙基-3-甲氧基-6-甲基聯(lián)苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三異丙基-3,4,5,6-四甲基聯(lián)苯-2-基)膦、金剛烷-1-基(金剛烷-2-基)(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、二環(huán)己基(2',6'-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、二環(huán)己基(2',6'-二異丙氧基聯(lián)苯-2-基)膦、2'-(二環(huán)己基膦基)-n,n-二甲基-聯(lián)苯-2-胺、2'-(二叔丁基膦基)-n,n-二甲基聯(lián)苯基-2-胺、2'-(二苯基膦基)-n,n,n',n'-四甲基聯(lián)苯-2,6-二胺、二叔丁基(2',4',6'-三環(huán)己基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、雙[3,5-雙(三氟甲基)苯基](2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、聯(lián)苯-2-基(二叔丁基)膦、二環(huán)己基(2'-甲基聯(lián)苯-2-基)膦、聯(lián)苯-2-基(二環(huán)己基)膦、2'-(二環(huán)己基膦基)-n,n-二甲基聯(lián)苯基-2-胺、2'-(二環(huán)己基膦基)-n,n,n',n'-四甲基聯(lián)苯-2,6-二胺、2'-(二環(huán)己基膦基)-2,6-二異丙基聯(lián)苯-4-磺酸鈉、2'-(二環(huán)己基膦基)-2,6-二甲氧基聯(lián)苯-3-磺酸鈉、1,1'-聯(lián)萘-2-基(二-叔丁基)膦、1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基、1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基?；蛘?，在合適的堿(例如，三乙胺)、合適的活化劑(例如，n,n-二甲基吡啶-4-胺)和合適的銅鹽(例如，乙酸銅(ii))的存在下，在合適的溶劑系統(tǒng)中，例如，三氯甲烷，在室溫至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，可以使通式(1-37)的中間體與通式(1-8)的合適的硼酸或硼酸頻哪醇酯(例如，(2-氟吡啶-4-基)硼酸)反應(yīng)，優(yōu)選，在室溫下進(jìn)行該反應(yīng)，提供通式(1-38)的化合物?；蛘撸诤线m的堿(例如，氫化鈉)的存在下，在合適的溶劑系統(tǒng)(例如，dmf)中，在室溫至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，可以使通式(1-37)的中間體與通式(1-8)的合適取代的六元雜環(huán)(例如，4-氟吡啶)反應(yīng)，優(yōu)選，在90℃下進(jìn)行該反應(yīng)，提供通式(1-38)的化合物。在合適的溶劑中，例如，二氯甲烷，在室溫至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，用合適的脫烷基試劑(例如，三氯化硼)處理通式(1-38)的化合物，使其轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?i-39)的化合物，優(yōu)選，在40℃下進(jìn)行該反應(yīng)。反應(yīng)路線14描述了制備通式(i-43)和(i-44)的化合物的途徑。反應(yīng)路線14反應(yīng)路線14：制備通式(i-43)和(i-44)的化合物的途徑，其中，r1、r2、r4、r5、v、w、y和z具有上述通式(i)所給出的含義，r20代表c1-c3-烷基或醇保護(hù)基，例如，叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基或四氫吡喃基，x1代表f、cl、br、i或磺酸酯，例如，三氟甲磺酸酯或?qū)妆交撬狨?，x代表cl或br。另外，可以在示范性轉(zhuǎn)化之前和/或之后，使取代基r1、r2、r4、r5、v、w、y或z中的任何取代基相互轉(zhuǎn)化。這些改變可以是，例如，引入保護(hù)基、保護(hù)基的斷裂、官能團(tuán)的還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它反應(yīng)。這些轉(zhuǎn)化包括引入能夠使取代基進(jìn)一步相互轉(zhuǎn)化的官能團(tuán)的那些轉(zhuǎn)化。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知合適的保護(hù)基以及它們的引入和斷裂方法(參見，例如，t.w.greene和p.g.m.wuts，protectivegroupsinorganicsynthesis,3rdedition,wiley1999)。后面的段落中描述了具體實(shí)例。在催化數(shù)量的布朗斯臺(tái)德酸的存在下，例如，鹽酸或硫酸，在0℃至相應(yīng)的醇的沸點(diǎn)的溫度下，可以使通式(1-1)的合適取代的1h-吲唑-3-甲酸與甲醇或乙醇反應(yīng)，優(yōu)選，該反應(yīng)在85℃下進(jìn)行，提供通式(1-2)的1h-吲唑-3-甲酸烷基酯中間體。在合適的堿(例如，氫化鈉)的存在下，在合適的溶劑系統(tǒng)(例如，dmf)中，在-20℃和相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)之間的溫度下，通式(1-2)的1h-吲唑-3-甲酸烷基酯中間體與合適的烷基化劑(例如，取代的芐基鹵(1-32))反應(yīng)，可以轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?1-35)的中間體，優(yōu)選，該反應(yīng)在0℃下進(jìn)行。在合適的溶劑系統(tǒng)中，例如，甲苯，在0℃和相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)之間的溫度下，用試劑氯甲基氨基鋁(將氯化銨加入到購買的三甲基鋁中，原位制備)處理通式(1-35)的中間體，優(yōu)選，該反應(yīng)在80℃下進(jìn)行，并用合適的溶劑系統(tǒng)(例如，甲醇)淬滅，形成通式(1-36)的目標(biāo)中間體。在合適的堿(例如，甲醇鈉)的存在下，在合適的溶劑系統(tǒng)(例如，甲醇)中，在室溫至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，通式(1-36)的中間體，通過與通式(1-40)的合適取代的β-酮酯(例如，2-氟-2-甲基-3-氧代丁酸甲酯)反應(yīng)，可以轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?1-41)的中間體，優(yōu)選，在80℃下進(jìn)行該反應(yīng)。在合適的溶劑系統(tǒng)中，例如，甲苯，在室溫至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，通式(1-41)的中間體與三鹵氧磷(例如，三氯氧磷)反應(yīng)，可以轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?1-42)的中間體，優(yōu)選，在120℃下進(jìn)行該反應(yīng)。在合適的堿(例如，2-甲基丙-2-醇化鈉)以及合適的鈀催化劑(例如，(1e,4e)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮-鈀)的存在下，在合適的配體(例如，1'-聯(lián)二萘-2,2'-二基雙(二苯基磷烷))的存在下，在合適的溶劑系統(tǒng)中，例如，dmf，在室溫至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，可以使通式(1-42)的中間體與通式(1-12)的合適取代的六元雜環(huán)(例如，4-氨基吡啶)反應(yīng)，優(yōu)選，在100℃下進(jìn)行該反應(yīng)，提供通式(i-43)的化合物。或者，可以使用下列鈀催化劑：氯化烯丙基鈀二聚物、二氯雙(芐腈)鈀(ii)、醋酸鈀(ii)、氯化鈀(ii)、四(三苯基膦)鈀(0)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)、氯代(2'-氨基-1,1'-聯(lián)苯-2-基)鈀(ii)二聚物、(2'-氨基-1,1'-聯(lián)苯-2-基)甲烷磺酰基鈀(ii)二聚物、反式-二(μ-醋酸)雙[鄰(二鄰甲苯基膦基)芐基]二鈀(ii)[catacxium?c]、烯丙基氯代[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(ii)、烯丙基氯代[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(ii)、氯代[(1,3-二(2,4,6-三甲苯基)咪唑-[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基](氯代){2-[(二甲基氨基)甲基]苯基}鈀、氯代[(1,2,3-n)-3-苯基-2-丙烯基][1,3-雙(2,6-二-異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(ii)、[2-(乙酰氨基)苯基]{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基}氯代鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基}(氯代){2-[(二甲基氨基)甲基]苯基}鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1h-咪唑-2-基}(二氯)(3-氯吡啶-kappan)鈀、[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯代吡啶基)二氯化鈀(ii)、[2-(乙酰氨基)-4-甲氧基苯基]{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基}氯代鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基}(氯代){2-[(二甲基氨基)甲基]-3,5-二甲氧基苯基}鈀、二氯[1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯代吡啶基)鈀(ii)、二氯(二-μ-氯代)雙[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]二鈀(ii)、2-(2'-二-叔丁基膦)聯(lián)苯基鈀(ii)醋酸鹽、氯代[二環(huán)己基(2',6'-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)-lambda5-磷?；鵠[2-(苯基-kappac2)乙胺基-kappan]鈀、[2-(2-氨乙基)苯基](氯代)鈀-二叔丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、{二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷}{2-[2-(甲基azanidyl-kappan)乙基]苯基-kappac1}鈀、氯代(2-二環(huán)己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯(lián)苯)(2'-氨基-1,1'-聯(lián)苯-2-基)鈀(ii)、[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯(lián)苯-2-基](二環(huán)己基)磷烷-[2-(2-氨乙基)苯基](氯代)鈀、[2-(2-氨乙基)苯基](氯代){二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]-lambda5-磷酰亞基}鈀、2'-(二環(huán)己基磷酰基)-n,n,n',n'-四甲基聯(lián)苯-2,6-二胺-(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(氯代)鈀、氯代(2-二環(huán)己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯(lián)苯)(2-氨基-1,1'-聯(lián)苯-2-基)鈀(ii)、[2'-(azanidyl-kappan)聯(lián)苯-2-基-kappac2](氯代){二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]-lambda5-磷?；鶀鈀、(2'-氨基二苯基-2-基)(甲磺?；?kappao)鈀-二叔丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)鈀(1+)甲磺酸鹽-二叔丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、二環(huán)己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷-[2-(2-氨乙基)苯基](氯代)鈀、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)鈀(1+)甲磺酸鹽-2'-(二環(huán)己基磷?；?-n,n,n',n'-四甲基聯(lián)苯-2,6-二胺、2'-(二環(huán)己基磷?；?-2,6-二甲氧基聯(lián)苯-3-磺酸鈉-(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(氯代)鈀、氯代(2-二環(huán)己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯(lián)苯)[2-(2-氨乙基)苯基]鈀(ii)、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(甲烷-磺?；?kappao)鈀-[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯(lián)苯-2-基](二環(huán)己基)磷烷、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(甲磺酰基-kappao)鈀-二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)鈀(1+)甲磺酸鹽-二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、二環(huán)己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷-(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(氯代)鈀、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(甲磺?；?kappao)鈀-二叔丁基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(甲磺?；?kappao)鈀-二環(huán)己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷或下列配體：外消旋的-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯(lián)萘、rac-binap、1,1'-二-(二苯基膦基)二茂鐵、雙(2-二苯基膦基苯基)醚、二叔丁基甲基鏻四氟硼酸鹽、2-(二叔丁基膦基)聯(lián)苯、三叔丁基鏻四氟硼酸鹽、三-2-呋喃基膦、三(2,4-二叔丁基苯基)亞磷酸酯、三鄰甲苯基膦、(9,9-二甲基-9h-氧雜蒽-4,5-二基)雙(二苯基膦)、二環(huán)己基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯-2-基)膦、二環(huán)己基(2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三異丙基-3-甲氧基-6-甲基聯(lián)苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三異丙基-3,4,5,6-四甲基聯(lián)苯-2-基)膦、金剛烷-1-基(金剛烷-2-基)(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、二環(huán)己基(2',6'-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、二環(huán)己基(2',6'-二異丙氧基聯(lián)苯-2-基)膦、2'-(二環(huán)己基膦基)-n,n-二甲基-聯(lián)苯-2-胺、2'-(二叔丁基膦基)-n,n-二甲基聯(lián)苯基-2-胺、2'-(二苯基膦基)-n,n,n',n'-四甲基聯(lián)苯-2,6-二胺、二叔丁基(2',4',6'-三環(huán)己基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、雙[3,5-雙(三氟甲基)苯基](2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、聯(lián)苯-2-基(二叔丁基)膦、二環(huán)己基(2'-甲基聯(lián)苯-2-基)膦、聯(lián)苯-2-基(二環(huán)己基)膦、2'-(二環(huán)己基膦基)-n,n-二甲基聯(lián)苯基-2-胺、2'-(二環(huán)己基膦基)-n,n,n',n'-四甲基聯(lián)苯-2,6-二胺、2'-(二環(huán)己基膦基)-2,6-二異丙基聯(lián)苯-4-磺酸鈉、2'-(二環(huán)己基膦基)-2,6-二甲氧基聯(lián)苯-3-磺酸鈉、1,1'-聯(lián)萘-2-基(二-叔丁基)膦、1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基、1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基?；蛘撸诤线m的堿(例如，氫化鈉)的存在下，在合適的溶劑系統(tǒng)(例如，dmf)中，在室溫至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，可以使通式(1-42)的中間體與通式(1-12)的合適取代的六元雜環(huán)(例如，4-氨基吡啶)反應(yīng)，優(yōu)選，在90℃下進(jìn)行該反應(yīng)，提供通式(1-43)的化合物。在合適的溶劑中，例如，二氯甲烷，在室溫至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，用合適的脫烷基試劑(例如，三氯化硼)處理通式(1-43)的化合物，使其轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?i-44)的化合物，優(yōu)選，在40℃下進(jìn)行該反應(yīng)。反應(yīng)路線15描述了制備通式(i-44)化合物的另一個(gè)途徑。反應(yīng)路線15(r6=c1-c6-烷氧基)反應(yīng)路線15：制備通式(i-44)的化合物的途徑：通過通式(1-17)的化合物的去烷基化，其中，r6代表c1-c6-烷氧基，提供通式(1-45)的化合物，隨后進(jìn)行醚化和脫保護(hù)，提供通式(i-44)的化合物，其中，r1、r2、r4、r5、v、w、y和z具有上述通式(i)所給出的含義，o代表1至5的整數(shù)，x3代表f、cl、br、i或磺酸酯，例如，三氟甲磺酸酯或?qū)妆交撬狨?，r20代表c1-c3-烷基或醇保護(hù)基，例如，叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基或四氫吡喃基。另外，可以在示范性轉(zhuǎn)化之前和/或之后，使取代基r1、r2、r4、r5、v、w、y或z中的任何取代基相互轉(zhuǎn)化。這些改變可以是，例如，引入保護(hù)基、保護(hù)基的斷裂、官能團(tuán)的還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它反應(yīng)。這些轉(zhuǎn)化包括引入能夠使取代基進(jìn)一步相互轉(zhuǎn)化的官能團(tuán)的那些轉(zhuǎn)化。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知合適的保護(hù)基以及它們的引入和斷裂方法(參見，例如，t.w.greene和p.g.m.wuts，protectivegroupsinorganicsynthesis,3rdedition,wiley1999)。后面的段落中描述了具體實(shí)例。通式(1-30)的化合物，其中，x1代表離去基團(tuán)，例如，cl、br或i，或x1代表芳基磺酸酯，例如，對(duì)甲苯磺酸酯，或代表烷基磺酸酯，例如，甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯(三氟甲磺酸酯基團(tuán))，可以購買，或可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的、從公共領(lǐng)域獲得的方法來制備。后面的段落中描述了具體實(shí)例。在合適的溶劑中，例如，二氯甲烷，在室溫至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，用合適的脫甲基試劑(例如，三氯化硼)處理通式(1-17)的化合物，使其轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?1-45)的化合物，優(yōu)選，在40℃下進(jìn)行該反應(yīng)。然后，如上所述，在合適的溶劑(例如，dmf)中，在合適的堿(例如，碳酸鉀)的存在下，在室溫至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，使通式(1-45)的化合物與通式(1-30)的化合物反應(yīng)，優(yōu)選，在室溫下進(jìn)行該反應(yīng)，提供通式(1-43)的化合物。然后，在合適的溶劑(例如，二噁烷)中，在室溫至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，使通式(1-43)的化合物與合適的布朗斯臺(tái)德酸(例如，鹽酸)反應(yīng)，優(yōu)選，在室溫下進(jìn)行該反應(yīng)，提供通式(i-44)的化合物。也可以按照反應(yīng)路線16描述的方法，通過脫芐基和隨后的芐基化，由通式(i-45)的化合物來合成通式(i)的化合物。反應(yīng)路線16反應(yīng)路線16：制備通式(i)的化合物的途徑，其中，r1、r2、r4、r5、r6、v、w、y和z具有上述通式(i)所給出的含義。x1代表f、cl、br、i或磺酸酯。另外，可以在示范性轉(zhuǎn)化之前和/或之后，使取代基r1、r2、r4、r5、r6、v、w、y或z中的任何取代基相互轉(zhuǎn)化。這些改變可以是，例如，引入保護(hù)基、保護(hù)基的斷裂、官能團(tuán)的還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它反應(yīng)。這些轉(zhuǎn)化包括引入能夠使取代基進(jìn)一步相互轉(zhuǎn)化的官能團(tuán)的那些轉(zhuǎn)化。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知合適的保護(hù)基以及它們的引入和斷裂方法(參見，例如，t.w.greene和p.g.m.wuts，protectivegroupsinorganicsynthesis,3rdedition,wiley1999)。后面的段落中描述了具體實(shí)例。在合適的溶劑中，例如，二氯乙烷，在室溫至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，用合適的酸系統(tǒng)(例如，三氟乙酸和三氟甲磺酸的混合物)處理通式(1-45)的化合物，使其轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?1-46)的中間體，優(yōu)選，在室溫下進(jìn)行該反應(yīng)。在合適的溶劑系統(tǒng)（例如，四氫呋喃）中，在合適的堿（例如，氫化鈉）的存在下，在室溫至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，可以使通式(1-46)的中間體與通式(1-3)的合適取代的芐基鹵或芐基磺酸酯(例如，芐基溴)反應(yīng)，優(yōu)選，在室溫下進(jìn)行該反應(yīng)，提供通式(i)的化合物。按照反應(yīng)路線17描述的方法，通式(i-44)的化合物可以轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?i-52)的化合物。反應(yīng)路線17反應(yīng)路線17通過通式(1-49)的化合物來制備通式(i-52)的化合物的途徑，其中，r1、r2、r4、r5、r9、r10、v、w、y和z具有上述通式(i)所給出的含義，pg代表氨基保護(hù)基，例如，芴基甲氧羰基、芐氧羰基、烯丙氧基羰基或叔丁氧羰基。另外，可以在示范性轉(zhuǎn)化之前和/或之后，使取代基r1、r2、r4、r5、r9、r10、v、w、y或z中的任何取代基相互轉(zhuǎn)化。這些改變可以是，例如，引入保護(hù)基、保護(hù)基的斷裂、官能團(tuán)的還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它反應(yīng)。這些轉(zhuǎn)化包括引入能夠使取代基進(jìn)一步相互轉(zhuǎn)化的官能團(tuán)的那些轉(zhuǎn)化。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知合適的保護(hù)基以及它們的引入和斷裂方法(參見，例如，t.w.greene和p.g.m.wuts，protectivegroupsinorganicsynthesis,3rdedition,wiley1999)。后面的段落中描述了具體實(shí)例。在合適的溶劑（例如，二氯甲烷）中，在合適的堿(例如，二異丙基乙胺)的存在下，在-10℃至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，使用肽偶合劑，例如，n-[(二甲基氨基)(3h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-n-甲基甲銨六氟磷酸鹽，通式(i-44)的化合物與通式(1-47)的化合物反應(yīng)，優(yōu)選，在室溫下進(jìn)行該反應(yīng)，提供通式(1-48)的化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知合適的肽合成方法以及它們的應(yīng)用(參見，例如，n.leobenoitininchemistryofpeptidesynthesis,crcpress2005;johnjonesinaminoacidsandpeptidesynthesis,oxforduniversitypress,2002以及norbertsewald和hans-dieterjakubkeinpeptides:chemistryandbiology,wiley-vch,2009)。在合適的溶劑系統(tǒng)中，例如，二氯甲烷，在室溫至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，通式(1-48)的中間體與布朗斯臺(tái)德酸(例如，三氟乙酸)反應(yīng)，可以轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?1-49)的中間體，優(yōu)選，在室溫下進(jìn)行該反應(yīng)。然后，如上所述，在合適的溶劑（例如，二氯甲烷）中，在合適的堿（例如，二異丙基乙胺）的存在下，在-10℃至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，使用肽偶合劑，例如，n-[(二甲基氨基)(3h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-n-甲基甲銨六氟磷酸鹽，使通式(1-49)的化合物與通式(1-50)的化合物反應(yīng)，優(yōu)選，在室溫下進(jìn)行該反應(yīng)，提供通式(1-51)的化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知合適的肽合成方法以及它們的應(yīng)用(參見，例如，n.leobenoitininchemistryofpeptidesynthesis,crcpress2005;johnjonesinaminoacidsandpeptidesynthesis,oxforduniversitypress,2002以及norbertsewald和hans-dieterjakubkeinpeptides:chemistryandbiology,wiley-vch,2009)。在合適的溶劑系統(tǒng)中，例如，二氯甲烷，在室溫至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，通式(1-51)的中間體與布朗斯臺(tái)德酸(例如，三氟乙酸)反應(yīng)，可以轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?i-52)的化合物，優(yōu)選，在室溫下進(jìn)行該反應(yīng)。按照反應(yīng)路線18描述的方法，通式(1-5)的化合物可以轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?ia)的化合物。反應(yīng)路線18反應(yīng)路線18制備通式(ia)的化合物的另一個(gè)途徑，其中，r2、r4、r5、r6、v、w、y和z具有上述通式(i)所給出的含義。x2代表f、cl、br、i、硼酸或硼酸酯，例如，4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷(硼酸頻哪醇酯)。另外，可以在示范性轉(zhuǎn)化之前和/或之后，使取代基r2、r4、r5、r6、v、w、y或z中的任何取代基相互轉(zhuǎn)化。這些改變可以是，例如，引入保護(hù)基、保護(hù)基的斷裂、官能團(tuán)的還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它反應(yīng)。這些轉(zhuǎn)化包括引入能夠使取代基進(jìn)一步相互轉(zhuǎn)化的官能團(tuán)的那些轉(zhuǎn)化。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知合適的保護(hù)基以及它們的引入和斷裂方法(參見，例如，t.w.greene和p.g.m.wuts，protectivegroupsinorganicsynthesis,3rdedition,wiley1999)。后面的段落中描述了具體實(shí)例?；衔?-8可以購買，或可以按照下面提到的本領(lǐng)域技術(shù)人員了解的公共領(lǐng)域獲得的方法來制備。在合適的堿(例如，1,8-二氮雜雙環(huán)(5.4.0)十一-7-烯)的存在下，在合適的溶劑(例如，吡啶)中，在室溫至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，通式(1-5)的中間體，通過與通式(1-53)的合適取代的(二甲基氨基)亞甲基烷腈衍生物反應(yīng)，可以轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?1-7)的中間體，優(yōu)選，該反應(yīng)在110℃下進(jìn)行。在合適的堿(例如，2-甲基丙-2-醇化鈉)以及合適的鈀催化劑(例如，(1e,4e)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮-鈀)的存在下，在合適的配體(例如，1'-聯(lián)二萘-2,2'-二基雙(二苯基磷烷))的存在下，在合適的溶劑系統(tǒng)中，例如，dmf，在室溫至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，可以使通式(1-7)的中間體與通式(1-8)的合適取代的六元雜環(huán)(例如，4-溴吡啶)反應(yīng)，優(yōu)選，在100℃下進(jìn)行該反應(yīng)，提供通式(ia)的化合物。另外，可以使用下列鈀催化劑：氯化烯丙基鈀二聚物、二氯雙(芐腈)鈀(ii)、醋酸鈀(ii)、氯化鈀(ii)、四(三苯基膦)鈀(0)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)、氯代(2'-氨基-1,1'-聯(lián)苯-2-基)鈀(ii)二聚物、(2'-氨基-1,1'-聯(lián)苯-2-基)甲烷磺?；Z(ii)二聚物、反式-二(μ-醋酸)雙[鄰(二鄰甲苯基膦基)芐基]二鈀(ii)[catacxium?c]、烯丙基氯代[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(ii)、烯丙基氯代[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(ii)、氯代[(1,3-二(2,4,6-三甲苯基)咪唑-[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基](氯代){2-[(二甲基氨基)甲基]苯基}鈀、氯代[(1,2,3-n)-3-苯基-2-丙烯基][1,3-雙(2,6-二-異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(ii)、[2-(乙酰氨基)苯基]{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基}氯代鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基}(氯代){2-[(二甲基氨基)甲基]苯基}鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1h-咪唑-2-基}(二氯)(3-氯吡啶-kappan)鈀、[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯代吡啶基)二氯化鈀(ii)、[2-(乙酰氨基)-4-甲氧基苯基]{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基}氯代鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基}(氯代){2-[(二甲基氨基)甲基]-3,5-二甲氧基苯基}鈀、二氯[1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯代吡啶基)鈀(ii)、二氯(二-μ-氯代)雙[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]二鈀(ii)、2-(2'-二-叔丁基膦)聯(lián)苯基鈀(ii)醋酸鹽、氯代[二環(huán)己基(2',6'-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)-lambda5-磷?；鵠[2-(苯基-kappac2)乙胺基-kappan]鈀、[2-(2-氨乙基)苯基](氯代)鈀-二叔丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、{二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷}{2-[2-(甲基azanidyl-kappan)乙基]苯基-kappac1}鈀、氯代(2-二環(huán)己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯(lián)苯)(2'-氨基-1,1'-聯(lián)苯-2-基)鈀(ii)、[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯(lián)苯-2-基](二環(huán)己基)磷烷-[2-(2-氨乙基)苯基](氯代)鈀、[2-(2-氨乙基)苯基](氯代){二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]-lambda5-磷酰亞基}鈀、2'-(二環(huán)己基磷?；?-n,n,n',n'-四甲基聯(lián)苯-2,6-二胺-(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(氯代)鈀、氯代(2-二環(huán)己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯(lián)苯)(2-氨基-1,1'-聯(lián)苯-2-基)鈀(ii)、[2'-(azanidyl-kappan)聯(lián)苯-2-基-kappac2](氯代){二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]-lambda5-磷酰基}鈀、(2'-氨基二苯基-2-基)(甲磺?；?kappao)鈀-二叔丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)鈀(1+)甲磺酸鹽-二叔丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、二環(huán)己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷-[2-(2-氨乙基)苯基](氯代)鈀、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)鈀(1+)甲磺酸鹽-2'-(二環(huán)己基磷?；?-n,n,n',n'-四甲基聯(lián)苯-2,6-二胺、2'-(二環(huán)己基磷?；?-2,6-二甲氧基聯(lián)苯-3-磺酸鈉-(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(氯代)鈀、氯代(2-二環(huán)己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯(lián)苯)[2-(2-氨乙基)苯基]鈀(ii)、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(甲烷-磺?；?kappao)鈀-[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯(lián)苯-2-基](二環(huán)己基)磷烷、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(甲磺?；?kappao)鈀-二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)鈀(1+)甲磺酸鹽-二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、二環(huán)己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷-(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(氯代)鈀、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(甲磺?；?kappao)鈀-二叔丁基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(甲磺酰基-kappao)鈀-二環(huán)己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷或下列配體：外消旋的-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯(lián)萘、rac-binap、1,1'-二-(二苯基膦基)二茂鐵、雙(2-二苯基膦基苯基)醚、二叔丁基甲基鏻四氟硼酸鹽、2-(二叔丁基膦基)聯(lián)苯、三叔丁基鏻四氟硼酸鹽、三-2-呋喃基膦、三(2,4-二叔丁基苯基)亞磷酸酯、三鄰甲苯基膦、(9,9-二甲基-9h-氧雜蒽-4,5-二基)雙(二苯基膦)、二環(huán)己基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯-2-基)膦、二環(huán)己基(2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三異丙基-3-甲氧基-6-甲基聯(lián)苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三異丙基-3,4,5,6-四甲基聯(lián)苯-2-基)膦、金剛烷-1-基(金剛烷-2-基)(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、二環(huán)己基(2',6'-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、二環(huán)己基(2',6'-二異丙氧基聯(lián)苯-2-基)膦、2'-(二環(huán)己基膦基)-n,n-二甲基-聯(lián)苯-2-胺、2'-(二叔丁基膦基)-n,n-二甲基聯(lián)苯基-2-胺、2'-(二苯基膦基)-n,n,n',n'-四甲基聯(lián)苯-2,6-二胺、二叔丁基(2',4',6'-三環(huán)己基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、雙[3,5-雙(三氟甲基)苯基](2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、聯(lián)苯-2-基(二叔丁基)膦、二環(huán)己基(2'-甲基聯(lián)苯-2-基)膦、聯(lián)苯-2-基(二環(huán)己基)膦、2'-(二環(huán)己基膦基)-n,n-二甲基聯(lián)苯基-2-胺、2'-(二環(huán)己基膦基)-n,n,n',n'-四甲基聯(lián)苯-2,6-二胺、2'-(二環(huán)己基膦基)-2,6-二異丙基聯(lián)苯-4-磺酸鈉、2'-(二環(huán)己基膦基)-2,6-二甲氧基聯(lián)苯-3-磺酸鈉、1,1'-聯(lián)萘-2-基(二-叔丁基)膦?；蛘?，在合適的堿(例如，三乙胺)、合適的活化劑(例如，n,n-二甲基吡啶-4-胺)和合適的銅鹽(例如，乙酸銅(ii))的存在下，在合適的溶劑系統(tǒng)中，例如，三氯甲烷，在室溫至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，可以使通式(1-7)的中間體與通式(1-8)的合適的硼酸或硼酸頻哪醇酯(例如，(2-氟吡啶-4-基)硼酸)反應(yīng)，優(yōu)選，在室溫下進(jìn)行該反應(yīng)，提供通式(ia)的化合物?；蛘?，在合適的堿(例如，氫化鈉)的存在下，在合適的溶劑系統(tǒng)(例如，dmf)中，在室溫至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，可以使通式(1-7)的中間體與通式(1-8)的合適取代的六元雜環(huán)(例如，4-氟吡啶)反應(yīng)，優(yōu)選，在90℃下進(jìn)行該反應(yīng)，提供通式(ia)的化合物。反應(yīng)路線19描述了通式(1-5)的化合物轉(zhuǎn)化為通式(ia)的化合物的另一個(gè)途徑。反應(yīng)路線19反應(yīng)路線19制備通式(ia)的化合物的另一個(gè)途徑，其中，r2、r4、r5、r6、v、w、y和z具有上述通式(i)所給出的含義。x2代表f、cl、br、i、硼酸或硼酸酯，例如，4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷(硼酸頻哪醇酯)。另外，可以在示范性轉(zhuǎn)化之前和/或之后，使取代基r2、r4、r5、r6、v、w、y或z中的任何取代基相互轉(zhuǎn)化。這些改變可以是，例如，引入保護(hù)基、保護(hù)基的斷裂、官能團(tuán)的還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它反應(yīng)。這些轉(zhuǎn)化包括引入能夠使取代基進(jìn)一步相互轉(zhuǎn)化的官能團(tuán)的那些轉(zhuǎn)化。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知合適的保護(hù)基以及它們的引入和斷裂方法(參見，例如，t.w.greene和p.g.m.wuts，protectivegroupsinorganicsynthesis,3rdedition,wiley1999)。后面的段落中描述了具體實(shí)例?；衔?-8可以購買，或可以按照下面提到的本領(lǐng)域技術(shù)人員了解的公共領(lǐng)域獲得的方法來制備。在合適的堿(例如，甲醇化鈉)的存在下，在合適的溶劑系統(tǒng)(例如，甲醇)中，在室溫至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，通式(1-5)的中間體，通過與通式(1-53-1)的合適取代的3-甲氧基丙烯腈反應(yīng)，可以轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?1-7)的中間體，優(yōu)選，該反應(yīng)在65℃下進(jìn)行。在合適的堿(例如，2-甲基丙-2-醇化鈉)以及合適的鈀催化劑(例如，(1e,4e)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮-鈀)的存在下，在合適的配體(例如，1'-聯(lián)二萘-2,2'-二基雙(二苯基磷烷))的存在下，在合適的溶劑系統(tǒng)中，例如，dmf，在室溫至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，可以使通式(1-7)的中間體與通式(1-8)的合適取代的六元雜環(huán)(例如，4-溴吡啶)反應(yīng)，優(yōu)選，在100℃下進(jìn)行該反應(yīng)，提供通式(ia)的化合物。或者，可以使用下列鈀催化劑：氯化烯丙基鈀二聚物、二氯雙(芐腈)鈀(ii)、醋酸鈀(ii)、氯化鈀(ii)、四(三苯基膦)鈀(0)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)、氯代(2'-氨基-1,1'-聯(lián)苯-2-基)鈀(ii)二聚物、(2'-氨基-1,1'-聯(lián)苯-2-基)甲烷磺酰基鈀(ii)二聚物、反式-二(μ-醋酸)雙[鄰(二鄰甲苯基膦基)芐基]二鈀(ii)[catacxium?c]、烯丙基氯代[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(ii)、烯丙基氯代[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(ii)、氯代[(1,3-二(2,4,6-三甲苯基)咪唑-[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基](氯代){2-[(二甲基氨基)甲基]苯基}鈀、氯代[(1,2,3-n)-3-苯基-2-丙烯基][1,3-雙(2,6-二-異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(ii)、[2-(乙酰氨基)苯基]{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基}氯代鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基}(氯代){2-[(二甲基氨基)甲基]苯基}鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1h-咪唑-2-基}(二氯)(3-氯吡啶-kappan)鈀、[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯代吡啶基)二氯化鈀(ii)、[2-(乙酰氨基)-4-甲氧基苯基]{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基}氯代鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基}(氯代){2-[(二甲基氨基)甲基]-3,5-二甲氧基苯基}鈀、二氯[1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯代吡啶基)鈀(ii)、二氯(二-μ-氯代)雙[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]二鈀(ii)、2-(2'-二-叔丁基膦)聯(lián)苯基鈀(ii)醋酸鹽、氯代[二環(huán)己基(2',6'-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)-lambda5-磷酰基][2-(苯基-kappac2)乙胺基-kappan]鈀、[2-(2-氨乙基)苯基](氯代)鈀-二叔丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、{二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷}{2-[2-(甲基azanidyl-kappan)乙基]苯基-kappac1}鈀、氯代(2-二環(huán)己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯(lián)苯)(2'-氨基-1,1'-聯(lián)苯-2-基)鈀(ii)、[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯(lián)苯-2-基](二環(huán)己基)磷烷-[2-(2-氨乙基)苯基](氯代)鈀、[2-(2-氨乙基)苯基](氯代){二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]-lambda5-磷酰亞基}鈀、2'-(二環(huán)己基磷?；?-n,n,n',n'-四甲基聯(lián)苯-2,6-二胺-(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(氯代)鈀、氯代(2-二環(huán)己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯(lián)苯)(2-氨基-1,1'-聯(lián)苯-2-基)鈀(ii)、[2'-(azanidyl-kappan)聯(lián)苯-2-基-kappac2](氯代){二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]-lambda5-磷?；鶀鈀、(2'-氨基二苯基-2-基)(甲磺?；?kappao)鈀-二叔丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)鈀(1+)甲磺酸鹽-二叔丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、二環(huán)己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷-[2-(2-氨乙基)苯基](氯代)鈀、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)鈀(1+)甲磺酸鹽-2'-(二環(huán)己基磷酰基)-n,n,n',n'-四甲基聯(lián)苯-2,6-二胺、2'-(二環(huán)己基磷?；?-2,6-二甲氧基聯(lián)苯-3-磺酸鈉-(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(氯代)鈀、氯代(2-二環(huán)己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯(lián)苯)[2-(2-氨乙基)苯基]鈀(ii)、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(甲烷-磺酰基-kappao)鈀-[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯(lián)苯-2-基](二環(huán)己基)磷烷、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(甲磺?；?kappao)鈀-二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)鈀(1+)甲磺酸鹽-二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、二環(huán)己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷-(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(氯代)鈀、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(甲磺?；?kappao)鈀-二叔丁基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(甲磺?；?kappao)鈀-二環(huán)己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷或下列配體：外消旋的-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯(lián)萘、rac-binap、1,1'-二-(二苯基膦基)二茂鐵、雙(2-二苯基膦基苯基)醚、二叔丁基甲基鏻四氟硼酸鹽、2-(二叔丁基膦基)聯(lián)苯、三叔丁基鏻四氟硼酸鹽、三-2-呋喃基膦、三(2,4-二叔丁基苯基)亞磷酸酯、三鄰甲苯基膦、(9,9-二甲基-9h-氧雜蒽-4,5-二基)雙(二苯基膦)、二環(huán)己基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯-2-基)膦、二環(huán)己基(2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三異丙基-3-甲氧基-6-甲基聯(lián)苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三異丙基-3,4,5,6-四甲基聯(lián)苯-2-基)膦、金剛烷-1-基(金剛烷-2-基)(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、二環(huán)己基(2',6'-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、二環(huán)己基(2',6'-二異丙氧基聯(lián)苯-2-基)膦、2'-(二環(huán)己基膦基)-n,n-二甲基-聯(lián)苯-2-胺、2'-(二叔丁基膦基)-n,n-二甲基聯(lián)苯基-2-胺、2'-(二苯基膦基)-n,n,n',n'-四甲基聯(lián)苯-2,6-二胺、二叔丁基(2',4',6'-三環(huán)己基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、雙[3,5-雙(三氟甲基)苯基](2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、聯(lián)苯-2-基(二叔丁基)膦、二環(huán)己基(2'-甲基聯(lián)苯-2-基)膦、聯(lián)苯-2-基(二環(huán)己基)膦、2'-(二環(huán)己基膦基)-n,n-二甲基聯(lián)苯基-2-胺、2'-(二環(huán)己基膦基)-n,n,n',n'-四甲基聯(lián)苯-2,6-二胺、2'-(二環(huán)己基膦基)-2,6-二異丙基聯(lián)苯-4-磺酸鈉、2'-(二環(huán)己基膦基)-2,6-二甲氧基聯(lián)苯-3-磺酸鈉、1,1'-聯(lián)萘-2-基(二-叔丁基)膦?；蛘?，在合適的堿(例如，三乙胺)、合適的活化劑(例如，n,n-二甲基吡啶-4-胺)和合適的銅鹽(例如，乙酸銅(ii))的存在下，在合適的溶劑系統(tǒng)中，例如，三氯甲烷，在室溫至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，可以使通式(1-7)的中間體與通式(1-8)的合適的硼酸或硼酸頻哪醇酯(例如，(2-氟吡啶-4-基)硼酸)反應(yīng)，優(yōu)選，在室溫下進(jìn)行該反應(yīng)，提供通式(ia)的化合物?；蛘?，在合適的堿(例如，氫化鈉)的存在下，在合適的溶劑系統(tǒng)(例如，dmf)中，在室溫至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，可以使通式(1-7)的中間體與通式(1-8)的合適取代的六元雜環(huán)(例如，4-氟吡啶)反應(yīng)，優(yōu)選，在90℃下進(jìn)行該反應(yīng)，提供通式(ia)的化合物。按照反應(yīng)路線20描述的方法，通式(1-5)的化合物可以轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?1-54)的化合物。反應(yīng)路線20反應(yīng)路線20制備通式1-54的化合物的途徑，其中，r4、r5、r6、r11、v、w、y和z具有上述通式(i)所給出的含義。p代表1至5的整數(shù)，pg代表氨基保護(hù)基，例如，芴基甲氧羰基、芐氧羰基、烯丙氧基羰基或叔丁氧羰基。x2代表f、cl、br、i、硼酸或硼酸酯，例如，4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷(硼酸頻哪醇酯)。另外，可以在示范性轉(zhuǎn)化之前和/或之后，使取代基r4、r5、r6、r11、v、w、y或z中的任何取代基相互轉(zhuǎn)化。這些改變可以是，例如，引入保護(hù)基、保護(hù)基的斷裂、官能團(tuán)的還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它反應(yīng)。這些轉(zhuǎn)化包括引入能夠使取代基進(jìn)一步相互轉(zhuǎn)化的官能團(tuán)的那些轉(zhuǎn)化。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知合適的保護(hù)基以及它們的引入和斷裂方法(參見，例如，t.w.greene和p.g.m.wuts，protectivegroupsinorganicsynthesis,3rdedition,wiley1999)。后面的段落中描述了具體實(shí)例?；衔?-8可以購買，或可以按照下面提到的本領(lǐng)域技術(shù)人員了解的公共領(lǐng)域獲得的方法來制備。在合適的堿(例如，1,8-二氮雜雙環(huán)(5.4.0)十一-7-烯)的存在下，在合適的溶劑(例如，吡啶)中，在室溫至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，通式(1-5)的中間體，通過與通式(1-62)的合適取代的(二甲基氨基)亞甲基烷腈衍生物反應(yīng)，可以轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?1-63)的中間體，優(yōu)選，該反應(yīng)在110℃下進(jìn)行。在合適的堿(例如，2-甲基丙-2-醇化鈉)以及合適的鈀催化劑(例如，(1e,4e)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮-鈀)的存在下，在合適的配體(例如，1'-聯(lián)二萘-2,2'-二基雙(二苯基磷烷))的存在下，在合適的溶劑系統(tǒng)中，例如，dmf，在室溫至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，可以使通式(1-63)的中間體與通式(1-8)的合適取代的六元雜環(huán)(例如，4-溴吡啶)反應(yīng)，優(yōu)選，在100℃下進(jìn)行該反應(yīng)，提供通式(1-54)的化合物?；蛘?，可以使用下列鈀催化劑：氯化烯丙基鈀二聚物、二氯雙(芐腈)鈀(ii)、醋酸鈀(ii)、氯化鈀(ii)、四(三苯基膦)鈀(0)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)、氯代(2'-氨基-1,1'-聯(lián)苯-2-基)鈀(ii)二聚物、(2'-氨基-1,1'-聯(lián)苯-2-基)甲烷磺?；Z(ii)二聚物、反式-二(μ-醋酸)雙[鄰(二鄰甲苯基膦基)芐基]二鈀(ii)[catacxium?c]、烯丙基氯代[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(ii)、烯丙基氯代[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(ii)、氯代[(1,3-二(2,4,6-三甲苯基)咪唑-[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基](氯代){2-[(二甲基氨基)甲基]苯基}鈀、氯代[(1,2,3-n)-3-苯基-2-丙烯基][1,3-雙(2,6-二-異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(ii)、[2-(乙酰氨基)苯基]{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基}氯代鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基}(氯代){2-[(二甲基氨基)甲基]苯基}鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1h-咪唑-2-基}(二氯)(3-氯吡啶-kappan)鈀、[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯代吡啶基)二氯化鈀(ii)、[2-(乙酰氨基)-4-甲氧基苯基]{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基}氯代鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基}(氯代){2-[(二甲基氨基)甲基]-3,5-二甲氧基苯基}鈀、二氯[1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯代吡啶基)鈀(ii)、二氯(二-μ-氯代)雙[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]二鈀(ii)、2-(2'-二-叔丁基膦)聯(lián)苯基鈀(ii)醋酸鹽、氯代[二環(huán)己基(2',6'-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)-lambda5-磷?；鵠[2-(苯基-kappac2)乙胺基-kappan]鈀、[2-(2-氨乙基)苯基](氯代)鈀-二叔丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、{二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷}{2-[2-(甲基azanidyl-kappan)乙基]苯基-kappac1}鈀、氯代(2-二環(huán)己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯(lián)苯)(2'-氨基-1,1'-聯(lián)苯-2-基)鈀(ii)、[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯(lián)苯-2-基](二環(huán)己基)磷烷-[2-(2-氨乙基)苯基](氯代)鈀、[2-(2-氨乙基)苯基](氯代){二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]-lambda5-磷酰亞基}鈀、2'-(二環(huán)己基磷酰基)-n,n,n',n'-四甲基聯(lián)苯-2,6-二胺-(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(氯代)鈀、氯代(2-二環(huán)己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯(lián)苯)(2-氨基-1,1'-聯(lián)苯-2-基)鈀(ii)、[2'-(azanidyl-kappan)聯(lián)苯-2-基-kappac2](氯代){二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]-lambda5-磷酰基}鈀、(2'-氨基二苯基-2-基)(甲磺酰基-kappao)鈀-二叔丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)鈀(1+)甲磺酸鹽-二叔丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、二環(huán)己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷-[2-(2-氨乙基)苯基](氯代)鈀、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)鈀(1+)甲磺酸鹽-2'-(二環(huán)己基磷?；?-n,n,n',n'-四甲基聯(lián)苯-2,6-二胺、2'-(二環(huán)己基磷?；?-2,6-二甲氧基聯(lián)苯-3-磺酸鈉-(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(氯代)鈀、氯代(2-二環(huán)己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯(lián)苯)[2-(2-氨乙基)苯基]鈀(ii)、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(甲烷-磺?；?kappao)鈀-[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯(lián)苯-2-基](二環(huán)己基)磷烷、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(甲磺?；?kappao)鈀-二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)鈀(1+)甲磺酸鹽-二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、二環(huán)己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷-(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(氯代)鈀、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(甲磺?；?kappao)鈀-二叔丁基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(甲磺?；?kappao)鈀-二環(huán)己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷或下列配體：外消旋的-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯(lián)萘、rac-binap、1,1'-二-(二苯基膦基)二茂鐵、雙(2-二苯基膦基苯基)醚、二叔丁基甲基鏻四氟硼酸鹽、2-(二叔丁基膦基)聯(lián)苯、三叔丁基鏻四氟硼酸鹽、三-2-呋喃基膦、三(2,4-二叔丁基苯基)亞磷酸酯、三鄰甲苯基膦、(9,9-二甲基-9h-氧雜蒽-4,5-二基)雙(二苯基膦)、二環(huán)己基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯-2-基)膦、二環(huán)己基(2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三異丙基-3-甲氧基-6-甲基聯(lián)苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三異丙基-3,4,5,6-四甲基聯(lián)苯-2-基)膦、金剛烷-1-基(金剛烷-2-基)(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、二環(huán)己基(2',6'-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、二環(huán)己基(2',6'-二異丙氧基聯(lián)苯-2-基)膦、2'-(二環(huán)己基膦基)-n,n-二甲基-聯(lián)苯-2-胺、2'-(二叔丁基膦基)-n,n-二甲基聯(lián)苯基-2-胺、2'-(二苯基膦基)-n,n,n',n'-四甲基聯(lián)苯-2,6-二胺、二叔丁基(2',4',6'-三環(huán)己基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、雙[3,5-雙(三氟甲基)苯基](2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、聯(lián)苯-2-基(二叔丁基)膦、二環(huán)己基(2'-甲基聯(lián)苯-2-基)膦、聯(lián)苯-2-基(二環(huán)己基)膦、2'-(二環(huán)己基膦基)-n,n-二甲基聯(lián)苯基-2-胺、2'-(二環(huán)己基膦基)-n,n,n',n'-四甲基聯(lián)苯-2,6-二胺、2'-(二環(huán)己基膦基)-2,6-二異丙基聯(lián)苯-4-磺酸鈉、2'-(二環(huán)己基膦基)-2,6-二甲氧基聯(lián)苯-3-磺酸鈉、1,1'-聯(lián)萘-2-基(二-叔丁基)膦。或者，在合適的堿(例如，三乙胺)、合適的活化劑(例如，n,n-二甲基吡啶-4-胺)和合適的銅鹽(例如，乙酸銅(ii))的存在下，在合適的溶劑系統(tǒng)中，例如，三氯甲烷，在室溫至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，可以使通式(1-63)的中間體與通式(1-8)的合適的硼酸或硼酸頻哪醇酯(例如，(2-氟吡啶-4-基)硼酸)反應(yīng)，優(yōu)選，在室溫下進(jìn)行該反應(yīng)，提供通式(1-54)的化合物。或者，在合適的堿(例如，氫化鈉)的存在下，在合適的溶劑系統(tǒng)(例如，dmf)中，在室溫至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，可以使通式(1-63)的中間體與通式(1-8)的合適取代的六元雜環(huán)(例如，4-氟吡啶)反應(yīng)，優(yōu)選，在90℃下進(jìn)行該反應(yīng)，提供通式(1-54)的化合物。反應(yīng)路線21描述了通式(1-5)的化合物轉(zhuǎn)化為通式(1-54)的化合物的另一個(gè)途徑。反應(yīng)路線21反應(yīng)路線21制備通式1-54的化合物的另一個(gè)途徑，其中，r4、r5、r6、r11、v、w、y和z具有上述通式(i)所給出的含義。p代表1至5的整數(shù)，pg代表氨基保護(hù)基，例如，芴基甲氧羰基、芐氧羰基、烯丙氧基羰基或叔丁氧羰基。x2代表f、cl、br、i、硼酸或硼酸酯，例如，4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷(硼酸頻哪醇酯)。另外，可以在示范性轉(zhuǎn)化之前和/或之后，使取代基r4、r5、r6、r11、v、w、y或z中的任何取代基相互轉(zhuǎn)化。這些改變可以是，例如，引入保護(hù)基、保護(hù)基的斷裂、官能團(tuán)的還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它反應(yīng)。這些轉(zhuǎn)化包括引入能夠使取代基進(jìn)一步相互轉(zhuǎn)化的官能團(tuán)的那些轉(zhuǎn)化。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知合適的保護(hù)基以及它們的引入和斷裂方法(參見，例如，t.w.greene和p.g.m.wuts，protectivegroupsinorganicsynthesis,3rdedition,wiley1999)。后面的段落中描述了具體實(shí)例。化合物1-8可以購買，或可以按照下面提到的本領(lǐng)域技術(shù)人員了解的公共領(lǐng)域獲得的方法來制備。在合適的堿(例如，甲醇化鈉)的存在下，在合適的溶劑系統(tǒng)(例如，甲醇)中，在室溫至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，通式(1-5)的中間體，通過與通式(1-62-1)的合適取代的3-甲氧基丙烯腈反應(yīng)，可以轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?1-63)的中間體，優(yōu)選，該反應(yīng)在65℃下進(jìn)行。在合適的堿(例如，2-甲基丙-2-醇化鈉)以及合適的鈀催化劑(例如，(1e,4e)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮-鈀)的存在下，在合適的配體(例如，1'-聯(lián)二萘-2,2'-二基雙(二苯基磷烷))的存在下，在合適的溶劑系統(tǒng)中，例如，dmf，在室溫至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，可以使通式(1-63)的中間體與通式(1-8)的合適取代的六元雜環(huán)(例如，4-溴吡啶)反應(yīng)，優(yōu)選，在100℃下進(jìn)行該反應(yīng)，提供通式(1-54)的化合物。另外，可以使用下列鈀催化劑：氯化烯丙基鈀二聚物、二氯雙(芐腈)鈀(ii)、醋酸鈀(ii)、氯化鈀(ii)、四(三苯基膦)鈀(0)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)、氯代(2'-氨基-1,1'-聯(lián)苯-2-基)鈀(ii)二聚物、(2'-氨基-1,1'-聯(lián)苯-2-基)甲烷磺?；Z(ii)二聚物、反式-二(μ-醋酸)雙[鄰(二鄰甲苯基膦基)芐基]二鈀(ii)[catacxium?c]、烯丙基氯代[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(ii)、烯丙基氯代[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(ii)、氯代[(1,3-二(2,4,6-三甲苯基)咪唑-[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基](氯代){2-[(二甲基氨基)甲基]苯基}鈀、氯代[(1,2,3-n)-3-苯基-2-丙烯基][1,3-雙(2,6-二-異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(ii)、[2-(乙酰氨基)苯基]{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基}氯代鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基}(氯代){2-[(二甲基氨基)甲基]苯基}鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1h-咪唑-2-基}(二氯)(3-氯吡啶-kappan)鈀、[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯代吡啶基)二氯化鈀(ii)、[2-(乙酰氨基)-4-甲氧基苯基]{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基}氯代鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基}(氯代){2-[(二甲基氨基)甲基]-3,5-二甲氧基苯基}鈀、二氯[1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯代吡啶基)鈀(ii)、二氯(二-μ-氯代)雙[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]二鈀(ii)、2-(2'-二-叔丁基膦)聯(lián)苯基鈀(ii)醋酸鹽、氯代[二環(huán)己基(2',6'-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)-lambda5-磷?；鵠[2-(苯基-kappac2)乙胺基-kappan]鈀、[2-(2-氨乙基)苯基](氯代)鈀-二叔丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、{二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷}{2-[2-(甲基azanidyl-kappan)乙基]苯基-kappac1}鈀、氯代(2-二環(huán)己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯(lián)苯)(2'-氨基-1,1'-聯(lián)苯-2-基)鈀(ii)、[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯(lián)苯-2-基](二環(huán)己基)磷烷-[2-(2-氨乙基)苯基](氯代)鈀、[2-(2-氨乙基)苯基](氯代){二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]-lambda5-磷酰亞基}鈀、2'-(二環(huán)己基磷?；?-n,n,n',n'-四甲基聯(lián)苯-2,6-二胺-(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(氯代)鈀、氯代(2-二環(huán)己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯(lián)苯)(2-氨基-1,1'-聯(lián)苯-2-基)鈀(ii)、[2'-(azanidyl-kappan)聯(lián)苯-2-基-kappac2](氯代){二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]-lambda5-磷酰基}鈀、(2'-氨基二苯基-2-基)(甲磺?；?kappao)鈀-二叔丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)鈀(1+)甲磺酸鹽-二叔丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、二環(huán)己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷-[2-(2-氨乙基)苯基](氯代)鈀、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)鈀(1+)甲磺酸鹽-2'-(二環(huán)己基磷?；?-n,n,n',n'-四甲基聯(lián)苯-2,6-二胺、2'-(二環(huán)己基磷?；?-2,6-二甲氧基聯(lián)苯-3-磺酸鈉-(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(氯代)鈀、氯代(2-二環(huán)己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯(lián)苯)[2-(2-氨乙基)苯基]鈀(ii)、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(甲烷-磺?；?kappao)鈀-[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯(lián)苯-2-基](二環(huán)己基)磷烷、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(甲磺?；?kappao)鈀-二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)鈀(1+)甲磺酸鹽-二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、二環(huán)己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷-(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(氯代)鈀、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(甲磺酰基-kappao)鈀-二叔丁基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(甲磺?；?kappao)鈀-二環(huán)己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷或下列配體：外消旋的-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯(lián)萘、rac-binap、1,1'-二-(二苯基膦基)二茂鐵、雙(2-二苯基膦基苯基)醚、二叔丁基甲基鏻四氟硼酸鹽、2-(二叔丁基膦基)聯(lián)苯、三叔丁基鏻四氟硼酸鹽、三-2-呋喃基膦、三(2,4-二叔丁基苯基)亞磷酸酯、三鄰甲苯基膦、(9,9-二甲基-9h-氧雜蒽-4,5-二基)雙(二苯基膦)、二環(huán)己基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯-2-基)膦、二環(huán)己基(2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三異丙基-3-甲氧基-6-甲基聯(lián)苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三異丙基-3,4,5,6-四甲基聯(lián)苯-2-基)膦、金剛烷-1-基(金剛烷-2-基)(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、二環(huán)己基(2',6'-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、二環(huán)己基(2',6'-二異丙氧基聯(lián)苯-2-基)膦、2'-(二環(huán)己基膦基)-n,n-二甲基-聯(lián)苯-2-胺、2'-(二叔丁基膦基)-n,n-二甲基聯(lián)苯基-2-胺、2'-(二苯基膦基)-n,n,n',n'-四甲基聯(lián)苯-2,6-二胺、二叔丁基(2',4',6'-三環(huán)己基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、雙[3,5-雙(三氟甲基)苯基](2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、聯(lián)苯-2-基(二叔丁基)膦、二環(huán)己基(2'-甲基聯(lián)苯-2-基)膦、聯(lián)苯-2-基(二環(huán)己基)膦、2'-(二環(huán)己基膦基)-n,n-二甲基聯(lián)苯基-2-胺、2'-(二環(huán)己基膦基)-n,n,n',n'-四甲基聯(lián)苯-2,6-二胺、2'-(二環(huán)己基膦基)-2,6-二異丙基聯(lián)苯-4-磺酸鈉、2'-(二環(huán)己基膦基)-2,6-二甲氧基聯(lián)苯-3-磺酸鈉、1,1'-聯(lián)萘-2-基(二-叔丁基)膦?；蛘?，在合適的堿(例如，三乙胺)、合適的活化劑(例如，n,n-二甲基吡啶-4-胺)和合適的銅鹽(例如，乙酸銅(ii))的存在下，在合適的溶劑系統(tǒng)中，例如，三氯甲烷，在室溫至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，可以使通式(1-63)的中間體與通式(1-8)的合適的硼酸或硼酸頻哪醇酯(例如，(2-氟吡啶-4-基)硼酸)反應(yīng)，優(yōu)選，在室溫下進(jìn)行該反應(yīng)，提供通式(1-54)的化合物?；蛘?，在合適的堿(例如，氫化鈉)的存在下，在合適的溶劑系統(tǒng)(例如，dmf)中，在室溫至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，可以使通式(1-63)的中間體與通式(1-8)的合適取代的六元雜環(huán)(例如，4-氟吡啶)反應(yīng)，優(yōu)選，在90℃下進(jìn)行該反應(yīng)，提供通式(1-54)的化合物。反應(yīng)路線22描述了制備通式(i-55)和(i-57)的化合物的一個(gè)途徑。反應(yīng)路線22(r2=氨基烷基-)反應(yīng)路線22制備通式(i-55)和(i-57)的化合物的途徑，其中，r4、r5、r6、r11、r12、v、w、y和z具有上述通式(i)所給出的含義。p代表1至5的整數(shù)，x代表f、cl、br、i或磺酸酯，例如，三氟甲磺酸酯或?qū)妆交撬狨ァＡ硗?，可以在示范性轉(zhuǎn)化之前和/或之后，使取代基r4、r5、r6、r11、r12、v、w、y或z中的任何取代基相互轉(zhuǎn)化。這些改變可以是，例如，引入保護(hù)基、保護(hù)基的斷裂、官能團(tuán)的還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它反應(yīng)。這些轉(zhuǎn)化包括引入能夠使取代基進(jìn)一步相互轉(zhuǎn)化的官能團(tuán)的那些轉(zhuǎn)化。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知合適的保護(hù)基以及它們的引入和斷裂方法(參見，例如，t.w.greene和p.g.m.wuts，protectivegroupsinorganicsynthesis,3rdedition,wiley1999)。后面的段落中描述了具體實(shí)例?；衔?-56可以購買，或可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員了解的公共領(lǐng)域獲得的方法來制備。后面的段落中描述了具體實(shí)例。在合適的溶劑系統(tǒng)中，例如，二氯甲烷，在室溫至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，通式(1-54)的中間體與布朗斯臺(tái)德酸(例如，三氟乙酸)反應(yīng)，可以轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?i-55)的中間體，優(yōu)選，在室溫下進(jìn)行該反應(yīng)。在合適的堿（例如，碳酸鉀）的存在下，在合適的溶劑系統(tǒng)（例如，二氯甲烷）中，在室溫至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，通式(i-55)的中間體通過與通式(1-56)的磺酸酯(例如，2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯)反應(yīng)，可以轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?i-57)的中間體，優(yōu)選，在室溫下進(jìn)行該反應(yīng)。反應(yīng)路線23描述了制備通式(i-57)的化合物的另一個(gè)途徑。反應(yīng)路線23反應(yīng)路線23制備通式(i-57)的化合物的另一個(gè)路徑，其中，r4、r5、r6、r11、r12、v、w、y和z具有上述通式(i)所給出的含義。p代表1至5的整數(shù)，x2代表f、cl、br、i、硼酸或硼酸酯，例如，4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷(硼酸頻哪醇酯)。另外，可以在示范性轉(zhuǎn)化之前和/或之后，使取代基r4、r5、r6、r11、r12、v、w、y或z中的任何取代基相互轉(zhuǎn)化。這些改變可以是，例如，引入保護(hù)基、保護(hù)基的斷裂、官能團(tuán)的還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它反應(yīng)。這些轉(zhuǎn)化包括引入能夠使取代基進(jìn)一步相互轉(zhuǎn)化的官能團(tuán)的那些轉(zhuǎn)化。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知合適的保護(hù)基以及它們的引入和斷裂方法(參見，例如，t.w.greene和p.g.m.wuts，protectivegroupsinorganicsynthesis,3rdedition,wiley1999)。后面的段落中描述了具體實(shí)例?；衔?-8可以購買，或可以按照下面提到的本領(lǐng)域技術(shù)人員了解的公共領(lǐng)域獲得的方法來制備。在合適的堿(例如，1,8-二氮雜雙環(huán)(5.4.0)十一-7-烯)的存在下，在合適的溶劑(例如，吡啶)中，在室溫至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，通式(1-5)的中間體，通過與通式(1-64)的合適取代的(二甲基氨基)亞甲基烷腈衍生物反應(yīng)，可以轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?1-65)的中間體，優(yōu)選，該反應(yīng)在110℃下進(jìn)行。在合適的堿(例如，2-甲基丙-2-醇化鈉)以及合適的鈀催化劑(例如，(1e,4e)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮-鈀)的存在下，在合適的配體(例如，1'-聯(lián)二萘-2,2'-二基雙(二苯基磷烷))的存在下，在合適的溶劑系統(tǒng)中，例如，dmf，在室溫至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，可以使通式(1-65)的中間體與通式(1-8)的合適取代的六元雜環(huán)(例如，4-溴吡啶)反應(yīng)，優(yōu)選，在100℃下進(jìn)行該反應(yīng)，提供通式(1-57)的化合物。或者，可以使用下列鈀催化劑：氯化烯丙基鈀二聚物、二氯雙(芐腈)鈀(ii)、醋酸鈀(ii)、氯化鈀(ii)、四(三苯基膦)鈀(0)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)、氯代(2'-氨基-1,1'-聯(lián)苯-2-基)鈀(ii)二聚物、(2'-氨基-1,1'-聯(lián)苯-2-基)甲烷磺?；Z(ii)二聚物、反式-二(μ-醋酸)雙[鄰(二鄰甲苯基膦基)芐基]二鈀(ii)[catacxium?c]、烯丙基氯代[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(ii)、烯丙基氯代[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(ii)、氯代[(1,3-二(2,4,6-三甲苯基)咪唑-[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基](氯代){2-[(二甲基氨基)甲基]苯基}鈀、氯代[(1,2,3-n)-3-苯基-2-丙烯基][1,3-雙(2,6-二-異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(ii)、[2-(乙酰氨基)苯基]{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基}氯代鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基}(氯代){2-[(二甲基氨基)甲基]苯基}鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1h-咪唑-2-基}(二氯)(3-氯吡啶-kappan)鈀、[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯代吡啶基)二氯化鈀(ii)、[2-(乙酰氨基)-4-甲氧基苯基]{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基}氯代鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基}(氯代){2-[(二甲基氨基)甲基]-3,5-二甲氧基苯基}鈀、二氯[1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯代吡啶基)鈀(ii)、二氯(二-μ-氯代)雙[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]二鈀(ii)、2-(2'-二-叔丁基膦)聯(lián)苯基鈀(ii)醋酸鹽、氯代[二環(huán)己基(2',6'-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)-lambda5-磷?；鵠[2-(苯基-kappac2)乙胺基-kappan]鈀、[2-(2-氨乙基)苯基](氯代)鈀-二叔丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、{二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷}{2-[2-(甲基azanidyl-kappan)乙基]苯基-kappac1}鈀、氯代(2-二環(huán)己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯(lián)苯)(2'-氨基-1,1'-聯(lián)苯-2-基)鈀(ii)、[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯(lián)苯-2-基](二環(huán)己基)磷烷-[2-(2-氨乙基)苯基](氯代)鈀、[2-(2-氨乙基)苯基](氯代){二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]-lambda5-磷酰亞基}鈀、2'-(二環(huán)己基磷?；?-n,n,n',n'-四甲基聯(lián)苯-2,6-二胺-(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(氯代)鈀、氯代(2-二環(huán)己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯(lián)苯)(2-氨基-1,1'-聯(lián)苯-2-基)鈀(ii)、[2'-(azanidyl-kappan)聯(lián)苯-2-基-kappac2](氯代){二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]-lambda5-磷?；鶀鈀、(2'-氨基二苯基-2-基)(甲磺?；?kappao)鈀-二叔丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)鈀(1+)甲磺酸鹽-二叔丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、二環(huán)己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷-[2-(2-氨乙基)苯基](氯代)鈀、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)鈀(1+)甲磺酸鹽-2'-(二環(huán)己基磷?；?-n,n,n',n'-四甲基聯(lián)苯-2,6-二胺、2'-(二環(huán)己基磷酰基)-2,6-二甲氧基聯(lián)苯-3-磺酸鈉-(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(氯代)鈀、氯代(2-二環(huán)己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯(lián)苯)[2-(2-氨乙基)苯基]鈀(ii)、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(甲烷-磺?；?kappao)鈀-[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯(lián)苯-2-基](二環(huán)己基)磷烷、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(甲磺酰基-kappao)鈀-二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)鈀(1+)甲磺酸鹽-二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、二環(huán)己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷-(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(氯代)鈀、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(甲磺?；?kappao)鈀-二叔丁基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(甲磺?；?kappao)鈀-二環(huán)己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷或下列配體：外消旋的-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯(lián)萘、rac-binap、1,1'-二-(二苯基膦基)二茂鐵、雙(2-二苯基膦基苯基)醚、二叔丁基甲基鏻四氟硼酸鹽、2-(二叔丁基膦基)聯(lián)苯、三叔丁基鏻四氟硼酸鹽、三-2-呋喃基膦、三(2,4-二叔丁基苯基)亞磷酸酯、三鄰甲苯基膦、(9,9-二甲基-9h-氧雜蒽-4,5-二基)雙(二苯基膦)、二環(huán)己基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯-2-基)膦、二環(huán)己基(2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三異丙基-3-甲氧基-6-甲基聯(lián)苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三異丙基-3,4,5,6-四甲基聯(lián)苯-2-基)膦、金剛烷-1-基(金剛烷-2-基)(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、二環(huán)己基(2',6'-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、二環(huán)己基(2',6'-二異丙氧基聯(lián)苯-2-基)膦、2'-(二環(huán)己基膦基)-n,n-二甲基-聯(lián)苯-2-胺、2'-(二叔丁基膦基)-n,n-二甲基聯(lián)苯基-2-胺、2'-(二苯基膦基)-n,n,n',n'-四甲基聯(lián)苯-2,6-二胺、二叔丁基(2',4',6'-三環(huán)己基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、雙[3,5-雙(三氟甲基)苯基](2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、聯(lián)苯-2-基(二叔丁基)膦、二環(huán)己基(2'-甲基聯(lián)苯-2-基)膦、聯(lián)苯-2-基(二環(huán)己基)膦、2'-(二環(huán)己基膦基)-n,n-二甲基聯(lián)苯基-2-胺、2'-(二環(huán)己基膦基)-n,n,n',n'-四甲基聯(lián)苯-2,6-二胺、2'-(二環(huán)己基膦基)-2,6-二異丙基聯(lián)苯-4-磺酸鈉、2'-(二環(huán)己基膦基)-2,6-二甲氧基聯(lián)苯-3-磺酸鈉、1,1'-聯(lián)萘-2-基(二-叔丁基)膦。或者，在合適的堿(例如，三乙胺)、合適的活化劑(例如，n,n-二甲基吡啶-4-胺)和合適的銅鹽(例如，乙酸銅(ii))的存在下，在合適的溶劑系統(tǒng)中，例如，三氯甲烷，在室溫至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，可以使通式(1-65)的中間體與通式(1-8)的合適的硼酸或硼酸頻哪醇酯(例如，(2-氟吡啶-4-基)硼酸)反應(yīng)，優(yōu)選，在室溫下進(jìn)行該反應(yīng)，提供通式(1-57)的化合物?；蛘?，在合適的堿(例如，氫化鈉)的存在下，在合適的溶劑系統(tǒng)(例如，dmf)中，在室溫至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，可以使通式(1-65)的中間體與通式(1-8)的合適取代的六元雜環(huán)(例如，4-氟吡啶)反應(yīng)，優(yōu)選，在90℃下進(jìn)行該反應(yīng)，提供通式(1-57)的化合物。反應(yīng)路線24描述了制備通式(i-57)的化合物的另一個(gè)途徑。反應(yīng)路線24反應(yīng)路線24制備通式(i-57)的化合物的另一個(gè)路徑，其中，r4、r5、r6、r11、r12、v、w、y和z具有上述通式(i)所給出的含義。p代表1至5的整數(shù)，x2代表f、cl、br、i、硼酸或硼酸酯，例如，4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷(硼酸頻哪醇酯)。另外，可以在示范性轉(zhuǎn)化之前和/或之后，使取代基r4、r5、r6、r11、r12、v、w、y或z中的任何取代基相互轉(zhuǎn)化。這些改變可以是，例如，引入保護(hù)基、保護(hù)基的斷裂、官能團(tuán)的還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它反應(yīng)。這些轉(zhuǎn)化包括引入能夠使取代基進(jìn)一步相互轉(zhuǎn)化的官能團(tuán)的那些轉(zhuǎn)化。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知合適的保護(hù)基以及它們的引入和斷裂方法(參見，例如，t.w.greene和p.g.m.wuts，protectivegroupsinorganicsynthesis,3rdedition,wiley1999)。后面的段落中描述了具體實(shí)例?；衔?-8可以購買，或可以按照下面提到的本領(lǐng)域技術(shù)人員了解的公共領(lǐng)域獲得的方法來制備。在合適的堿(例如，甲醇化鈉)的存在下，在合適的溶劑(例如，甲醇)中，在室溫至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，通式(1-5)的中間體，通過與通式(1-64-1)的合適取代的3-甲氧基丙烯腈反應(yīng)，可以轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?1-65)的中間體，優(yōu)選，該反應(yīng)在65℃下進(jìn)行。在合適的堿(例如，2-甲基丙-2-醇化鈉)以及合適的鈀催化劑(例如，(1e,4e)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮-鈀)的存在下，在合適的配體(例如，1'-聯(lián)二萘-2,2'-二基雙(二苯基磷烷))的存在下，在合適的溶劑系統(tǒng)中，例如，dmf，在室溫至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，可以使通式(1-65)的中間體與通式(1-8)的合適取代的六元雜環(huán)(例如，4-溴吡啶)反應(yīng)，優(yōu)選，在100℃下進(jìn)行該反應(yīng)，提供通式(1-57)的化合物。另外，可以使用下列鈀催化劑：氯化烯丙基鈀二聚物、二氯雙(芐腈)鈀(ii)、醋酸鈀(ii)、氯化鈀(ii)、四(三苯基膦)鈀(0)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)、氯代(2'-氨基-1,1'-聯(lián)苯-2-基)鈀(ii)二聚物、(2'-氨基-1,1'-聯(lián)苯-2-基)甲烷磺?；Z(ii)二聚物、反式-二(μ-醋酸)雙[鄰(二鄰甲苯基膦基)芐基]二鈀(ii)[catacxium?c]、烯丙基氯代[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(ii)、烯丙基氯代[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(ii)、氯代[(1,3-二(2,4,6-三甲苯基)咪唑-[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基](氯代){2-[(二甲基氨基)甲基]苯基}鈀、氯代[(1,2,3-n)-3-苯基-2-丙烯基][1,3-雙(2,6-二-異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(ii)、[2-(乙酰氨基)苯基]{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基}氯代鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基}(氯代){2-[(二甲基氨基)甲基]苯基}鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1h-咪唑-2-基}(二氯)(3-氯吡啶-kappan)鈀、[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯代吡啶基)二氯化鈀(ii)、[2-(乙酰氨基)-4-甲氧基苯基]{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基}氯代鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基}(氯代){2-[(二甲基氨基)甲基]-3,5-二甲氧基苯基}鈀、二氯[1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯代吡啶基)鈀(ii)、二氯(二-μ-氯代)雙[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]二鈀(ii)、2-(2'-二-叔丁基膦)聯(lián)苯基鈀(ii)醋酸鹽、氯代[二環(huán)己基(2',6'-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)-lambda5-磷?；鵠[2-(苯基-kappac2)乙胺基-kappan]鈀、[2-(2-氨乙基)苯基](氯代)鈀-二叔丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、{二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷}{2-[2-(甲基azanidyl-kappan)乙基]苯基-kappac1}鈀、氯代(2-二環(huán)己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯(lián)苯)(2'-氨基-1,1'-聯(lián)苯-2-基)鈀(ii)、[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯(lián)苯-2-基](二環(huán)己基)磷烷-[2-(2-氨乙基)苯基](氯代)鈀、[2-(2-氨乙基)苯基](氯代){二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]-lambda5-磷酰亞基}鈀、2'-(二環(huán)己基磷酰基)-n,n,n',n'-四甲基聯(lián)苯-2,6-二胺-(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(氯代)鈀、氯代(2-二環(huán)己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯(lián)苯)(2-氨基-1,1'-聯(lián)苯-2-基)鈀(ii)、[2'-(azanidyl-kappan)聯(lián)苯-2-基-kappac2](氯代){二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]-lambda5-磷酰基}鈀、(2'-氨基二苯基-2-基)(甲磺?；?kappao)鈀-二叔丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)鈀(1+)甲磺酸鹽-二叔丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、二環(huán)己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷-[2-(2-氨乙基)苯基](氯代)鈀、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)鈀(1+)甲磺酸鹽-2'-(二環(huán)己基磷?；?-n,n,n',n'-四甲基聯(lián)苯-2,6-二胺、2'-(二環(huán)己基磷?；?-2,6-二甲氧基聯(lián)苯-3-磺酸鈉-(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(氯代)鈀、氯代(2-二環(huán)己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯(lián)苯)[2-(2-氨乙基)苯基]鈀(ii)、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(甲烷-磺?；?kappao)鈀-[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯(lián)苯-2-基](二環(huán)己基)磷烷、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(甲磺?；?kappao)鈀-二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)鈀(1+)甲磺酸鹽-二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、二環(huán)己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷-(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(氯代)鈀、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(甲磺酰基-kappao)鈀-二叔丁基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(甲磺酰基-kappao)鈀-二環(huán)己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷或下列配體：外消旋的-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯(lián)萘、rac-binap、1,1'-二-(二苯基膦基)二茂鐵、雙(2-二苯基膦基苯基)醚、二叔丁基甲基鏻四氟硼酸鹽、2-(二叔丁基膦基)聯(lián)苯、三叔丁基鏻四氟硼酸鹽、三-2-呋喃基膦、三(2,4-二叔丁基苯基)亞磷酸酯、三鄰甲苯基膦、(9,9-二甲基-9h-氧雜蒽-4,5-二基)雙(二苯基膦)、二環(huán)己基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯-2-基)膦、二環(huán)己基(2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三異丙基-3-甲氧基-6-甲基聯(lián)苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三異丙基-3,4,5,6-四甲基聯(lián)苯-2-基)膦、金剛烷-1-基(金剛烷-2-基)(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、二環(huán)己基(2',6'-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、二環(huán)己基(2',6'-二異丙氧基聯(lián)苯-2-基)膦、2'-(二環(huán)己基膦基)-n,n-二甲基-聯(lián)苯-2-胺、2'-(二叔丁基膦基)-n,n-二甲基聯(lián)苯基-2-胺、2'-(二苯基膦基)-n,n,n',n'-四甲基聯(lián)苯-2,6-二胺、二叔丁基(2',4',6'-三環(huán)己基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、雙[3,5-雙(三氟甲基)苯基](2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、聯(lián)苯-2-基(二叔丁基)膦、二環(huán)己基(2'-甲基聯(lián)苯-2-基)膦、聯(lián)苯-2-基(二環(huán)己基)膦、2'-(二環(huán)己基膦基)-n,n-二甲基聯(lián)苯基-2-胺、2'-(二環(huán)己基膦基)-n,n,n',n'-四甲基聯(lián)苯-2,6-二胺、2'-(二環(huán)己基膦基)-2,6-二異丙基聯(lián)苯-4-磺酸鈉、2'-(二環(huán)己基膦基)-2,6-二甲氧基聯(lián)苯-3-磺酸鈉、1,1'-聯(lián)萘-2-基(二-叔丁基)膦。或者，在合適的堿(例如，三乙胺)、合適的活化劑(例如，n,n-二甲基吡啶-4-胺)和合適的銅鹽(例如，乙酸銅(ii))的存在下，在合適的溶劑系統(tǒng)中，例如，三氯甲烷，在室溫至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，可以使通式(1-65)的中間體與通式(1-8)的合適的硼酸或硼酸頻哪醇酯(例如，(2-氟吡啶-4-基)硼酸)反應(yīng)，優(yōu)選，在室溫下進(jìn)行該反應(yīng)，提供通式(1-57)的化合物。或者，在合適的堿(例如，氫化鈉)的存在下，在合適的溶劑系統(tǒng)(例如，dmf)中，在室溫至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，可以使通式(1-65)的中間體與通式(1-8)的合適取代的六元雜環(huán)(例如，4-氟吡啶)反應(yīng)，優(yōu)選，在90℃下進(jìn)行該反應(yīng)，提供通式(1-57)的化合物。反應(yīng)路線25描述了制備通式(i-58)的化合物的途徑。反應(yīng)路線25反應(yīng)路線25制備通式(i-58)的化合物的途徑，其中，r4、r5、r6、r17、r18、v、w、y和z具有上述通式(i)所給出的含義。p代表1至5的整數(shù)，x2代表f、cl、br、i、硼酸或硼酸酯，例如，4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷(硼酸頻哪醇酯)。另外，可以在示范性轉(zhuǎn)化之前和/或之后，使取代基r4、r5、r6、r11、r12、v、w、y或z中的任何取代基相互轉(zhuǎn)化。這些改變可以是，例如，引入保護(hù)基、保護(hù)基的斷裂、官能團(tuán)的還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它反應(yīng)。這些轉(zhuǎn)化包括引入能夠使取代基進(jìn)一步相互轉(zhuǎn)化的官能團(tuán)的那些轉(zhuǎn)化。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知合適的保護(hù)基以及它們的引入和斷裂方法(參見，例如，t.w.greene和p.g.m.wuts，protectivegroupsinorganicsynthesis,3rdedition,wiley1999)。后面的段落中描述了具體實(shí)例?；衔?-8可以購買，或可以按照下面提到的本領(lǐng)域技術(shù)人員了解的公共領(lǐng)域獲得的方法來制備。在合適的堿(例如，1,8-二氮雜雙環(huán)(5.4.0)十一-7-烯)的存在下，在合適的溶劑(例如，吡啶)中，在室溫至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，通式(1-5)的中間體，通過與通式(1-66)的合適取代的(二甲基氨基)亞甲基烷腈衍生物反應(yīng)，可以轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?1-67)的中間體，優(yōu)選，該反應(yīng)在110℃下進(jìn)行。在合適的堿(例如，2-甲基丙-2-醇化鈉)以及合適的鈀催化劑(例如，(1e,4e)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮-鈀)的存在下，在合適的配體(例如，1'-聯(lián)二萘-2,2'-二基雙(二苯基磷烷))的存在下，在合適的溶劑系統(tǒng)中，例如，dmf，在室溫至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，可以使通式(1-67)的中間體與通式(1-8)的合適取代的六元雜環(huán)(例如，4-溴吡啶)反應(yīng)，優(yōu)選，在100℃下進(jìn)行該反應(yīng)，提供通式(1-58)的化合物。另外，可以使用下列鈀催化劑：氯化烯丙基鈀二聚物、二氯雙(芐腈)鈀(ii)、醋酸鈀(ii)、氯化鈀(ii)、四(三苯基膦)鈀(0)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)、氯代(2'-氨基-1,1'-聯(lián)苯-2-基)鈀(ii)二聚物、(2'-氨基-1,1'-聯(lián)苯-2-基)甲烷磺?；Z(ii)二聚物、反式-二(μ-醋酸)雙[鄰(二鄰甲苯基膦基)芐基]二鈀(ii)[catacxium?c]、烯丙基氯代[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(ii)、烯丙基氯代[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(ii)、氯代[(1,3-二(2,4,6-三甲苯基)咪唑-[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基](氯代){2-[(二甲基氨基)甲基]苯基}鈀、氯代[(1,2,3-n)-3-苯基-2-丙烯基][1,3-雙(2,6-二-異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(ii)、[2-(乙酰氨基)苯基]{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基}氯代鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基}(氯代){2-[(二甲基氨基)甲基]苯基}鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1h-咪唑-2-基}(二氯)(3-氯吡啶-kappan)鈀、[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯代吡啶基)二氯化鈀(ii)、[2-(乙酰氨基)-4-甲氧基苯基]{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基}氯代鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基}(氯代){2-[(二甲基氨基)甲基]-3,5-二甲氧基苯基}鈀、二氯[1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯代吡啶基)鈀(ii)、二氯(二-μ-氯代)雙[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]二鈀(ii)、2-(2'-二-叔丁基膦)聯(lián)苯基鈀(ii)醋酸鹽、氯代[二環(huán)己基(2',6'-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)-lambda5-磷?；鵠[2-(苯基-kappac2)乙胺基-kappan]鈀、[2-(2-氨乙基)苯基](氯代)鈀-二叔丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、{二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷}{2-[2-(甲基azanidyl-kappan)乙基]苯基-kappac1}鈀、氯代(2-二環(huán)己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯(lián)苯)(2'-氨基-1,1'-聯(lián)苯-2-基)鈀(ii)、[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯(lián)苯-2-基](二環(huán)己基)磷烷-[2-(2-氨乙基)苯基](氯代)鈀、[2-(2-氨乙基)苯基](氯代){二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]-lambda5-磷酰亞基}鈀、2'-(二環(huán)己基磷?；?-n,n,n',n'-四甲基聯(lián)苯-2,6-二胺-(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(氯代)鈀、氯代(2-二環(huán)己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯(lián)苯)(2-氨基-1,1'-聯(lián)苯-2-基)鈀(ii)、[2'-(azanidyl-kappan)聯(lián)苯-2-基-kappac2](氯代){二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]-lambda5-磷?；鶀鈀、(2'-氨基二苯基-2-基)(甲磺酰基-kappao)鈀-二叔丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)鈀(1+)甲磺酸鹽-二叔丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、二環(huán)己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷-[2-(2-氨乙基)苯基](氯代)鈀、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)鈀(1+)甲磺酸鹽-2'-(二環(huán)己基磷?；?-n,n,n',n'-四甲基聯(lián)苯-2,6-二胺、2'-(二環(huán)己基磷?；?-2,6-二甲氧基聯(lián)苯-3-磺酸鈉-(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(氯代)鈀、氯代(2-二環(huán)己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯(lián)苯)[2-(2-氨乙基)苯基]鈀(ii)、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(甲烷-磺?；?kappao)鈀-[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯(lián)苯-2-基](二環(huán)己基)磷烷、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(甲磺?；?kappao)鈀-二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)鈀(1+)甲磺酸鹽-二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、二環(huán)己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷-(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(氯代)鈀、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(甲磺?；?kappao)鈀-二叔丁基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(甲磺?；?kappao)鈀-二環(huán)己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷或下列配體：外消旋的-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯(lián)萘、rac-binap、1,1'-二-(二苯基膦基)二茂鐵、雙(2-二苯基膦基苯基)醚、二叔丁基甲基鏻四氟硼酸鹽、2-(二叔丁基膦基)聯(lián)苯、三叔丁基鏻四氟硼酸鹽、三-2-呋喃基膦、三(2,4-二叔丁基苯基)亞磷酸酯、三鄰甲苯基膦、(9,9-二甲基-9h-氧雜蒽-4,5-二基)雙(二苯基膦)、二環(huán)己基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯-2-基)膦、二環(huán)己基(2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三異丙基-3-甲氧基-6-甲基聯(lián)苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三異丙基-3,4,5,6-四甲基聯(lián)苯-2-基)膦、金剛烷-1-基(金剛烷-2-基)(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、二環(huán)己基(2',6'-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、二環(huán)己基(2',6'-二異丙氧基聯(lián)苯-2-基)膦、2'-(二環(huán)己基膦基)-n,n-二甲基-聯(lián)苯-2-胺、2'-(二叔丁基膦基)-n,n-二甲基聯(lián)苯基-2-胺、2'-(二苯基膦基)-n,n,n',n'-四甲基聯(lián)苯-2,6-二胺、二叔丁基(2',4',6'-三環(huán)己基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、雙[3,5-雙(三氟甲基)苯基](2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、聯(lián)苯-2-基(二叔丁基)膦、二環(huán)己基(2'-甲基聯(lián)苯-2-基)膦、聯(lián)苯-2-基(二環(huán)己基)膦、2'-(二環(huán)己基膦基)-n,n-二甲基聯(lián)苯基-2-胺、2'-(二環(huán)己基膦基)-n,n,n',n'-四甲基聯(lián)苯-2,6-二胺、2'-(二環(huán)己基膦基)-2,6-二異丙基聯(lián)苯-4-磺酸鈉、2'-(二環(huán)己基膦基)-2,6-二甲氧基聯(lián)苯-3-磺酸鈉、1,1'-聯(lián)萘-2-基(二-叔丁基)膦?；蛘?，在合適的堿(例如，三乙胺)、合適的活化劑(例如，n,n-二甲基吡啶-4-胺)和合適的銅鹽(例如，乙酸銅(ii))的存在下，在合適的溶劑系統(tǒng)中，例如，三氯甲烷，在室溫至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，可以使通式(1-67)的中間體與通式(1-8)的合適的硼酸或硼酸頻哪醇酯(例如，(2-氟吡啶-4-基)硼酸)反應(yīng)，優(yōu)選，在室溫下進(jìn)行該反應(yīng)，提供通式(1-58)的化合物?；蛘?，在合適的堿(例如，氫化鈉)的存在下，在合適的溶劑系統(tǒng)(例如，dmf)中，在室溫至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，可以使通式(1-67)的中間體與通式(1-8)的合適取代的六元雜環(huán)(例如，4-氟吡啶)反應(yīng)，優(yōu)選，在90℃下進(jìn)行該反應(yīng)，提供通式(1-58)的化合物。反應(yīng)路線26描述了制備通式(i-58)的化合物的另一個(gè)途徑。反應(yīng)路線26反應(yīng)路線26制備通式(i-58)的化合物的另一個(gè)路徑，其中，r4、r5、r6、r17、r18、v、w、y和z具有上述通式(i)所給出的含義。p代表1至5的整數(shù)，x2代表f、cl、br、i、硼酸或硼酸酯，例如，4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷(硼酸頻哪醇酯)。另外，可以在示范性轉(zhuǎn)化之前和/或之后，使取代基r4、r5、r6、r11、r12、v、w、y或z中的任何取代基相互轉(zhuǎn)化。這些改變可以是，例如，引入保護(hù)基、保護(hù)基的斷裂、官能團(tuán)的還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它反應(yīng)。這些轉(zhuǎn)化包括引入能夠使取代基進(jìn)一步相互轉(zhuǎn)化的官能團(tuán)的那些轉(zhuǎn)化。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知合適的保護(hù)基以及它們的引入和斷裂方法(參見，例如，t.w.greene和p.g.m.wuts，protectivegroupsinorganicsynthesis,3rdedition,wiley1999)。后面的段落中描述了具體實(shí)例?；衔?-8可以購買，或可以按照下面提到的本領(lǐng)域技術(shù)人員了解的公共領(lǐng)域獲得的方法來制備。在合適的堿(例如，甲醇化鈉)的存在下，在合適的溶劑系統(tǒng)(例如，甲醇)中，在室溫至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，通式(1-5)的中間體，通過與通式(1-66-1)的合適取代的3-甲氧基丙烯腈反應(yīng)，可以轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?1-67)的中間體，優(yōu)選，該反應(yīng)在65℃下進(jìn)行。在合適的堿(例如，2-甲基丙-2-醇化鈉)以及合適的鈀催化劑(例如，(1e,4e)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮-鈀)的存在下，在合適的配體(例如，1'-聯(lián)二萘-2,2'-二基雙(二苯基磷烷))的存在下，在合適的溶劑系統(tǒng)中，例如，dmf，在室溫至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，可以使通式(1-67)的中間體與通式(1-8)的合適取代的六元雜環(huán)(例如，4-溴吡啶)反應(yīng)，優(yōu)選，在100℃下進(jìn)行該反應(yīng)，提供通式(1-58)的化合物。另外，可以使用下列鈀催化劑：氯化烯丙基鈀二聚物、二氯雙(芐腈)鈀(ii)、醋酸鈀(ii)、氯化鈀(ii)、四(三苯基膦)鈀(0)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)、氯代(2'-氨基-1,1'-聯(lián)苯-2-基)鈀(ii)二聚物、(2'-氨基-1,1'-聯(lián)苯-2-基)甲烷磺?；Z(ii)二聚物、反式-二(μ-醋酸)雙[鄰(二鄰甲苯基膦基)芐基]二鈀(ii)[catacxium?c]、烯丙基氯代[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(ii)、烯丙基氯代[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(ii)、氯代[(1,3-二(2,4,6-三甲苯基)咪唑-[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基](氯代){2-[(二甲基氨基)甲基]苯基}鈀、氯代[(1,2,3-n)-3-苯基-2-丙烯基][1,3-雙(2,6-二-異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(ii)、[2-(乙酰氨基)苯基]{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基}氯代鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基}(氯代){2-[(二甲基氨基)甲基]苯基}鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1h-咪唑-2-基}(二氯)(3-氯吡啶-kappan)鈀、[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯代吡啶基)二氯化鈀(ii)、[2-(乙酰氨基)-4-甲氧基苯基]{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基}氯代鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基}(氯代){2-[(二甲基氨基)甲基]-3,5-二甲氧基苯基}鈀、二氯[1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯代吡啶基)鈀(ii)、二氯(二-μ-氯代)雙[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]二鈀(ii)、2-(2'-二-叔丁基膦)聯(lián)苯基鈀(ii)醋酸鹽、氯代[二環(huán)己基(2',6'-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)-lambda5-磷酰基][2-(苯基-kappac2)乙胺基-kappan]鈀、[2-(2-氨乙基)苯基](氯代)鈀-二叔丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、{二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷}{2-[2-(甲基azanidyl-kappan)乙基]苯基-kappac1}鈀、氯代(2-二環(huán)己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯(lián)苯)(2'-氨基-1,1'-聯(lián)苯-2-基)鈀(ii)、[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯(lián)苯-2-基](二環(huán)己基)磷烷-[2-(2-氨乙基)苯基](氯代)鈀、[2-(2-氨乙基)苯基](氯代){二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]-lambda5-磷酰亞基}鈀、2'-(二環(huán)己基磷酰基)-n,n,n',n'-四甲基聯(lián)苯-2,6-二胺-(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(氯代)鈀、氯代(2-二環(huán)己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯(lián)苯)(2-氨基-1,1'-聯(lián)苯-2-基)鈀(ii)、[2'-(azanidyl-kappan)聯(lián)苯-2-基-kappac2](氯代){二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]-lambda5-磷酰基}鈀、(2'-氨基二苯基-2-基)(甲磺?；?kappao)鈀-二叔丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)鈀(1+)甲磺酸鹽-二叔丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、二環(huán)己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷-[2-(2-氨乙基)苯基](氯代)鈀、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)鈀(1+)甲磺酸鹽-2'-(二環(huán)己基磷?；?-n,n,n',n'-四甲基聯(lián)苯-2,6-二胺、2'-(二環(huán)己基磷酰基)-2,6-二甲氧基聯(lián)苯-3-磺酸鈉-(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(氯代)鈀、氯代(2-二環(huán)己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯(lián)苯)[2-(2-氨乙基)苯基]鈀(ii)、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(甲烷-磺酰基-kappao)鈀-[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯(lián)苯-2-基](二環(huán)己基)磷烷、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(甲磺?；?kappao)鈀-二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)鈀(1+)甲磺酸鹽-二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、二環(huán)己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷-(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(氯代)鈀、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(甲磺?；?kappao)鈀-二叔丁基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(甲磺?；?kappao)鈀-二環(huán)己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷或下列配體：外消旋的-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯(lián)萘、rac-binap、1,1'-二-(二苯基膦基)二茂鐵、雙(2-二苯基膦基苯基)醚、二叔丁基甲基鏻四氟硼酸鹽、2-(二叔丁基膦基)聯(lián)苯、三叔丁基鏻四氟硼酸鹽、三-2-呋喃基膦、三(2,4-二叔丁基苯基)亞磷酸酯、三鄰甲苯基膦、(9,9-二甲基-9h-氧雜蒽-4,5-二基)雙(二苯基膦)、二環(huán)己基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯-2-基)膦、二環(huán)己基(2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三異丙基-3-甲氧基-6-甲基聯(lián)苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三異丙基-3,4,5,6-四甲基聯(lián)苯-2-基)膦、金剛烷-1-基(金剛烷-2-基)(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、二環(huán)己基(2',6'-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、二環(huán)己基(2',6'-二異丙氧基聯(lián)苯-2-基)膦、2'-(二環(huán)己基膦基)-n,n-二甲基-聯(lián)苯-2-胺、2'-(二叔丁基膦基)-n,n-二甲基聯(lián)苯基-2-胺、2'-(二苯基膦基)-n,n,n',n'-四甲基聯(lián)苯-2,6-二胺、二叔丁基(2',4',6'-三環(huán)己基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、雙[3,5-雙(三氟甲基)苯基](2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、聯(lián)苯-2-基(二叔丁基)膦、二環(huán)己基(2'-甲基聯(lián)苯-2-基)膦、聯(lián)苯-2-基(二環(huán)己基)膦、2'-(二環(huán)己基膦基)-n,n-二甲基聯(lián)苯基-2-胺、2'-(二環(huán)己基膦基)-n,n,n',n'-四甲基聯(lián)苯-2,6-二胺、2'-(二環(huán)己基膦基)-2,6-二異丙基聯(lián)苯-4-磺酸鈉、2'-(二環(huán)己基膦基)-2,6-二甲氧基聯(lián)苯-3-磺酸鈉、1,1'-聯(lián)萘-2-基(二-叔丁基)膦?；蛘撸诤线m的堿(例如，三乙胺)、合適的活化劑(例如，n,n-二甲基吡啶-4-胺)和合適的銅鹽(例如，乙酸銅(ii))的存在下，在合適的溶劑系統(tǒng)中，例如，三氯甲烷，在室溫至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，可以使通式(1-67)的中間體與通式(1-8)的合適的硼酸或硼酸頻哪醇酯(例如，(2-氟吡啶-4-基)硼酸)反應(yīng)，優(yōu)選，在室溫下進(jìn)行該反應(yīng)，提供通式(1-58)的化合物?；蛘?，在合適的堿(例如，氫化鈉)的存在下，在合適的溶劑系統(tǒng)(例如，dmf)中，在室溫至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，可以使通式(1-67)的中間體與通式(1-8)的合適取代的六元雜環(huán)(例如，4-氟吡啶)反應(yīng)，優(yōu)選，在90℃下進(jìn)行該反應(yīng)，提供通式(1-58)的化合物。按照反應(yīng)路線27描述的方法，通式(1-5)的化合物可以轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?1-59)的化合物。反應(yīng)路線27反應(yīng)路線27制備通式(i-59)的化合物的途徑，其中，r4、r5、r6、r14、v、w、y和z具有上述通式(i)所給出的含義。p代表1至5的整數(shù)，x2代表f、cl、br、i、硼酸或硼酸酯，例如，4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷(硼酸頻哪醇酯)。另外，可以在示范性轉(zhuǎn)化之前和/或之后，使取代基r4、r5、r6、r14、v、w、y或z中的任何取代基相互轉(zhuǎn)化。這些改變可以是，例如，引入保護(hù)基、保護(hù)基的斷裂、官能團(tuán)的還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它反應(yīng)。這些轉(zhuǎn)化包括引入能夠使取代基進(jìn)一步相互轉(zhuǎn)化的官能團(tuán)的那些轉(zhuǎn)化。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知合適的保護(hù)基以及它們的引入和斷裂方法(參見，例如，t.w.greene和p.g.m.wuts，protectivegroupsinorganicsynthesis,3rdedition,wiley1999)。后面的段落中描述了具體實(shí)例。化合物1-8可以購買，或可以按照下面提到的本領(lǐng)域技術(shù)人員了解的公共領(lǐng)域獲得的方法來制備。在合適的堿(例如，1,8-二氮雜雙環(huán)(5.4.0)十一-7-烯)的存在下，在合適的溶劑(例如，吡啶)中，在室溫至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，通式(1-5)的中間體，通過與通式(1-68)的合適取代的(二甲基氨基)亞甲基烷腈衍生物反應(yīng)，可以轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?1-69)的中間體，優(yōu)選，該反應(yīng)在110℃下進(jìn)行。在合適的堿(例如，2-甲基丙-2-醇化鈉)以及合適的鈀催化劑(例如，(1e,4e)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮-鈀)的存在下，在合適的配體(例如，1'-聯(lián)二萘-2,2'-二基雙(二苯基磷烷))的存在下，在合適的溶劑系統(tǒng)中，例如，dmf，在室溫至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，可以使通式(1-69)的中間體與通式(1-8)的合適取代的六元雜環(huán)(例如，4-溴吡啶)反應(yīng)，優(yōu)選，在100℃下進(jìn)行該反應(yīng)，提供通式(1-59)的化合物。或者，可以使用下列鈀催化劑：氯化烯丙基鈀二聚物、二氯雙(芐腈)鈀(ii)、醋酸鈀(ii)、氯化鈀(ii)、四(三苯基膦)鈀(0)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)、氯代(2'-氨基-1,1'-聯(lián)苯-2-基)鈀(ii)二聚物、(2'-氨基-1,1'-聯(lián)苯-2-基)甲烷磺?；Z(ii)二聚物、反式-二(μ-醋酸)雙[鄰(二鄰甲苯基膦基)芐基]二鈀(ii)[catacxium?c]、烯丙基氯代[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(ii)、烯丙基氯代[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(ii)、氯代[(1,3-二(2,4,6-三甲苯基)咪唑-[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基](氯代){2-[(二甲基氨基)甲基]苯基}鈀、氯代[(1,2,3-n)-3-苯基-2-丙烯基][1,3-雙(2,6-二-異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(ii)、[2-(乙酰氨基)苯基]{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基}氯代鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基}(氯代){2-[(二甲基氨基)甲基]苯基}鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1h-咪唑-2-基}(二氯)(3-氯吡啶-kappan)鈀、[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯代吡啶基)二氯化鈀(ii)、[2-(乙酰氨基)-4-甲氧基苯基]{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基}氯代鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基}(氯代){2-[(二甲基氨基)甲基]-3,5-二甲氧基苯基}鈀、二氯[1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯代吡啶基)鈀(ii)、二氯(二-μ-氯代)雙[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]二鈀(ii)、2-(2'-二-叔丁基膦)聯(lián)苯基鈀(ii)醋酸鹽、氯代[二環(huán)己基(2',6'-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)-lambda5-磷?；鵠[2-(苯基-kappac2)乙胺基-kappan]鈀、[2-(2-氨乙基)苯基](氯代)鈀-二叔丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、{二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷}{2-[2-(甲基azanidyl-kappan)乙基]苯基-kappac1}鈀、氯代(2-二環(huán)己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯(lián)苯)(2'-氨基-1,1'-聯(lián)苯-2-基)鈀(ii)、[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯(lián)苯-2-基](二環(huán)己基)磷烷-[2-(2-氨乙基)苯基](氯代)鈀、[2-(2-氨乙基)苯基](氯代){二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]-lambda5-磷酰亞基}鈀、2'-(二環(huán)己基磷?；?-n,n,n',n'-四甲基聯(lián)苯-2,6-二胺-(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(氯代)鈀、氯代(2-二環(huán)己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯(lián)苯)(2-氨基-1,1'-聯(lián)苯-2-基)鈀(ii)、[2'-(azanidyl-kappan)聯(lián)苯-2-基-kappac2](氯代){二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]-lambda5-磷酰基}鈀、(2'-氨基二苯基-2-基)(甲磺?；?kappao)鈀-二叔丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)鈀(1+)甲磺酸鹽-二叔丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、二環(huán)己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷-[2-(2-氨乙基)苯基](氯代)鈀、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)鈀(1+)甲磺酸鹽-2'-(二環(huán)己基磷?；?-n,n,n',n'-四甲基聯(lián)苯-2,6-二胺、2'-(二環(huán)己基磷酰基)-2,6-二甲氧基聯(lián)苯-3-磺酸鈉-(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(氯代)鈀、氯代(2-二環(huán)己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯(lián)苯)[2-(2-氨乙基)苯基]鈀(ii)、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(甲烷-磺?；?kappao)鈀-[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯(lián)苯-2-基](二環(huán)己基)磷烷、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(甲磺?；?kappao)鈀-二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)鈀(1+)甲磺酸鹽-二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、二環(huán)己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷-(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(氯代)鈀、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(甲磺?；?kappao)鈀-二叔丁基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(甲磺?；?kappao)鈀-二環(huán)己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷或下列配體：外消旋的-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯(lián)萘、rac-binap、1,1'-二-(二苯基膦基)二茂鐵、雙(2-二苯基膦基苯基)醚、二叔丁基甲基鏻四氟硼酸鹽、2-(二叔丁基膦基)聯(lián)苯、三叔丁基鏻四氟硼酸鹽、三-2-呋喃基膦、三(2,4-二叔丁基苯基)亞磷酸酯、三鄰甲苯基膦、(9,9-二甲基-9h-氧雜蒽-4,5-二基)雙(二苯基膦)、二環(huán)己基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯-2-基)膦、二環(huán)己基(2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三異丙基-3-甲氧基-6-甲基聯(lián)苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三異丙基-3,4,5,6-四甲基聯(lián)苯-2-基)膦、金剛烷-1-基(金剛烷-2-基)(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、二環(huán)己基(2',6'-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、二環(huán)己基(2',6'-二異丙氧基聯(lián)苯-2-基)膦、2'-(二環(huán)己基膦基)-n,n-二甲基-聯(lián)苯-2-胺、2'-(二叔丁基膦基)-n,n-二甲基聯(lián)苯基-2-胺、2'-(二苯基膦基)-n,n,n',n'-四甲基聯(lián)苯-2,6-二胺、二叔丁基(2',4',6'-三環(huán)己基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、雙[3,5-雙(三氟甲基)苯基](2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、聯(lián)苯-2-基(二叔丁基)膦、二環(huán)己基(2'-甲基聯(lián)苯-2-基)膦、聯(lián)苯-2-基(二環(huán)己基)膦、2'-(二環(huán)己基膦基)-n,n-二甲基聯(lián)苯基-2-胺、2'-(二環(huán)己基膦基)-n,n,n',n'-四甲基聯(lián)苯-2,6-二胺、2'-(二環(huán)己基膦基)-2,6-二異丙基聯(lián)苯-4-磺酸鈉、2'-(二環(huán)己基膦基)-2,6-二甲氧基聯(lián)苯-3-磺酸鈉、1,1'-聯(lián)萘-2-基(二-叔丁基)膦。或者，在合適的堿(例如，三乙胺)、合適的活化劑(例如，n,n-二甲基吡啶-4-胺)和合適的銅鹽(例如，乙酸銅(ii))的存在下，在合適的溶劑系統(tǒng)中，例如，三氯甲烷，在室溫至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，可以使通式(1-69)的中間體與通式(1-8)的合適的硼酸或硼酸頻哪醇酯(例如，(2-氟吡啶-4-基)硼酸)反應(yīng)，優(yōu)選，在室溫下進(jìn)行該反應(yīng)，提供通式(1-59)的化合物。或者，在合適的堿(例如，氫化鈉)的存在下，在合適的溶劑系統(tǒng)(例如，dmf)中，在室溫至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，可以使通式(1-69)的中間體與通式(1-8)的合適取代的六元雜環(huán)(例如，4-氟吡啶)反應(yīng)，優(yōu)選，在90℃下進(jìn)行該反應(yīng)，提供通式(1-59)的化合物。反應(yīng)路線28描述了制備通式(i-59)的化合物的另一個(gè)途徑。反應(yīng)路線28反應(yīng)路線28制備通式(i-59)的化合物的另一個(gè)路徑，其中，r4、r5、r6、r14、v、w、y和z具有上述通式(i)所給出的含義。p代表1至5的整數(shù)，x2代表f、cl、br、i、硼酸或硼酸酯，例如，4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷(硼酸頻哪醇酯)。另外，可以在示范性轉(zhuǎn)化之前和/或之后，使取代基r4、r5、r6、r14、v、w、y或z中的任何取代基相互轉(zhuǎn)化。這些改變可以是，例如，引入保護(hù)基、保護(hù)基的斷裂、官能團(tuán)的還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它反應(yīng)。這些轉(zhuǎn)化包括引入能夠使取代基進(jìn)一步相互轉(zhuǎn)化的官能團(tuán)的那些轉(zhuǎn)化。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知合適的保護(hù)基以及它們的引入和斷裂方法(參見，例如，t.w.greene和p.g.m.wuts，protectivegroupsinorganicsynthesis,3rdedition,wiley1999)。后面的段落中描述了具體實(shí)例?；衔?-8可以購買，或可以按照下面提到的本領(lǐng)域技術(shù)人員了解的公共領(lǐng)域獲得的方法來制備。在合適的堿(例如，甲醇化鈉)的存在下，在合適的溶劑系統(tǒng)(例如，甲醇)中，在室溫至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，通式(1-5)的中間體，通過與通式(1-68-1)的合適取代的3-甲氧基丙烯腈反應(yīng)，可以轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?1-69)的中間體，優(yōu)選，該反應(yīng)在65℃下進(jìn)行。在合適的堿(例如，2-甲基丙-2-醇化鈉)以及合適的鈀催化劑(例如，(1e,4e)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮-鈀)的存在下，在合適的配體(例如，1'-聯(lián)二萘-2,2'-二基雙(二苯基磷烷))的存在下，在合適的溶劑系統(tǒng)中，例如，dmf，在室溫至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，可以使通式(1-69)的中間體與通式(1-8)的合適取代的六元雜環(huán)(例如，4-溴吡啶)反應(yīng)，優(yōu)選，在100℃下進(jìn)行該反應(yīng)，提供通式(1-59)的化合物。另外，可以使用下列鈀催化劑：氯化烯丙基鈀二聚物、二氯雙(芐腈)鈀(ii)、醋酸鈀(ii)、氯化鈀(ii)、四(三苯基膦)鈀(0)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)、氯代(2'-氨基-1,1'-聯(lián)苯-2-基)鈀(ii)二聚物、(2'-氨基-1,1'-聯(lián)苯-2-基)甲烷磺?；Z(ii)二聚物、反式-二(μ-醋酸)雙[鄰(二鄰甲苯基膦基)芐基]二鈀(ii)[catacxium?c]、烯丙基氯代[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(ii)、烯丙基氯代[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(ii)、氯代[(1,3-二(2,4,6-三甲苯基)咪唑-[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基](氯代){2-[(二甲基氨基)甲基]苯基}鈀、氯代[(1,2,3-n)-3-苯基-2-丙烯基][1,3-雙(2,6-二-異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(ii)、[2-(乙酰氨基)苯基]{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基}氯代鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基}(氯代){2-[(二甲基氨基)甲基]苯基}鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1h-咪唑-2-基}(二氯)(3-氯吡啶-kappan)鈀、[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯代吡啶基)二氯化鈀(ii)、[2-(乙酰氨基)-4-甲氧基苯基]{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基}氯代鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基}(氯代){2-[(二甲基氨基)甲基]-3,5-二甲氧基苯基}鈀、二氯[1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯代吡啶基)鈀(ii)、二氯(二-μ-氯代)雙[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]二鈀(ii)、2-(2'-二-叔丁基膦)聯(lián)苯基鈀(ii)醋酸鹽、氯代[二環(huán)己基(2',6'-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)-lambda5-磷?；鵠[2-(苯基-kappac2)乙胺基-kappan]鈀、[2-(2-氨乙基)苯基](氯代)鈀-二叔丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、{二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷}{2-[2-(甲基azanidyl-kappan)乙基]苯基-kappac1}鈀、氯代(2-二環(huán)己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯(lián)苯)(2'-氨基-1,1'-聯(lián)苯-2-基)鈀(ii)、[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯(lián)苯-2-基](二環(huán)己基)磷烷-[2-(2-氨乙基)苯基](氯代)鈀、[2-(2-氨乙基)苯基](氯代){二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]-lambda5-磷酰亞基}鈀、2'-(二環(huán)己基磷酰基)-n,n,n',n'-四甲基聯(lián)苯-2,6-二胺-(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(氯代)鈀、氯代(2-二環(huán)己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯(lián)苯)(2-氨基-1,1'-聯(lián)苯-2-基)鈀(ii)、[2'-(azanidyl-kappan)聯(lián)苯-2-基-kappac2](氯代){二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]-lambda5-磷?；鶀鈀、(2'-氨基二苯基-2-基)(甲磺酰基-kappao)鈀-二叔丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)鈀(1+)甲磺酸鹽-二叔丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、二環(huán)己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷-[2-(2-氨乙基)苯基](氯代)鈀、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)鈀(1+)甲磺酸鹽-2'-(二環(huán)己基磷?；?-n,n,n',n'-四甲基聯(lián)苯-2,6-二胺、2'-(二環(huán)己基磷酰基)-2,6-二甲氧基聯(lián)苯-3-磺酸鈉-(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(氯代)鈀、氯代(2-二環(huán)己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯(lián)苯)[2-(2-氨乙基)苯基]鈀(ii)、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(甲烷-磺酰基-kappao)鈀-[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯(lián)苯-2-基](二環(huán)己基)磷烷、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(甲磺?；?kappao)鈀-二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)鈀(1+)甲磺酸鹽-二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、二環(huán)己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷-(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(氯代)鈀、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(甲磺酰基-kappao)鈀-二叔丁基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(甲磺酰基-kappao)鈀-二環(huán)己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷或下列配體：外消旋的-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯(lián)萘、rac-binap、1,1'-二-(二苯基膦基)二茂鐵、雙(2-二苯基膦基苯基)醚、二叔丁基甲基鏻四氟硼酸鹽、2-(二叔丁基膦基)聯(lián)苯、三叔丁基鏻四氟硼酸鹽、三-2-呋喃基膦、三(2,4-二叔丁基苯基)亞磷酸酯、三鄰甲苯基膦、(9,9-二甲基-9h-氧雜蒽-4,5-二基)雙(二苯基膦)、二環(huán)己基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯-2-基)膦、二環(huán)己基(2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三異丙基-3-甲氧基-6-甲基聯(lián)苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三異丙基-3,4,5,6-四甲基聯(lián)苯-2-基)膦、金剛烷-1-基(金剛烷-2-基)(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、二環(huán)己基(2',6'-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、二環(huán)己基(2',6'-二異丙氧基聯(lián)苯-2-基)膦、2'-(二環(huán)己基膦基)-n,n-二甲基-聯(lián)苯-2-胺、2'-(二叔丁基膦基)-n,n-二甲基聯(lián)苯基-2-胺、2'-(二苯基膦基)-n,n,n',n'-四甲基聯(lián)苯-2,6-二胺、二叔丁基(2',4',6'-三環(huán)己基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、雙[3,5-雙(三氟甲基)苯基](2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、聯(lián)苯-2-基(二叔丁基)膦、二環(huán)己基(2'-甲基聯(lián)苯-2-基)膦、聯(lián)苯-2-基(二環(huán)己基)膦、2'-(二環(huán)己基膦基)-n,n-二甲基聯(lián)苯基-2-胺、2'-(二環(huán)己基膦基)-n,n,n',n'-四甲基聯(lián)苯-2,6-二胺、2'-(二環(huán)己基膦基)-2,6-二異丙基聯(lián)苯-4-磺酸鈉、2'-(二環(huán)己基膦基)-2,6-二甲氧基聯(lián)苯-3-磺酸鈉、1,1'-聯(lián)萘-2-基(二-叔丁基)膦。或者，在合適的堿(例如，三乙胺)、合適的活化劑(例如，n,n-二甲基吡啶-4-胺)和合適的銅鹽(例如，乙酸銅(ii))的存在下，在合適的溶劑系統(tǒng)中，例如，三氯甲烷，在室溫至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，可以使通式(1-69)的中間體與通式(1-8)的合適的硼酸或硼酸頻哪醇酯(例如，(2-氟吡啶-4-基)硼酸)反應(yīng)，優(yōu)選，在室溫下進(jìn)行該反應(yīng)，提供通式(1-59)的化合物?；蛘?，在合適的堿(例如，氫化鈉)的存在下，在合適的溶劑系統(tǒng)(例如，dmf)中，在室溫至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，可以使通式(1-69)的中間體與通式(1-8)的合適取代的六元雜環(huán)(例如，4-氟吡啶)反應(yīng)，優(yōu)選，在90℃下進(jìn)行該反應(yīng)，提供通式(1-59)的化合物。反應(yīng)路線29反應(yīng)路線29制備通式(i-60)和(i-61)的化合物的方法，其中，r4、r5、r6、r14、v、w、y和z具有上述通式(i)所給出的含義，p代表1至5的整數(shù)。另外，可以在示范性轉(zhuǎn)化之前和/或之后，使取代基r4、r5、r6、v、w、y或z中的任何取代基相互轉(zhuǎn)化。這些改變可以是，例如，引入保護(hù)基、保護(hù)基的斷裂、官能團(tuán)的還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它反應(yīng)。這些轉(zhuǎn)化包括引入能夠使取代基進(jìn)一步相互轉(zhuǎn)化的官能團(tuán)的那些轉(zhuǎn)化。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知合適的保護(hù)基以及它們的引入和斷裂方法(參見，例如，t.w.greene和p.g.m.wuts，protectivegroupsinorganicsynthesis,3rdedition,wiley1999)。后面的段落中描述了具體實(shí)例。在合適的溶劑中，例如，氯仿，在0℃至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，用合適的氧化劑(例如，間氯過苯甲酸)處理通式(i-59)的化合物，可以使其轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?i-60)的化合物，優(yōu)選，在0℃下進(jìn)行該反應(yīng)。在合適的溶劑中，例如，四氫呋喃，在0℃至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，用合適的氧化劑(例如，過氧化氫)和偶氮二甲酸二乙基酯試劑處理通式(i-60)的化合物，可以使其轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?i-61)的化合物，優(yōu)選，在50℃下進(jìn)行該反應(yīng)。按照反應(yīng)路線30描述的方法，可以由通式(i-60)的化合物來合成通式(i-62)和(i-63)的化合物。反應(yīng)路線30反應(yīng)路線30制備通式(i-62)和(i-63)的化合物的途徑，其中，r4、r5、r6、r14、r15、v、w、y和z具有上述通式(i)所給出的含義，p是1至5的整數(shù)。另外，可以在示范性轉(zhuǎn)化之前和/或之后，使取代基r4、r5、r6、r15、v、w、y或z中的任何取代基相互轉(zhuǎn)化。這些改變可以是，例如，引入保護(hù)基、保護(hù)基的斷裂、官能團(tuán)的還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它反應(yīng)。這些轉(zhuǎn)化包括引入能夠使取代基進(jìn)一步相互轉(zhuǎn)化的官能團(tuán)的那些轉(zhuǎn)化。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知合適的保護(hù)基以及它們的引入和斷裂方法(參見，例如，t.w.greene和p.g.m.wuts，protectivegroupsinorganicsynthesis,3rdedition,wiley1999)。后面的段落中描述了具體實(shí)例。在合適的溶劑系統(tǒng)例如dcm中，在0℃至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，使用合適的試劑混合物，例如，2,2,2-三氟乙酰胺、雙乙酸碘苯和氧化鎂，使用合適的催化劑，例如，醋酸銠(ii)二聚物，可以使通式(i-60)的化合物反應(yīng)成為保護(hù)的砜亞胺(sulfoximines)，優(yōu)選，反應(yīng)在室溫下進(jìn)行，提供保護(hù)的化合物。在合適的溶劑系統(tǒng)例如甲醇中，在0℃至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，在適宜條件下，例如，在三氟乙酸鹽的情況下，用合適的堿(例如，碳酸鉀)，可以完成脫保護(hù)，優(yōu)選，在室溫下進(jìn)行該反應(yīng)，提供通式(i-63)的化合物。利用一些方法，可以使通式(1-63)的砜亞胺(sulfoximines)n-功能化，提供通式(i-62)的砜亞胺(sulfoximines)。制備n-功能化的砜亞胺的許多方法是已知的方法：-烷基化：參見，例如：a)u.lücking等人，us2007/0232632；b)c.r.johnson,j.org.chem.1993,58,1922；c)c.bolm等人，synthesis2009,10,1601。-?；簠⒁姡纾篴)c.bolm等人，chem.europ.j.2004,10,2942；b)c.bolm等人，synthesis2002,7,879；c)c.bolm等人，chem.europ.j.2001,7,1118。-芳基化：參見，例如：a)c.bolm等人，tet.lett.1998,39,5731；b)c.bolm等人，j.org.chem.2000,65,169；c)c.bolm等人，synthesis2000,7,911；d)c.bolm等人，j.org.chem.2005,70,2346；e)u.lücking等人，wo2007/71455。-與異氰酸酯反應(yīng)：參見，例如a)v.j.bauer等人,j.org.chem.1966,31,3440；b)c.r.johnson等人，j.am.chem.soc.1970,92,6594；c)s.allenmark等人，actachem.scand.ser.b1983,325；d)u.lücking等人，us2007/0191393。-與磺酰氯反應(yīng)：參見，例如：a)d.j.cram等人，j.am.chem.soc.1970,92,7369；b)c.r.johnson等人，j.org.chem.1978,43,4136；c)a.c.barnes,j.med.chem.1979,22,418；d)d.craig等人，tet.1995,51,6071；e)u.lücking等人，us2007/191393。-與氯甲酸酯反應(yīng)：參見，例如：a)p.b.kirby等人，de2129678；b)d.j.cram等人，j.am.chem.soc.1974,96,2183；c)p.stoss等人，chem.ber.1978,111,1453；d)u.lücking等人，wo2005/37800。反應(yīng)路線31描述了制備通式(ia)的化合物的另一個(gè)途徑。反應(yīng)路線31反應(yīng)路線31制備通式(ia)的化合物的途徑，其中，r2、r4、r5、r6、v、w、y和z具有上述通式(i)所給出的含義，x1代表f、cl、br、i或磺酸酯，例如，三氟甲磺酸酯或?qū)妆交撬狨?，x2代表f、cl、br、i、硼酸或硼酸酯，例如，4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷(硼酸頻哪醇酯)。另外，可以在示范性轉(zhuǎn)化之前和/或之后，使取代基r2、r4、r5、r6、v、w、y或z中的任何取代基相互轉(zhuǎn)化。這些改變可以是，例如，引入保護(hù)基、保護(hù)基的斷裂、官能團(tuán)的還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它反應(yīng)。這些轉(zhuǎn)化包括引入能夠使取代基進(jìn)一步相互轉(zhuǎn)化的官能團(tuán)的那些轉(zhuǎn)化。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知合適的保護(hù)基以及它們的引入和斷裂方法(參見，例如，t.w.greene和p.g.m.wuts，protectivegroupsinorganicsynthesis,3rdedition,wiley1999)。后面的段落中描述了具體實(shí)例?；衔?-3、1-6和1-8可以購買，或可以按照從本領(lǐng)域技術(shù)人員了解的公共領(lǐng)域獲得的方法來制備。后面的段落中描述了具體實(shí)例。在催化數(shù)量的布朗斯臺(tái)德酸的存在下，例如，鹽酸或硫酸，在0℃至相應(yīng)的醇的沸點(diǎn)的溫度下，通式(1-1)的合適取代的1h-吲唑-3-甲酸可以與甲醇或乙醇反應(yīng)，優(yōu)選，該反應(yīng)在85℃下進(jìn)行，提供通式(1-2)的1h-吲唑-3-甲酸烷基酯中間體。在合適的堿(例如，氫化鈉)的存在下，在合適的溶劑系統(tǒng)(例如，dmf)中，在-20℃和相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)之間的溫度下，通式(1-2)的1h-吲唑-3-甲酸烷基酯中間體與合適的烷基化劑(例如，取代的芐基鹵(1-64))反應(yīng)，可以轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?1-65)的中間體，優(yōu)選，該反應(yīng)在0℃下進(jìn)行。在合適的溶劑系統(tǒng)中，例如，甲苯，在0℃和相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)之間的溫度下，用試劑氯甲基氨基鋁(將氯化銨加入到購買的三甲基鋁中，原位制備)處理通式(1-65)的中間體，優(yōu)選，該反應(yīng)在80℃下進(jìn)行，并用合適的溶劑系統(tǒng)(例如，甲醇)淬滅，形成通式(1-66)的目標(biāo)中間體。在合適的堿(例如，哌啶)的存在下，在合適的溶劑系統(tǒng)(例如，3-甲基丁-1-醇)中，在室溫至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，通式(1-66)的中間體，通過與通式(1-6)的合適取代的3,3-雙(二甲基氨基)丙腈(例如，3,3-雙(二甲基氨基)-2-甲氧基丙腈)反應(yīng)，可以轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?1-67)的中間體，優(yōu)選，該反應(yīng)在100℃下進(jìn)行。在合適的溶劑系統(tǒng)中，例如，二氯甲烷，在室溫至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，通式(1-67)的中間體與合適的布朗斯臺(tái)德酸(例如，甲磺酸和三氟乙酸)反應(yīng)，可以轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?1-68)的中間體，優(yōu)選，在室溫下進(jìn)行該反應(yīng)。在合適的堿(例如，氫化鈉)的存在下，在合適的溶劑系統(tǒng)(例如，dmf)中，在-20℃和相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)之間的溫度下，通式(1-68)的中間體與合適的烷基化劑(例如，取代的芐基鹵(1-3))反應(yīng)，可以轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?1-7)的中間體，優(yōu)選，該反應(yīng)在0℃下進(jìn)行。在合適的堿(例如，2-甲基丙-2-醇化鈉)以及合適的鈀催化劑(例如，(1e,4e)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮-鈀)的存在下，在合適的配體(例如，1'-聯(lián)二萘-2,2'-二基二(二苯基磷烷))的存在下，在合適的溶劑系統(tǒng)中，例如，dmf，在室溫至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，可以使通式(1-7)的中間體與通式(1-8)的合適的六元雜環(huán)(例如，4-溴-2-甲基-吡啶)反應(yīng)，優(yōu)選，在100℃下進(jìn)行該反應(yīng)，提供通式(ia)的化合物。另外，可以使用下列鈀催化劑：氯化烯丙基鈀二聚物、二氯雙(芐腈)鈀(ii)、醋酸鈀(ii)、氯化鈀(ii)、四(三苯基膦)鈀(0)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)、氯代(2'-氨基-1,1'-聯(lián)苯-2-基)鈀(ii)二聚物、(2'-氨基-1,1'-聯(lián)苯-2-基)甲烷磺?；Z(ii)二聚物、反式-二(μ-醋酸)雙[鄰(二鄰甲苯基膦基)芐基]二鈀(ii)[catacxium?c]、烯丙基氯代[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(ii)、烯丙基氯代[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(ii)、氯代[(1,3-二(2,4,6-三甲苯基)咪唑-[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基](氯代){2-[(二甲基氨基)甲基]苯基}鈀、氯代[(1,2,3-n)-3-苯基-2-丙烯基][1,3-雙(2,6-二-異丙基苯基)咪唑-2-亞基]鈀(ii)、[2-(乙酰氨基)苯基]{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基}氯代鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基}(氯代){2-[(二甲基氨基)甲基]苯基}鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-2,3-二氫-1h-咪唑-2-基}(二氯)(3-氯吡啶-kappan)鈀、[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯代吡啶基)二氯化鈀(ii)、[2-(乙酰氨基)-4-甲氧基苯基]{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基}氯代鈀、{1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基}(氯代){2-[(二甲基氨基)甲基]-3,5-二甲氧基苯基}鈀、二氯[1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯代吡啶基)鈀(ii)、二氯(二-μ-氯代)雙[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]二鈀(ii)、2-(2'-二-叔丁基膦)聯(lián)苯基鈀(ii)醋酸鹽、氯代[二環(huán)己基(2',6'-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)-lambda5-磷?；鵠[2-(苯基-kappac2)乙胺基-kappan]鈀、[2-(2-氨乙基)苯基](氯代)鈀-二叔丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、{二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷}{2-[2-(甲基azanidyl-kappan)乙基]苯基-kappac1}鈀、氯代(2-二環(huán)己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯(lián)苯)(2'-氨基-1,1'-聯(lián)苯-2-基)鈀(ii)、[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯(lián)苯-2-基](二環(huán)己基)磷烷-[2-(2-氨乙基)苯基](氯代)鈀、[2-(2-氨乙基)苯基](氯代){二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]-lambda5-磷酰亞基}鈀、2'-(二環(huán)己基磷?；?-n,n,n',n'-四甲基聯(lián)苯-2,6-二胺-(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(氯代)鈀、氯代(2-二環(huán)己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯(lián)苯)(2-氨基-1,1'-聯(lián)苯-2-基)鈀(ii)、[2'-(azanidyl-kappan)聯(lián)苯-2-基-kappac2](氯代){二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]-lambda5-磷酰基}鈀、(2'-氨基二苯基-2-基)(甲磺酰基-kappao)鈀-二叔丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)鈀(1+)甲磺酸鹽-二叔丁基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、二環(huán)己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷-[2-(2-氨乙基)苯基](氯代)鈀、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)鈀(1+)甲磺酸鹽-2'-(二環(huán)己基磷?；?-n,n,n',n'-四甲基聯(lián)苯-2,6-二胺、2'-(二環(huán)己基磷?；?-2,6-二甲氧基聯(lián)苯-3-磺酸鈉-(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(氯代)鈀、氯代(2-二環(huán)己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯(lián)苯)[2-(2-氨乙基)苯基]鈀(ii)、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(甲烷-磺?；?kappao)鈀-[2',6'-雙(丙-2-基氧基)聯(lián)苯-2-基](二環(huán)己基)磷烷、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(甲磺酰基-kappao)鈀-二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)鈀(1+)甲磺酸鹽-二環(huán)己基[2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、二環(huán)己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷-(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(氯代)鈀、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(甲磺?；?kappao)鈀-二叔丁基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷、(2'-氨基聯(lián)苯-2-基)(甲磺酰基-kappao)鈀-二環(huán)己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(丙-2-基)聯(lián)苯-2-基]磷烷或下列配體：外消旋的-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯(lián)萘、rac-binap、1,1'-二-(二苯基膦基)二茂鐵、雙(2-二苯基膦基苯基)醚、二叔丁基甲基鏻四氟硼酸鹽、2-(二叔丁基膦基)聯(lián)苯、三叔丁基鏻四氟硼酸鹽、三-2-呋喃基膦、三(2,4-二叔丁基苯基)亞磷酸酯、三鄰甲苯基膦、(9,9-二甲基-9h-氧雜蒽-4,5-二基)雙(二苯基膦)、二環(huán)己基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯-2-基)膦、二環(huán)己基(2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三異丙基-3-甲氧基-6-甲基聯(lián)苯-2-基)膦、二叔丁基(2',4',6'-三異丙基-3,4,5,6-四甲基聯(lián)苯-2-基)膦、金剛烷-1-基(金剛烷-2-基)(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、二環(huán)己基(2',6'-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、二環(huán)己基(2',6'-二異丙氧基聯(lián)苯-2-基)膦、2'-(二環(huán)己基膦基)-n,n-二甲基-聯(lián)苯-2-胺、2'-(二叔丁基膦基)-n,n-二甲基聯(lián)苯基-2-胺、2'-(二苯基膦基)-n,n,n',n'-四甲基聯(lián)苯-2,6-二胺、二叔丁基(2',4',6'-三環(huán)己基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、雙[3,5-雙(三氟甲基)苯基](2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯(lián)苯-2-基)膦、聯(lián)苯-2-基(二叔丁基)膦、二環(huán)己基(2'-甲基聯(lián)苯-2-基)膦、聯(lián)苯-2-基(二環(huán)己基)膦、2'-(二環(huán)己基膦基)-n,n-二甲基聯(lián)苯基-2-胺、2'-(二環(huán)己基膦基)-n,n,n',n'-四甲基聯(lián)苯-2,6-二胺、2'-(二環(huán)己基膦基)-2,6-二異丙基聯(lián)苯-4-磺酸鈉、2'-(二環(huán)己基膦基)-2,6-二甲氧基聯(lián)苯-3-磺酸鈉、1,1'-聯(lián)萘-2-基(二-叔丁基)膦、1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基、1,3-雙[2,6-二(丙-2-基)苯基]-1,3-二氫-2h-咪唑-2-亞基?；蛘?，在合適的堿(例如，三乙胺)、合適的活化劑(例如，n,n-二甲基吡啶-4-胺)和合適的銅鹽(例如，乙酸銅(ii))的存在下，在合適的溶劑系統(tǒng)中，例如，三氯甲烷，在室溫至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，可以使通式(1-7)的中間體與通式(1-8)的合適的硼酸或硼酸頻哪醇酯(例如，(2-氟吡啶-4-基)硼酸)反應(yīng)，優(yōu)選，在室溫下進(jìn)行該反應(yīng)，提供通式(ia)的化合物。或者，在合適的堿(例如，氫化鈉)的存在下，在合適的溶劑系統(tǒng)(例如，dmf)中，在室溫至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，可以使通式(1-7)的中間體與通式(1-8)的合適的六元雜環(huán)(例如，4-氟-2-甲基-吡啶)反應(yīng)，優(yōu)選，在90℃下進(jìn)行該反應(yīng)，提供通式(ia)的化合物。按照反應(yīng)路線32描述的方法，通式(1-69)的化合物可以轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?1-71)的化合物。反應(yīng)路線32(z=cnh2)反應(yīng)路線32制備通式(1-71)的化合物的途徑，其中，v、w、y和r19具有上述通式(i)所給出的含義。x2代表f、cl、br和i。在合適的溶劑系統(tǒng)(例如，thf)中，在室溫至相應(yīng)的溶劑的沸點(diǎn)的溫度范圍內(nèi)，通式(1-69)的中間體，通過與異氰酸酯衍生物(1-70)反應(yīng)，可以轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?1-71)的中間體，優(yōu)選，該反應(yīng)在70℃下進(jìn)行。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的是：如果在起始或中間體化合物上存在許多反應(yīng)中心，可能需要用保護(hù)基暫時(shí)封閉一個(gè)或多個(gè)反應(yīng)中心，以便使反應(yīng)在所需要的反應(yīng)中心上特異性地進(jìn)行。對(duì)于大量被證實(shí)的保護(hù)基的詳細(xì)說明，例如，可以在下列文獻(xiàn)中得到：t.w.greene,protectivegroupsinorganicsynthesis,johnwiley&sons,1999,3rded.,或p.kocienski,protectinggroups,thiememedicalpublishers,2000。利用本身已知的方式分離和純化按照本發(fā)明的化合物，例如，真空蒸出溶劑，將從合適的溶劑中獲得的殘余物重結(jié)晶，或?qū)ζ溥M(jìn)行一種常規(guī)純化方法，例如，色譜(在合適的載體物質(zhì)上)。此外，具有充分堿性或酸性官能團(tuán)的本發(fā)明化合物的反相制備hplc，可以形成鹽，例如，在本發(fā)明的化合物是充分堿性的情況下，例如，形成三氟乙酸鹽或甲酸鹽，或在本發(fā)明的化合物是充分酸性的情況下，形成銨鹽。利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種方法，這種類型的鹽可以分別轉(zhuǎn)變成它的游離堿或游離酸形式，或在后續(xù)的生物試驗(yàn)中以鹽的形式使用。另外，在分離本發(fā)明的化合物期間的干燥過程不能完全除去痕量的共溶劑，尤其是，例如，甲酸或三氟乙酸，得到溶劑化物或包合配合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠認(rèn)識(shí)到，這種溶劑化物或包合配合物在后續(xù)的生物試驗(yàn)應(yīng)用中是可接受的。應(yīng)該理解，按照本文所描述方法分離的本發(fā)明化合物的具體形式(例如，鹽、游離堿、溶劑化物、包合配合物)不一定是其中所述化合物可以用于生物試驗(yàn)而定量具體生物活性的唯一形式。按照本發(fā)明的式(i)化合物的鹽可以如下獲得：將游離化合物溶解在含有所需要的酸或堿的合適的溶劑(例如，酮，例如，丙酮、甲乙酮或甲基異丁基酮，醚，例如，二乙醚、四氫呋喃或二噁烷，氯化烴，例如，二氯甲烷或氯仿，或低分子量脂族醇，例如，甲醇、乙醇或異丙醇)中，或然后向它們中加入所需要的酸或堿?？梢愿鶕?jù)所涉及的是單元還是多元酸或堿，和根據(jù)所需要的是那種鹽，以等摩爾定量比例或與此不同的比例將酸或堿用于鹽的制備。通過過濾、用不能溶解該鹽的溶劑進(jìn)行再沉淀、沉淀，或蒸發(fā)溶劑獲得鹽。所獲得的鹽可以轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x化合物，游離化合物也可以轉(zhuǎn)變?yōu)辂}。用這樣的方式，利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，藥學(xué)無法接受的鹽(例如，其可以在工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)中以工藝產(chǎn)物形式獲得)可以轉(zhuǎn)變?yōu)榭伤幱名}。尤其優(yōu)選的是鹽酸鹽，以及實(shí)施例部分所使用的方法。按照本發(fā)明的化合物和鹽的純的非對(duì)映體和純的對(duì)映體可以如下獲得：例如，通過不對(duì)稱合成，在合成中使用手性原料化合物，以及分離合成中所獲得的對(duì)映體的和非對(duì)映體的混合物?？梢岳帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，將對(duì)映體的和非對(duì)映體的混合物分離成純對(duì)映體和純非對(duì)映體。優(yōu)選，通過結(jié)晶(尤其是分級(jí)結(jié)晶)或色譜來分離非對(duì)映體的混合物。例如，通過與手性助劑形成非對(duì)映體，將所獲得的非對(duì)映體拆分并除去手性助劑，可以分離對(duì)映體的混合物。對(duì)于手性助劑，例如，通過形成非對(duì)映體的鹽，手性酸可用于分離對(duì)映體的堿，例如，扁桃酸，手性堿可用于分離對(duì)映體的酸。此外，分別使用手性酸或手性醇作為手性助劑，非對(duì)映體的衍生物(例如非對(duì)映體的酯)可以分別由醇的對(duì)映體混合物或酸的對(duì)映體混合物形成。另外，非對(duì)映體的復(fù)合物或非對(duì)映體的籠形物可以用于分離對(duì)映體的混合物?；蛘?，可以使用色譜中的手性分離柱來分離對(duì)映體的混合物。分離對(duì)映體的另一個(gè)合適方法是酶分離方法。本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方面是制備權(quán)利要求1-6的化合物的按照實(shí)施例的方法。任選，式(i)的化合物可以轉(zhuǎn)變?yōu)樗鼈兊柠}，或任選，式(i)化合物的鹽可以轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x化合物。對(duì)于技術(shù)人員來說，相應(yīng)的方法是常規(guī)方法。任選，式(i)的化合物可以轉(zhuǎn)變?yōu)樗鼈兊膎-氧化物。還可以通過中間體來引入n-氧化物。在合適的溶劑中，例如，dcm，在合適的溫度下，例如，0℃至40℃，其中，通常優(yōu)選室溫，用氧化劑(例如，間氯過苯甲酸)處理合適的前體物，可以制備n-氧化物。對(duì)于技術(shù)人員來說，形成n-氧化物的其它相應(yīng)的方法是常規(guī)方法。本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方面是制備權(quán)利要求1-6的化合物的按照實(shí)施例的方法，以及制備它們所使用的中間體。任選，式(i)的化合物可以轉(zhuǎn)變?yōu)樗鼈兊柠}，或任選，式(i)化合物的鹽可以轉(zhuǎn)變?yōu)橛坞x化合物。對(duì)于技術(shù)人員來說，相應(yīng)的方法是常規(guī)方法。商業(yè)應(yīng)用性如上所述，已經(jīng)意外地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物有效地抑制bub1，最后導(dǎo)致細(xì)胞死亡，例如，細(xì)胞程序死亡，并因此可以用于治療或預(yù)防無控的細(xì)胞生長、增殖和/或存活、不合適的細(xì)胞免疫響應(yīng)或不合適的細(xì)胞的炎癥性響應(yīng)的疾病，或伴有無控的細(xì)胞生長、增殖和/或存活、不合適的細(xì)胞免疫響應(yīng)或不合適的細(xì)胞炎癥性響應(yīng)的疾病，尤其是其中bub1介導(dǎo)了無控的細(xì)胞生長、增殖和/或存活、不合適的細(xì)胞免疫響應(yīng)或不合適的細(xì)胞炎癥性響應(yīng)的疾病，例如，良性和惡性的瘤形成，更具體地說，血液腫瘤、實(shí)體腫瘤和/或其轉(zhuǎn)移病變，例如，白血病和脊髓發(fā)育不良綜合征、惡性淋巴瘤、頭和頸腫瘤，包括腦瘤和腦轉(zhuǎn)移病變，胸部腫瘤，包括非小細(xì)胞和小細(xì)胞肺腫瘤，胃腸腫瘤、內(nèi)分泌腫瘤、乳腺及其它婦科腫瘤、泌尿科腫瘤，包括腎、膀胱和前列腺腫瘤、皮膚腫瘤和肉瘤，和/或其轉(zhuǎn)移病變。尤其是血液腫瘤、實(shí)體腫瘤和/或下列腫瘤的轉(zhuǎn)移病變：乳房、膀胱、骨、腦、中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)、宮頸、結(jié)腸、內(nèi)分泌腺(例如，甲狀腺和腎上腺皮質(zhì))、內(nèi)分泌腫瘤、子宮內(nèi)膜、食道、胃腸腫瘤、性細(xì)胞、腎臟、肝、肺、喉和下咽、間皮瘤、卵巢、胰腺、前列腺、直腸、腎、小腸、軟組織、胃、皮膚、睪丸、輸尿管、陰道和外陰以及惡性的瘤形成，包括所述器官中的原發(fā)瘤，以及遠(yuǎn)端器官中的相應(yīng)的繼發(fā)瘤(“腫瘤轉(zhuǎn)移”)。例如，可以由白血病和淋巴瘤的侵蝕性和惰性形式血液腫瘤來舉例說明血液腫瘤，也就是非霍奇金氏病、慢性和急性的骨髓性白血病(cml/aml)、急性淋巴母細(xì)胞性白血病(all)、霍奇金氏病、多發(fā)性骨髓瘤和t細(xì)胞淋巴瘤。還包括脊髓發(fā)育不良綜合征、漿細(xì)胞瘤形成、腫瘤伴隨綜合征和未知原發(fā)位點(diǎn)的癌以及aids相關(guān)的惡性腫瘤。本發(fā)明的進(jìn)一步的方面是按照式(i)的化合物用于治療下列腫瘤的用途：子宮頸、乳房、非小細(xì)胞肺、前列腺、結(jié)腸和黑素瘤腫瘤和/或其轉(zhuǎn)移病變，尤其優(yōu)選其治療，以及用于治療子宮頸、乳房、非小細(xì)胞肺、前列腺、結(jié)腸和黑素瘤腫瘤和/或其轉(zhuǎn)移病變的方法，包括：給予有效量的式(i)的化合物。本發(fā)明的一個(gè)方面是按照式(i)的化合物用于治療子宮腫瘤的用途，以及子宮腫瘤的治療方法，包括：給予有效量的式(i)的化合物。因此，按照本發(fā)明的一個(gè)方面，本發(fā)明涉及本文所描述和所定義的通式i的化合物或所述化合物的n-氧化物、鹽、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體，或所述n-氧化物、互變異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的鹽，尤其是其可藥用鹽，或它們的混合物，用于治療或預(yù)防疾病，尤其用于治療疾病。因此，本發(fā)明的另一個(gè)具體方面是上文所描述的通式i的化合物，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、n-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，尤其是其可藥用鹽，或它們的混合物，用于預(yù)防或治療高增殖病癥或?qū)φT導(dǎo)細(xì)胞死亡(即，細(xì)胞程序死亡)敏感的病癥的用途。在本發(fā)明的背景下，尤其是在本文使用的“不合適的細(xì)胞免疫響應(yīng)或不合適的細(xì)胞炎癥性響應(yīng)”的背景下，優(yōu)選，術(shù)語“不合適的”是指小于或大于正常響應(yīng)的響應(yīng)，并且其是與所述疾病的病變有關(guān)、負(fù)責(zé)所述疾病的病變或?qū)е滤黾膊〉牟∽兊捻憫?yīng)。優(yōu)選，用途是在治療或預(yù)防疾病中的用途，尤其是治療，其中，所述疾病是血液腫瘤、實(shí)體腫瘤和/或其轉(zhuǎn)移病變。另一個(gè)方面是式(i)的化合物用于治療子宮頸、乳房、非小細(xì)胞肺、前列腺、結(jié)腸和黑素瘤腫瘤和/或其轉(zhuǎn)移病變的用途，尤其優(yōu)選用于其治療。一個(gè)優(yōu)選的方面是式(i)的化合物用于預(yù)防和/或治療子宮頸腫瘤的用途，優(yōu)選用于治療。本發(fā)明的另一個(gè)方面是本文所描述的式(i)的化合物，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、n-氧化物、水合物、溶劑化物或鹽，尤其是其可藥用鹽，或它們的混合物，在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防疾病，其中，這種疾病是高增殖病癥或?qū)φT導(dǎo)細(xì)胞死亡(例如，細(xì)胞程序死亡)有響應(yīng)的病癥。在一個(gè)實(shí)施方案中，疾病是血液腫瘤、實(shí)體腫瘤和/或其轉(zhuǎn)移病變。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述疾病是子宮頸、乳房、非小細(xì)胞肺、前列腺、結(jié)腸和黑素瘤腫瘤和/或其轉(zhuǎn)移病變，在一個(gè)優(yōu)選方面中，所述疾病是子宮頸腫瘤。治療高增殖病癥的方法本發(fā)明涉及使用本發(fā)明化合物和其組合物來治療哺乳動(dòng)物的高增殖病癥的方法?？梢允褂没衔?，使細(xì)胞增殖和/或細(xì)胞分裂得到抑制、阻礙、減少、降低等等，和/或，使細(xì)胞死亡，例如，細(xì)胞程序死亡。該方法包括：給予需要這種方法的哺乳動(dòng)物(包括人)有效治療病癥數(shù)量的本發(fā)明的化合物，或其可藥用鹽、異構(gòu)體、多晶型物、代謝物、水合物、溶劑化物或酯，等等。高增殖病癥包括但不局限于，例如，牛皮癬、瘢痕瘤及影響皮膚的其它增生，良性前列腺增生(bph)，實(shí)質(zhì)固態(tài)瘤，例如，乳房、呼吸道、腦、生殖器官、消化道、尿路、眼睛、肝、皮膚、頭和頸、甲狀腺、甲狀旁腺的癌癥，以及它們的遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移病變。那些病癥還包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。乳腺癌的例子包括但不局限于：侵入性導(dǎo)管癌，侵入性小葉癌，導(dǎo)管原位癌和小葉原位癌。呼吸道癌癥的例子包括但不局限于：小細(xì)胞和非小細(xì)胞肺癌，以及支氣管腺瘤和胸膜肺的胚細(xì)胞瘤。腦癌的例子包括但不局限于：腦干和下丘腦膠質(zhì)瘤、小腦和大腦的星形細(xì)胞瘤、成髓細(xì)胞瘤、室管膜瘤以及神經(jīng)外胚層和松果體腫瘤。男性生殖器官的腫瘤包括但不局限于前列腺和睪丸癌。女性生殖器官的腫瘤包括但不局限于：子宮內(nèi)膜、子宮頸、卵巢、陰道和外陰癌，以及子宮的肉瘤。消化道的腫瘤包括但不局限于：肛門、結(jié)腸、結(jié)腸直腸、食道、膽囊、胃、胰腺、直腸、小腸和唾液腺癌。尿路的腫瘤包括但不局限于：膀胱、陰莖、腎臟、腎盂、輸尿管、尿道和人類乳突狀的腎癌。眼癌包括但不局限于眼內(nèi)黑素瘤和成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤。肝癌的例子包括但不局限于：肝細(xì)胞癌(有或者沒有纖維板層變體的肝細(xì)胞癌)、膽管細(xì)胞癌(肝內(nèi)膽管癌)和混合的肝細(xì)胞膽管細(xì)胞癌。皮膚癌包括但不局限于：鱗狀細(xì)胞癌，kaposi肉瘤，惡性黑色素瘤，merkel細(xì)胞皮膚癌和非黑素瘤皮膚癌。頭和頸癌包括但不局限于：喉、下咽、鼻咽、口咽癌、唇和口腔癌和鱗狀細(xì)胞癌。淋巴瘤包括但不局限于：aids相關(guān)的淋巴瘤，非hodgkin's淋巴瘤，皮膚t細(xì)胞淋巴瘤，伯基特淋巴瘤，淋巴肉芽腫病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的淋巴瘤。肉瘤包括但不局限于：軟組織的肉瘤、骨肉瘤、惡性纖維組織細(xì)胞瘤、淋巴肉瘤和橫紋肌肉瘤。白血病包括但不局限于：急性骨髓性白血病、急性淋巴母細(xì)胞性白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、慢性粒性白血病和毛細(xì)胞白血病。這些病癥已經(jīng)在人類中進(jìn)行了很好的表征，但在其它哺乳動(dòng)物中也存在類似的病源，并且可以通過給予本發(fā)明的藥物組合物來治療它們。在本文中所述的術(shù)語“治療”是通常使用的術(shù)語，例如，為了抵御、減輕、減少、解除、改善疾病或病癥(例如，癌)的癥狀，管理或護(hù)理患者。治療激酶病癥的方法本發(fā)明還提供了治療與異常絲裂原胞外激酶活性相關(guān)的病癥的方法，包括但不限于：中風(fēng)、心力衰竭、肝腫大、心肥大、糖尿病、阿爾茨海默氏病、囊性纖維化、異種移植物排斥癥狀、膿毒性休克或哮喘。有效量的本發(fā)明化合物可用于治療這種病癥，包括上面背景部分中提到的那些疾病(例如，癌癥)。盡管如此，這種癌癥及其它疾病可以用本發(fā)明的化合物治療，與激酶和病癥之間的作用機(jī)理和/或關(guān)系無關(guān)。短語“異常激酶活性”或“異常酪氨酸激酶活性”包括編碼激酶的基因或它編碼的多肽的任何異常表達(dá)或活性。這種異?；钚缘睦影ǖ痪窒抻冢夯蚧蚨嚯牡倪^度表達(dá)；基因擴(kuò)增；引起結(jié)構(gòu)性活性或活動(dòng)亢進(jìn)的激酶活性的突變；基因突變、缺失、替換、添加，等等。本發(fā)明還提供了抑制激酶活性的方法，尤其是絲裂原胞外激酶的活性，所述方法包括：給予有效量的本發(fā)明的化合物，包括其鹽、多晶型物、代謝物、水合物、溶劑化物、前體藥物(例如，酯)，以及其非對(duì)映異構(gòu)體形式?？梢栽诩?xì)胞中(例如，體外)或在哺乳動(dòng)物患者的細(xì)胞中抑制激酶活性，尤其是需要治療的人類患者。治療生成血管的病癥的方法本發(fā)明還提供了治療與過量的和/或異常血管生成相關(guān)的病癥和疾病的方法。血管生成的不合適的和異位表達(dá)對(duì)有機(jī)體有害。大量病理性的病癥與額外的血管生長有關(guān)。這些包括，例如，糖尿病性視網(wǎng)膜病、缺血性的視網(wǎng)膜靜脈堵塞和早熟性的視網(wǎng)膜病[aiello等人，newengl.j.med.1994，331，1480；peer等人，lab.invest.1995，72，638]、年齡相關(guān)的黃斑變性[amd；參見lopez等人，invest.opththalmol.vis.sci.1996，37，855]、新生血管性青光眼、牛皮癬、晶狀體后纖維增生、血管纖維瘤、炎癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(ra)、再狹窄、支架再狹窄、血管移植再狹窄，等等。另外，與癌性和瘤組織相關(guān)的血液供給增加，能夠促進(jìn)生長，導(dǎo)致腫瘤快速增大和轉(zhuǎn)移病變。此外，腫瘤中的新血和淋巴管的生長，為變異細(xì)胞提供逃生路線，促進(jìn)轉(zhuǎn)移病變，使癌癥擴(kuò)散。由此，可以使用本發(fā)明的化合物來治療和/或預(yù)防任何上述血管生成病癥，例如，通過抑制和/或減少血管形成；通過抑制、阻礙、減少、降低內(nèi)皮細(xì)胞增殖或涉及血管生成的其它類型，以及引起細(xì)胞死亡，例如，這種細(xì)胞類型的細(xì)胞程序死亡。優(yōu)選，所述方法的疾病是血液腫瘤、實(shí)體腫瘤和/或其轉(zhuǎn)移病變。可以使用本發(fā)明的化合物，尤其用于治療和預(yù)防(即，防止)，特別是治療腫瘤生長和轉(zhuǎn)移病變，特別是所有適應(yīng)癥和階段的實(shí)體腫瘤，不論有預(yù)先治療或者沒有預(yù)先治療腫瘤生長。本發(fā)明化合物的藥物組合物本發(fā)明還涉及含有一或多種本發(fā)明化合物的藥物組合物。可以使用這些組合物，通過給予需要其的患者，獲得目標(biāo)藥理學(xué)效果。對(duì)本發(fā)明來說，患者是需要治療具體病癥或疾病的哺乳動(dòng)物，包括人。因此，本發(fā)明包括由可藥用載體或助劑以及藥學(xué)有效量的本發(fā)明化合物或其鹽組成的藥物組合物。本發(fā)明的另一個(gè)方面是含有藥學(xué)有效量的式(i)化合物和藥用助劑的藥物組合物，用于治療上述疾病，尤其用于治療血液腫瘤、實(shí)體腫瘤和/或其轉(zhuǎn)移病變。優(yōu)選，可藥用載體或助劑是在符合活性組分的有效活性的濃度下對(duì)患者無毒和無害的載體，使得載體所產(chǎn)生的任何副作用不會(huì)損害活性組分的有利效果。載體和助劑是有助于合適給予組合物的各種添加劑。優(yōu)選，化合物的藥學(xué)有效量是對(duì)所治療的具體病癥產(chǎn)生效果或產(chǎn)生預(yù)期影響的數(shù)量。本發(fā)明的化合物可以與本領(lǐng)域眾所周知的藥用載體或助劑一起給予，使用任何有效的常規(guī)劑量單位形式，包括快速、緩慢和延時(shí)釋放制劑，可以口服、胃腸外、局部、鼻部、眼部、眼睛、舌下、直腸、陰道給藥，等等。對(duì)于口服給藥，可以將所述化合物配制為固體或液體制劑，例如，膠囊劑、丸劑、片劑、錠劑、糖錠、熔融劑(melt)、粉劑、溶液劑、混懸劑或乳劑，并且可以按照藥物組合物的制備領(lǐng)域已知的方法來制備。固體單位劑型可以是膠囊劑，這種膠囊劑可以是普通的硬或軟殼明膠類型，其含有助劑，例如表面活性劑、潤滑劑，和惰性填料，例如乳糖、蔗糖、磷酸鈣和玉米淀粉。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可以與常規(guī)片劑基質(zhì)(例如，乳糖、蔗糖和玉米淀粉)，結(jié)合粘合劑(例如，阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠)、給藥之后幫助片劑崩裂和溶解的崩解劑(例如，馬鈴薯淀粉、褐藻酸、玉米淀粉和瓜爾豆膠、黃芪膠、阿拉伯膠)、改善制片顆粒的流動(dòng)性和防止制片材料與制片模具和沖頭的表面粘附的潤滑劑(例如，滑石粉、硬脂酸或硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鋅)、增加片劑的美觀性和使它們更易被患者接受的染料、著色劑和調(diào)味劑(例如，薄荷、冬青油或櫻桃香精)一起壓片。用于口服液體劑型的合適的賦形劑包括：磷酸氫鈣和稀釋劑，例如，水和醇，例如，乙醇、苯甲醇和聚乙烯醇，可以加入或不加入可藥用表面活性劑、懸浮劑或乳化劑。各種其它物質(zhì)可以以包衣形式存在，或另外改變劑量單位的物質(zhì)形式。例如，片劑、丸劑或膠囊劑可以涂有片膠、糖或兩者。可分散性粉劑和顆粒劑適合于制備水懸劑。它們?cè)谂c分散劑或濕潤劑、懸浮劑和一或多種防腐劑的混合物中提供活性組分。通過上述那些可以舉例說明合適的分散或濕潤劑和懸浮劑。還可以存在其它賦形劑，例如，上述那些甜味劑、調(diào)味劑和著色劑。本發(fā)明的藥物組合物還可以是水包油乳化劑形式。油相可以是植物油，例如，液體石蠟或植物油的混合物。合適的乳化劑可以是：(1)天然存在的樹膠，例如，阿拉伯膠和黃芪膠，(2)天然存在的磷脂，例如，大豆和卵磷脂，(3)衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或偏酯，例如，山梨糖醇酐單油酸酯，(4)所述偏酯與氧化乙烯的縮合產(chǎn)物，例如，聚氧化乙烯山梨糖醇酐單油酸酯。乳劑還可以含有甜味劑和調(diào)味劑。油狀混懸劑可以通過將活性組分懸浮在植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(例如液體石蠟)中來配制。油狀混懸劑可以含有增稠劑，例如，蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇?；鞈覄┻€可以含有一或多種防腐劑，例如，對(duì)羥基苯甲酸乙酯或?qū)αu基苯甲酸正丙酯；一或多種著色劑；一或多種調(diào)味劑；一或多種甜味劑，例如，蔗糖或糖精。糖漿劑和酏劑可以與甜味劑例如丙三醇、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖一起配制。這種制劑還可以含有緩和劑和防腐劑，例如，對(duì)羥苯甲酸甲酯和對(duì)羥苯甲酸丙酯，以及調(diào)味劑和著色劑。還可以胃腸外給予本發(fā)明的化合物，即，皮下、靜脈內(nèi)、眼內(nèi)、滑液內(nèi)、肌肉內(nèi)或腹膜間給藥，作為所述化合物在優(yōu)選的生理學(xué)可接受的稀釋劑與藥物載體中的注射劑型，載體可以是無菌的液體或液體的混合物，例如，水、鹽水、葡萄糖水溶液和相關(guān)的糖溶液、醇，例如乙醇、異丙醇或十六醇，二醇，例如丙二醇或聚乙二醇，甘油縮酮，例如2,2-二甲基-1,1-二氧戊環(huán)-4-甲醇，醚，例如聚(乙二醇)400，油、脂肪酸、脂肪酸酯或脂肪酸甘油酯，或乙?；闹舅岣视王?，可以加入或不加入可藥用表面活性劑，例如，皂或洗滌劑，懸浮劑，例如果膠、卡波姆、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或羧甲纖維素，或乳化劑及其它藥物佐劑?？梢栽诒景l(fā)明的腸胃外制劑中使用的油的例子是石油產(chǎn)品、動(dòng)物、蔬菜或合成源的那些油，例如，花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄欖油、石油脂和礦物油。合適的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、異硬脂酸和肉豆蔻酸。合適的脂肪酸酯是，例如，油酸乙酯和十四烷酸異丙酯。合適的皂包括：脂肪酸的堿金屬、銨和三乙醇胺鹽，合適的洗滌劑包括陽離子型洗滌劑，例如，二甲基二烷基鹵化銨、烷基吡啶鎓鹵化物和烷基乙酸胺；陰離子型洗滌劑，例如，烷基、芳基和烯屬磺酸鹽，烷基、烯烴、醚和甘油一酯硫酸鹽和磺基丁二酸鹽；非離子型洗滌劑，例如，脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺和聚(環(huán)氧乙烷-氧化丙烯)或氧化乙烯或氧化丙烯共聚物；和兩性洗滌劑，例如，烷基-β-氨基丙酸鹽和2-烷基咪唑啉季胺鹽，以及混合物。本發(fā)明的腸胃外組合物在溶液中典型地含有大約0.5%至大約25%重量的活性組分。還可以有利地使用防腐劑和緩沖劑。為了最小化或消除在注射位點(diǎn)的刺激性，這種組合物可以含有親水親油平衡值(hlb)優(yōu)選為大約12至大約17的非離子型表面活性劑。優(yōu)選，在這種制劑中，表面活性劑的數(shù)量在大約5%至大約15%重量的范圍。表面活性劑可以是具有上述hlb的單一組分，或可以是兩種或多種具有目標(biāo)hlb的組分的混合物。在腸胃外制劑中使用的表面活性劑的例子是聚乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯類型，例如，山梨糖醇酐單油酸酯，以及氧化乙烯與疏水性基質(zhì)(由氧化丙烯與丙二醇縮合形成)的高分子量加合物。藥物組合物可以是無菌的注射水混懸劑形式?？梢园凑找阎姆椒ㄅ渲七@種混懸劑，使用合適的分散劑或潤濕劑和懸浮劑，例如，羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基丙基甲基-纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃芪膠和阿拉伯膠；分散劑或潤濕劑，其可以是天然存在的磷脂，例如，卵磷脂，氧化烯與脂肪酸的縮合產(chǎn)物，例如，聚氧乙烯硬脂酸脂，氧化乙烯與長鏈脂族醇的縮合產(chǎn)物，例如，十七-亞乙基氧基鯨蠟醇，氧化乙烯與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如，聚氧乙烯山梨糖醇一油酸酯，或氧化乙烯與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如，聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯。無菌可注射制劑還可以是在無毒的胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液劑或混懸劑?？梢允褂玫南♂寗┖腿軇┦?，例如，水、林格溶液、等滲氯化鈉溶液和等滲葡萄糖溶液。另外，無菌的不揮發(fā)油通常用作溶劑或懸浮介質(zhì)。對(duì)于這種目的，可以使用任何柔和的不揮發(fā)油，包括合成的單或二甘油酯。此外，可以在注射制劑中使用脂肪酸，例如，油酸。本發(fā)明的組合物還可以以直腸給藥的栓劑形式來給藥。這些組合物可以通過將藥物與合適的無刺激性賦形劑混合來制備，這種賦形劑在常溫下是固體，但在直腸溫度下是液體，因此在直腸中融化，釋放藥物。這種原料是，例如，可可脂和聚乙二醇。胃腸外給藥的控釋制劑包括本領(lǐng)域已知的脂質(zhì)體、聚合微球體和聚合凝膠制劑。希望或需要通過機(jī)械遞送裝置，為患者輸入藥物組合物。遞送藥劑的機(jī)械遞送裝置的構(gòu)成和使用在本領(lǐng)域是眾所周知的。直接給藥技術(shù)，例如，直接給予藥物至腦部，通常包括：將給藥導(dǎo)管放置到患者的腦室系統(tǒng)中，避開血腦屏障。用于將藥劑送至身體的特定解剖學(xué)區(qū)域的一種這樣的可植入遞送系統(tǒng)描述在美國專利no.5,011,472(1991年4月30日頒發(fā))中。根據(jù)需要或要求，本發(fā)明的組合物還可以含有其它常規(guī)藥用配料組分，泛指載體或稀釋劑?？梢允褂弥苽溥@種合適劑型的組合物的常規(guī)方法。這種組分和方法包括下列參考文獻(xiàn)所描述的那些組分和方法，本文將所述各篇文獻(xiàn)作為參考引入本文：powell,m.f.等人，"compendiumofexcipientsforparenteralformulations"pdajournalofpharmaceuticalscience&technology1998,52(5),238-311;strickley,r.g"parenteralformulationsofsmallmoleculetherapeuticsmarketedintheunitedstates(1999)-part-1"pdajournalofpharmaceuticalscience&technology1999,53(6),324-349;以及nema,s.等人，"excipientsandtheiruseininjectableproducts"pdajournalofpharmaceuticalscience&technology1997,51(4),166-171。為了配制用于其預(yù)定給藥途徑的組合物，可以酌情使用的普通藥用組分包括：酸化劑(實(shí)例包括但不局限于乙酸、枸櫞酸、富馬酸、鹽酸、硝酸)；堿化劑(實(shí)例包括但不局限于：氨溶液、碳酸銨、二乙醇胺、單乙醇胺、氫氧化鉀、硼酸鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、三羥乙基胺、三乙醇胺(trolamine))；吸附劑(實(shí)例包括但不局限于：粉末纖維素和活性炭)；氣霧發(fā)射劑(實(shí)例包括但不局限于：二氧化碳、ccl2f2、f2clc-cclf2和cclf3)；排氣劑，實(shí)例包括但不局限于：氮?dú)夂蜌鍤?；抗真菌的防腐?實(shí)例包括但不局限于：苯甲酸、羥苯丁酯、羥苯乙酯、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥苯甲酸丙酯、苯甲酸鈉)；抗菌防腐劑(實(shí)例包括但不局限于：苯扎氯銨、芐索氯銨、苯甲醇、氯化十六烷基吡啶、氯丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞和硫汞撒)；抗氧化劑(實(shí)例包括但不局限于：抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁羥茴醚、丁羥甲苯、次磷酸、單硫代甘油、沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、亞硫酸氫鈉、甲醛合次硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉)；粘合物質(zhì)(實(shí)例包括但不局限于：嵌段聚合物、天然與合成橡膠、聚丙烯酸酯、聚氨酯、硅氧烷、聚硅氧烷和苯乙烯-丁二烯共聚物)；緩沖劑(實(shí)例包括但不局限于：偏磷酸鉀、磷酸二鉀、乙酸鈉、無水枸櫞酸鈉和枸櫞酸鈉二水合物)；載體(實(shí)例包括但不局限于：阿拉伯膠糖漿、芳香糖漿劑、芳香酏劑、櫻桃糖漿、可可糖漿劑、橙皮糖漿、糖漿劑、玉米油、礦物油、花生油、芝麻油、抑菌的氯化鈉注射液和抑菌的注射用水)；螯合劑(實(shí)例包括但不局限于：依地酸二鈉和依地酸)；著色劑(實(shí)例包括但不局限于：fd&c紅3號(hào)、fd&c紅20號(hào)、fd&c黃6號(hào)、fd&c藍(lán)2號(hào)、d&c綠5號(hào)、d&c橙5號(hào)、d&c紅8號(hào)、焦糖和氧化鐵紅)；澄清劑(實(shí)例包括但不局限于：膨潤土)；乳化劑(實(shí)例包括但不局限于：阿拉伯膠、聚西托醇、鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯、卵磷脂、山梨糖醇酐單油酸酯、聚氧乙烯50一硬脂酸酯)；包封劑(實(shí)例包括但不局限于：明膠和鄰苯二甲酸醋酸纖維素)；香料(實(shí)例包括但不局限于：茴香油、肉桂油、可可、薄荷醇、橙油、薄荷油和香草醛)；保濕劑(實(shí)例包括但不局限于：甘油、丙二醇和山梨糖醇)；研磨劑(實(shí)例包括但不局限于：礦物油和丙三醇)；油(實(shí)例包括但不局限于：花生油、礦物油、橄欖油、花生油、芝麻油和植物油)；軟膏基質(zhì)(實(shí)例包括但不局限于：羊毛脂、親水性軟膏、聚乙二醇軟膏劑、凡士林、親水性的凡士林、白色軟膏劑、黃色軟膏劑和玫瑰水軟膏劑)；滲透增強(qiáng)劑(透皮遞送)(實(shí)例包括但不局限于：一羥基或多羥基醇、單或多元醇、飽和或不飽和脂肪醇、飽和或不飽和脂肪酸酯、飽和或不飽和二羧酸、精油、磷脂?；苌?、腦磷脂、萜、酰胺、醚、酮和脲)；增塑劑(實(shí)例包括但不局限于：鄰苯二甲酸二乙酯和甘油)；溶劑(實(shí)例包括但不局限于：乙醇、玉米油、棉子油、甘油、異丙醇、礦物油、油酸、花生油、凈化水、注射用水、滅菌注射水和用于沖洗的無菌水)；硬化劑(實(shí)例包括但不局限于：鯨蠟醇、鯨蠟基酯蠟、微晶蠟、石蠟烴、十八醇、白蠟和黃石蠟)；栓劑基質(zhì)(實(shí)例包括但不局限于：可可脂和聚乙二醇(混合物))；表面活性劑(實(shí)例包括但不局限于：苯扎氯銨、壬苯醇醚10、oxtoxynol9、聚山梨醇酯80、月桂基硫酸鈉和脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯)；懸浮劑(實(shí)例包括但不局限于：瓊脂、膨潤土、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、高嶺土、甲基纖維素、黃芪膠和硅酸鎂鋁)；甜味劑(實(shí)例包括但不局限于：阿斯巴甜、葡萄糖、甘油、甘露糖醇、丙二醇、糖精鈉、山梨糖醇和蔗糖)；片劑防粘劑(實(shí)例包括但不局限于：硬脂酸鎂和滑石粉)；片劑粘合劑(實(shí)例包括但不局限于：阿拉伯膠、褐藻酸、羧甲基纖維素鈉、可壓縮糖、乙基纖維素、明膠、液狀葡萄糖、甲基纖維素、非交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮和預(yù)膠凝淀粉)；片劑和膠囊稀釋劑(實(shí)例包括但不局限于：磷酸氫鈣、高嶺土、乳糖、甘露糖醇、微晶纖維素、粉末纖維素、沉淀碳酸鈣、碳酸鈉、磷酸鈉、山梨糖醇和淀粉)；片劑包衣劑(實(shí)例包括但不局限于、液狀葡萄糖、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素和片膠)；片劑直接壓縮賦形劑(實(shí)例包括但不局限于：磷酸氫鈣)；片劑崩解劑(實(shí)例包括但不局限于：褐藻酸、羧甲纖維素鈣、微晶纖維素、聚克利林鉀、交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸鈉、淀粉乙醇酸鈉和淀粉)；片劑助流劑(實(shí)例包括但不局限于：膠態(tài)二氧化硅、玉米淀粉和滑石粉)；片劑潤滑劑(實(shí)例包括但不局限于：硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、硬脂酸和硬脂酸鋅)；片劑/膠囊劑遮光劑(實(shí)例包括但不局限于：二氧化鈦)；片劑拋光劑(實(shí)例包括但不局限于：棕櫚蠟(carnubawax)和白蠟)；增稠劑(實(shí)例包括但不局限于：蜂蠟、鯨蠟醇和石蠟烴)；滲透劑(實(shí)例包括但不局限于：葡萄糖和氯化鈉)；增粘劑(實(shí)例包括但不局限于：褐藻酸、膨潤土、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸鈉和黃芪膠)；和潤濕劑(實(shí)例包括但不局限于：十七亞乙基氧基鯨蠟醇、卵磷脂、山梨糖醇一油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇一油酸酯和聚氧乙烯硬脂酸酯)。按照本發(fā)明的藥物組合物可以舉例說明如下：無菌i.v.溶液劑：可以使用無菌的注射用水來制備本發(fā)明目標(biāo)化合物的5mg/ml溶液，如有必要，調(diào)節(jié)ph值。用無菌5%葡萄糖稀釋該溶液，達(dá)到給藥濃度1-2mg/ml，并用大約60分鐘進(jìn)行i.v.輸液給藥。用于i.v.給藥的冷凍干燥粉劑：可以用下列來制備無菌制劑：(i)100-1000mg冷凍干燥粉劑形式的本發(fā)明的目標(biāo)化合物，(ii)32-327mg/ml枸櫞酸鈉，和(iii)300-3000mg葡聚糖40。用無菌注射用鹽水或5%葡萄糖將該制劑重組至10至20mg/ml的濃度，將其用鹽水或5%葡萄糖進(jìn)一步稀釋至0.2至0.4mg/ml，以iv推注或iv輸液(15-60分鐘)形式給藥。肌內(nèi)混懸劑：可以制備下列肌內(nèi)注射用的溶液劑或混懸劑：50mg/ml不溶于水的本發(fā)明的目標(biāo)化合物5mg/ml羧甲基纖維素鈉4mg/mltween809mg/ml氯化鈉9mg/ml苯甲醇。硬殼膠囊劑：如下制備大量單位膠囊劑：裝填標(biāo)準(zhǔn)兩段硬肉凍膠囊，每個(gè)膠囊裝填100mg粉末活性組分、150mg乳糖、50mg纖維素和6mg硬脂酸鎂。軟明膠膠囊：在可吸收的油例如大豆油、棉子油或橄欖油中制備活性組分的混合物，并利用正排量泵注射到熔融明膠中，形成含有100mg活性組分的軟明膠膠囊。將膠囊洗滌并干燥。可以將活性組分溶于聚乙二醇、丙三醇和山梨糖醇的混合物中，制備水可混溶性的藥物混合物。片劑：利用常規(guī)方法制備大量片劑，使得劑量單位是100mg活性組分、0.2mg膠體二氧化硅、5mg硬脂酸鎂、275mg微晶纖維素、11mg淀粉和98.8mg乳糖。為了提高適口性、提高精致性和穩(wěn)定性或延遲吸收，可以使用合適的水和非水包衣。立即釋放片劑/膠囊劑：這些是利用常規(guī)方法和新方法制備的固體口服劑型。為了快速溶解和遞送藥物，在沒有水的情況下，口服這些單位。將活性組分在含有組分例如糖、明膠、果膠和甜味劑的液體中混合。通過冷凍干燥和固態(tài)提取技術(shù)，將這些液體固化為固體片劑或小膠囊?？梢詫⑺幬锘衔锱c粘彈性和熱彈性的糖和聚合物或發(fā)泡組分一起擠壓，制備意欲立即釋放的多孔基體(不需要水)。劑量和給藥基于評(píng)價(jià)用于治療高增殖病癥和血管生成病癥的化合物的已知的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室技術(shù)，通過確定哺乳動(dòng)物上述病癥的治療的標(biāo)準(zhǔn)毒性檢驗(yàn)和標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)試驗(yàn)，并且將這些結(jié)果與用于治療這些病癥的已知藥物的結(jié)果相比較，可以容易地確定本發(fā)明化合物的治療各個(gè)目標(biāo)適應(yīng)癥的有效劑量。在治療這些病癥的一種病癥過程中，可以根據(jù)所使用的具體化合物和劑量單位、給藥模式、療程、所治療患者的年齡和性別以及所治療病癥的性質(zhì)和程度等等考慮因素，可以在很大程度上改變活性組分的數(shù)量。所給予的活性組分的總量通常在每天大約0.001mg/kg至大約200mg/kg體重的范圍內(nèi)，優(yōu)選每天大約0.01mg/kg至大約20mg/kg體重。臨床上使用的劑量計(jì)劃在每天給藥一至三次至每四周給藥一次的范圍內(nèi)。另外，不給患者藥物的某一時(shí)段的“休藥期”，可以有益于藥理學(xué)效果和耐受性之間的總體平衡。單位劑量可以含有大約0.5mg至大約1500mg活性組分，并且可以每天給藥一或多次，或每天少于一次。注射給藥(包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下和腸胃外注射以及使用輸液技術(shù))的平均日劑量，優(yōu)選為0.01至200mg/kg總體重。優(yōu)選，平均每天直腸給藥方案為0.01至200mg/kg總體重。優(yōu)選，平均每天陰道給藥方案為0.01至200mg/kg總體重。優(yōu)選，平均每天局部給藥方案為0.1至200mg，每天給藥一至四次。優(yōu)選，透皮濃縮物要滿足保持0.01至200mg/kg的日劑量要求。優(yōu)選，平均每天吸入給藥方案為0.01至100mg/kg總體重。當(dāng)然，對(duì)于每個(gè)患者來說，具體的初始和連續(xù)給藥方案根據(jù)診斷醫(yī)生所確定的病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、具體使用的化合物的活性、患者的年齡和常規(guī)狀況、給藥時(shí)間、給藥途徑、藥物的排泄率、聯(lián)用藥等等而變化。治療的目標(biāo)模式和本發(fā)明化合物或其可藥用鹽或酯或組合物的劑量數(shù)，可以使用常規(guī)治療試驗(yàn)、由本領(lǐng)域技術(shù)人員來確定。聯(lián)合治療本發(fā)明的化合物可以以單一藥劑形式給予，或在聯(lián)用藥不會(huì)引起無法接受的副作用的情況下，與一或多種其它藥劑聯(lián)合給藥。那些聯(lián)用的藥劑可以是具有抗增殖效果的其它藥劑，例如，用于治療血液腫瘤、實(shí)體腫瘤和/或其轉(zhuǎn)移病變的藥劑，和/或，用于治療不希望有的副作用的藥劑。本發(fā)明還涉及這種聯(lián)用藥。適合與本發(fā)明的組合物一起使用的其它抗高增殖藥劑包括但不局限于goodman和gilman的thepharmacologicalbasisoftherapeutics(第九版)(molinoff等人編輯，mcgraw-hill出版，1225-1287頁(1996))中的腫瘤疾病的治療中所使用的那些化合物，該文獻(xiàn)在此引入作為參考，尤其是如上所述的(化學(xué)治療的)抗癌癥藥劑。根據(jù)情況而定，聯(lián)用藥可以是非固定的聯(lián)用藥或固定劑量的聯(lián)用藥。檢驗(yàn)具體藥理學(xué)或藥物性能的方法對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是眾所周知的。本文所描述的實(shí)施例測試實(shí)驗(yàn)用來舉例說明本發(fā)明，本發(fā)明不局限于所給定的實(shí)施例。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，本發(fā)明不局限于本文所描述的具體實(shí)施方案，但包括所述實(shí)施方案在附加權(quán)利要求所定義的本發(fā)明的精神和范圍之內(nèi)的所有改變。下列實(shí)施例更詳細(xì)地舉例說明本發(fā)明，但沒有限制性?？梢杂妙愃品绞絹碇苽錄]有明確地描述其制備方法的其它按照本發(fā)明的化合物。實(shí)施例中提到的化合物和其鹽代表本發(fā)明以及權(quán)利要求的優(yōu)選實(shí)施方案，包括具體實(shí)施例公開的式(i)化合物的殘基的所有子組合。在實(shí)驗(yàn)部分中使用的術(shù)語“按照”，其意義是指與所使用的方法“類似于”。實(shí)驗(yàn)部分下表列出了該段落和中間體實(shí)施例以及實(shí)施例部分中使用的縮寫，以至于在正文內(nèi)沒有再對(duì)它們進(jìn)行解釋?？s寫含義acn乙腈aq.水溶液alloc烯丙氧基羰基boc叔丁氧羰基br寬峰ci化學(xué)電離d雙峰dd雙二重峰dad二極管陣列檢測器dcm二氯甲烷dipean-乙基-n-(丙-2-基)丙-2-胺(cas編號(hào)：7087-68-5)dmfn,n-二甲基甲酰胺etoac乙酸乙酯eq當(dāng)量esi電噴霧(es)電離h小時(shí)hatu2-(7-氮雜-1h-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽(cas編號(hào)：148893-10-1)hplc高效液相色譜lc-ms液相色譜-質(zhì)譜m多重峰min分鐘ms質(zhì)譜n-buli正丁基鋰nmr核磁共振譜：以ppm給出化學(xué)位移(δ)。通過設(shè)定dmso信號(hào)至2.50ppm來校正化學(xué)位移，除非另作說明。porapaktm;從waters獲得的hplc柱pybop(1h-苯并三唑-1-基氧基)(三吡咯烷-1-基)鏻六氟磷酸鹽(cas編號(hào)：128625-52-5)q四重峰r.t.或rt室溫rt保留時(shí)間(使用hplc或uplc測定)，分鐘s單峰sm起始原料t三重峰thf四氫呋喃uplc超高效液相色譜對(duì)于技術(shù)人員來說，其它縮寫具有它們本身的常規(guī)含義。利用不以任何方式限制本發(fā)明的下列實(shí)施例，舉例說明該申請(qǐng)所描述的本發(fā)明的各個(gè)方面。具體實(shí)驗(yàn)說明具體實(shí)驗(yàn)說明下列具體實(shí)驗(yàn)說明中的nmr峰形，與它們?cè)诠庾V出現(xiàn)中的峰形一樣，沒有考慮可能的更高級(jí)別的效果。使用微波照射的反應(yīng)，可以使用任選配備有機(jī)器人裝置的biotageinitator?微波爐來進(jìn)行。報(bào)道的使用微波加熱的反應(yīng)時(shí)間是達(dá)到指定反應(yīng)溫度之后的固定反應(yīng)時(shí)間。按照本發(fā)明的方法制備的化合物和中間體可能需要純化。有機(jī)化合物的純化為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知，并且可以有若干途徑來純化同一化合物。在某些情況下，不需要純化。在某些情況下，可以通過結(jié)晶來純化化合物。在某些情況下，可以使用合適的溶劑來攪拌除去雜質(zhì)。在某些情況下，可以通過色譜純化化合物，尤其是快速柱色譜，例如，使用預(yù)先填充的硅膠柱，例如，從separtis獲得的柱，例如，與isolera?自動(dòng)凈化器(biotage)結(jié)合的isolute?快速硅膠或isolute?快速nh2硅膠，洗脫液為：例如，己烷/乙酸乙酯或dcm/甲醇的梯度。在某些情況下，可以通過制備hplc純化化合物，例如，使用配備有二極管陣列檢測器的waters自動(dòng)凈化器，和/或，與合適的預(yù)先填充的反相柱結(jié)合的在線電噴射離子化質(zhì)譜儀，洗脫液：例如水和乙腈的梯度，其可以含有添加劑，例如，三氟乙酸、甲酸或氨水。在某些情況下，上述純化方法可以提供具有充分堿性或酸性官能團(tuán)的鹽形式的那些本發(fā)明的化合物，例如，在本發(fā)明的化合物是充分堿性的情況下，提供三氟乙酸鹽或甲酸鹽，或在本發(fā)明的化合物是充分酸性的情況下，提供銨鹽。利用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種方法，這種類型的鹽可以分別轉(zhuǎn)變成它的游離堿或游離酸形式，或在后續(xù)的生物試驗(yàn)中以鹽的形式使用。應(yīng)該理解，按照本文所描述方法分離的本發(fā)明化合物的具體形式(例如，鹽、游離堿，等等)不一定是其中所述化合物可以用于生物試驗(yàn)以便定量具體生物活性的唯一形式。下列實(shí)施例報(bào)道的產(chǎn)率百分?jǐn)?shù)基于以最低摩爾量使用的起始組分。通過注射器或小管來轉(zhuǎn)移空氣和水分敏感的液體和溶液，并通過橡膠隔片加入到反應(yīng)器中。商品級(jí)試劑和溶劑不用進(jìn)一步純化，直接使用。術(shù)語“真空濃縮”是指使用buchi旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器，最小壓力為大約15mmhg。用未經(jīng)校正的攝氏溫度(℃)報(bào)道所有的溫度。為了可以充分了解本發(fā)明，列出下列實(shí)施例。這些實(shí)施例只是為了舉例說明，不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。本文提到的所有出版物，以引證的方式結(jié)合其全部內(nèi)容。分析lc-ms條件隨后的具體實(shí)驗(yàn)說明中給出的lc-ms-數(shù)據(jù)指的是(除非另作說明)下列條件：。制備hplc條件在隨后的具體實(shí)驗(yàn)說明中，“通過制備hplc純化”是指(除非另作說明)下列條件：分析(分析前和后：方法b)：制備：。手性hplc條件在隨后的具體實(shí)驗(yàn)說明中給出的手性hplc數(shù)據(jù)指的是下列條件：分析：制備：。快速柱色譜條件在隨后的具體實(shí)驗(yàn)說明中所陳述的“通過(快速)柱色譜純化”是指使用biotageisolera凈化系統(tǒng)。技術(shù)規(guī)格參見www.biotage.com上的“biotage產(chǎn)品目錄”。旋光度測定的條件在下列條件下測定旋光度：在二甲亞砜中，在589nm波長下，在20℃，濃度1.0000g/100ml，積分時(shí)間10s，膜厚度100.00mm。實(shí)施例合成中間體中間體1-1-1制備1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-甲脒鹽酸鹽，1:1在氮?dú)夥罩?，?8g氯化銨(1083mmol，5.0eq)懸浮在1升無水甲苯中，并冷卻至0℃(浴溫)。逐滴加入541ml的2m三甲基鋁/甲苯溶液(1083mmol，5.0eq)。將該混合物在室溫下攪拌，直到氣泡消失為止。將75g的1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-甲酸甲酯1-2-1(59.8mmol，1.0eq)溶于1升無水甲苯中，逐滴加入到反應(yīng)混合物中，并在80℃浴溫下攪拌過夜。將該混合物用冰浴冷卻到0℃浴溫，加入1.4升甲醇，并在室溫下攪拌一個(gè)小時(shí)。將得到的懸浮液用硅藻土過濾，并用甲醇洗滌。真空濃縮濾液，在50℃下真空干燥，粗品不用更進(jìn)一步純化，直接使用：67.3g(183mmol，84%)。按照相同方法，由指定起始原料(sm=起始原料)，制備下列中間體：。中間體1-2-1制備1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-甲酸甲酯185g的1h-吲唑-3-甲酸甲酯(1050mmol，1.0eq)溶于3升無水thf中，冷卻到5℃。加入411g碳酸銫(1260mmol，1.2eq)，并攪拌15min。在5℃，逐滴加入溶于250mlthf中的290g的2-(溴甲基)-5-乙氧基-1,3-二氟代苯(1155mmol，1.1eq)。濾出沉淀。真空濃縮濾液。將殘余物用ee/己烷(1:1)結(jié)晶，提供310g(895mmol，85%)分析純的目標(biāo)化合物。中間體1-3-1制備2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-5-[2-(甲硫基)乙基]嘧啶-4-胺將7.42g的1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-甲脒鹽酸鹽(1:1)1-1-1(20.2mmol，1.0eq)、6.89g的(2z)-2-[(二甲基氨基)亞甲基]-5-(甲硫基)戊腈1-4-1(40.5mmol，2.0eq)和3.02ml的1,8-二氮雜雙環(huán)(5.4.0)十一-7-烯(20.2mmol，1.0eq)溶于180ml吡啶中。將該混合物在110℃下攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物倒入冰水中，并用dcm提取三次。將合并的有機(jī)層用防水過濾器干燥，并將濾液減壓干燥。用快速色譜純化粗品，提供96%純度的目標(biāo)化合物：940mg，2.0mmol，9.8%。按照相同方法，由指定起始原料(sm=起始原料)，制備下列中間體：。中間體1-4-1制備(2z)-2-[(二甲基氨基)亞甲基]-4-(甲硫基)丁腈將5.9g的4-(甲硫基)丁腈1-5-1(51.7mmol，1.0eq)溶于99mldmf中，加入13.5g的1-叔丁氧基-n,n,n',n'-四甲基甲二胺(tetramethylmethanediamine)(77.5mmol，1.5eq)，并將該混合物在140℃下攪拌過夜。再次加入13.5g的1-叔丁氧基-n,n,n',n'-四甲基甲二胺(77.5mmol，1.5eq)，并將該混合物在140℃下再次攪拌過夜。在110℃下繼續(xù)攪拌24小時(shí)。減壓濃縮該反應(yīng)混合物，并將粗品用快速色譜純化，提供95%純度的目標(biāo)化合物：6.9g，5.8mmol，74%。按照相同方法，由指定起始原料(sm=起始原料)，制備下列中間體：。中間體1-5-1制備4-(甲硫基)丁腈將8.9g甲硫醇化鈉(126mmol，1.25eq)溶于510ml甲醇中。向此溶液中逐滴加入10ml的4-溴丁腈(101mmol，1.0eq)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，并減壓濃縮。將殘余物溶于dcm中，并用水洗滌三次。將有機(jī)層用防水過濾器干燥，并將濾液減壓濃縮。粗品不用進(jìn)一步純化，直接使用：純度99%，11g，94mmol，93%。按照相同方法，由購買的化合物，制備下列中間體：。中間體1-6-1制備2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-5-甲基嘧啶-4-胺將500mg的1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-甲脒鹽酸鹽(1:1)1-1-1(1.36mmol，1.0eq)、225mg的2-(哌啶子基甲基)丙烯腈(1.50mmol，1.1eq)和7.4mg的甲醇鈉(0.14mmol，0.1eq)溶于1.4ml乙醇中。將該反應(yīng)混合物在回流下攪拌過夜。再次加入306mg的2-(哌啶子基甲基)丙烯腈(2.05mmol，1.5eq)和7.4mg甲醇鈉(0.14mmol，0.1eq)，并將該反應(yīng)混合物在回流下攪拌過夜。加入水和乙醇，將該反應(yīng)混合物稀釋。濾出沉淀，用水洗滌，用dcm溶解。用dcm提取水層三次。將合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，使用防水過濾器干燥，并將濾液減壓濃縮。用hplc純化粗品，提供純度93%的目標(biāo)化合物：42mg，0.11mmol，8%。中間體1-7-1制備3-(氰基甲基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁基酯將2.60g的3-(氰基亞甲基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁基酯1-8-1(13.9mmol，1.0eq)溶于130ml甲醇中，并用513mg鈀/碳(10%)和50%水(0.48mmol，0.036eq)處理。在氫氣氛圍中，在室溫下，攪拌兩個(gè)小時(shí)。濾出催化劑，并將濾液減壓濃縮，提供2.63g目標(biāo)化合物：13.3mmol，98%。按照相同方法，由指定起始原料(sm=起始原料)，制備下列中間體：。中間體1-8-1制備3-(氰基亞甲基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁基酯在氬氣氛中，將0.81g氫化鈉(55%純度，18.6mmol，1.1eq)懸浮在96mlthf中。在4℃浴溫下，逐滴加入3.45g(氰基甲基)膦酸二乙基酯(19.5mmol，1.15eq)。在室溫下，45分鐘之后，逐滴加入溶于15mlthf中的2.90g購買的起始原料3-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁基酯(16.9mmol，1.0eq)。在室溫下攪拌16小時(shí)。將該反應(yīng)混合物倒入半濃縮的氯化鈉溶液中，并用ee提取三次，用硫酸鈉干燥，減壓濃縮。用快速色譜純化粗品，提供2.40g目標(biāo)化合物：12.36mmol，73%。按照相同方法，由購買的化合物，制備下列中間體：。中間體1-9-1制備4-(二甲基氨基)丁腈在150mlacn中，將5.51g的n-甲基甲胺鹽酸鹽(67.5mmol，1.0eq)用14.0g碳酸鉀(101mmol，1.5eq)和1.12g碘化鉀(6.75mmol，0.1eq)處理。在50℃浴溫下，逐滴加入溶于50mlacn中的4-溴丁腈。在此溫度下攪拌16小時(shí)。將該反應(yīng)混合物減壓濃縮，用乙醚提取四次，用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。提供7.35g純度95%的目標(biāo)化合物：65.5mmol，97%。按照相同方法，由購買的化合物，制備下列中間體：。中間體1-10-1制備3-(1,3-二氧戊環(huán)-2-基)丙腈在室溫下，將10.0g購買的2-(2-溴乙基)-1,3-二氧戊環(huán)(55.2mmol，1.0eq)溶于25mldmso中，在室溫下，用3.90g氰化鈉(79.5mmol，1.4eq)處理1小時(shí)，在80℃下處理5小時(shí)，在室溫下、在氬氣氛中處理過夜。將該粘性反應(yīng)混合物倒入冰水中，并攪拌10分鐘。用乙醚提取一次，用dcm提取三次，用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮，提供7.42g目標(biāo)化合物(105%)，其不用進(jìn)一步純化，直接使用。中間體1-11-1制備3-(3,3-二氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)丙腈將2.65g丙-2-烯腈(50.0mmol，1.5eq)溶于16ml乙腈中，用4.32g購買的3,3-二氟氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(1:1)(33.3mmol，1.0eq)和7.46ml1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(50.0mmol，1.5eq)逐滴處理。由于放熱，用冰浴冷卻，并在室溫下攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物減壓濃縮，用快速色譜純化，提供3.04g目標(biāo)化合物。中間體1-12-1制備2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-6-甲基嘧啶-4-醇將500mg的1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-甲脒鹽酸鹽(1:1)1-1-1(1.36mmol，1.0eq)懸浮在5ml甲苯中，并用0.20ml的1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(1.36mmol，1.0eq)和0.15ml3-氧代丁酸甲酯(1.36mmol，1.0eq)處理。將其在密封的容器中，在110℃下攪拌6小時(shí)，并再攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物用二氯甲烷/2-丙醇稀釋。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，用防水過濾器干燥，減壓濃縮，用快速色譜純化，提供205mg純度96%的目標(biāo)化合物：0.52mmol，38%。按照相同方法，由指定起始原料(sm=起始原料)，制備下列中間體：。中間體1-13-1制備3-(4-氯-6,7-二氫-5h-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶-2-基)-1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑?qū)?52mg的2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-6,7-二氫-5h-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶-4-醇1-12-2(1.54mmol，1.0eq)懸浮在15ml甲苯中，并用0.34ml氯化磷(3.70mmol，2.4eq)和0.01mldmf(0.15mmol，0.1eq)處理。在90℃下攪拌5小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并用乙酸乙酯稀釋。用水和鹽水洗滌一次，用防水過濾器干燥，并減壓濃縮。用快速色譜純化粗品，提供408mg目標(biāo)化合物(60%)。按照相同方法，由指定起始原料(sm=起始原料)，制備下列中間體：。中間體1-14-1制備4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-6-甲基嘧啶-4-基}氨基)煙酸甲酯將56mg的3-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)-1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑1-13-2(0.13mmol，1.0eq)溶于1.7ml二噁烷中，并加入22mg的4-氨基吡啶-3-甲酸甲酯(0.15mmol，1.1eq)、3.0mg醋酸鈀(ii)(0.01mmol，0.1eq)、11mg(9,9-二甲基-9h-氧雜蒽-4,5-二基)雙(二苯基膦)(0.02mmol，0.15eq)和132mg碳酸銫(0.40mmol，3.0eq)。將該反應(yīng)混合物在105℃下、在氬氣氛中攪拌過夜。通過hplc-過濾器過濾該反應(yīng)混合物，并用dcm/2-丙醇洗滌。減壓濃縮濾液，并用甲醇結(jié)晶，得到100mg目標(biāo)化合物，其中混有副產(chǎn)物甲酸。粗品不用進(jìn)一步純化，直接使用。中間體1-15-1制備4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-6-甲基嘧啶-4-基}氨基)煙酸鋰將100mg的4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-6-甲基嘧啶-4-基}氨基)吡啶-3-甲酸甲酯1-14-1(0.19mmol，1.0eq)溶于0.5ml甲醇和2mlthf中，并用0.25ml氫氧化鋰溶液(c=1mol/l，0.25mmol，1.3eq)處理。在室溫下攪拌12小時(shí)。減壓濃縮該反應(yīng)混合物，提供120mg目標(biāo)化合物。粗品不用進(jìn)一步純化，直接使用。中間體1-16-1制備5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}戊腈在室溫下，將5.0g購買的叔丁基(4-氯代丁氧基)二甲基硅烷(22.4mmol，1.0eq)溶于45mldmf中，并在密閉容器中，在40℃，用1.65g氰化鈉(33.7mmol，1.5eq)和3.36g碘化鈉(22.4mmol，1.0eq)處理15小時(shí)。加入0.6g氰化鈉(12.2mmol，0.5eq)，并在45℃下再攪拌12小時(shí)。將該反應(yīng)混合物倒在鹽水中，并用己烷提取三次。將合并的有機(jī)層用防水過濾器干燥，并將濾液減壓濃縮。用快速色譜純化粗品，提供90%純度的目標(biāo)化合物：2.8g，13.1mmol，58%。中間體1-17-1制備4-(嗎啉-4-基)-3-氧代丁酸甲酯如us專利出版物us2003/0232842所述，可以合成標(biāo)題化合物。按照相同方法，由購買的起始原料，制備下列中間體：。中間體1-18-1制備2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-6-乙基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基三氟甲磺酸酯向250mg的2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-6-乙基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇1-12-12(0.537mmol，1.0eq)的2.5ml二氯甲烷溶液中加入112μl三乙胺(0.806mmol，1.5eq)。在冰冷卻下，逐滴加入644μl三氟甲磺酸酐(1m，在二氯甲烷中，0.644mmol，1.2eq)。在氬氣氛中，將該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。然后，加入濃碳酸氫鈉溶液、水和二氯甲烷。分離各層，并用ee提取水層兩次。將合并的有機(jī)層用防水過濾器干燥，并將濾液減壓干燥。用快速色譜純化粗品，得到119mg(理論值的37%)目標(biāo)化合物。按照相同方法，由指定起始原料(sm=起始原料)，制備下列中間體：。中間體1-19-1制備1-(4-甲氧苯甲基)-1h-吲唑-3-甲酸甲酯將20.2g的1h-吲唑-3-甲酸甲酯(114mmol，1.0eq)溶于123ml無水dmf中，并冷卻到0℃。加入59.7g碳酸銫(183.1mmol，1.6eq)，并攪拌10分鐘。在0℃，逐滴加入23.3g的1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(148mmol，1.3eq)。在氮?dú)夥罩?，在室溫下，將該混合物攪?小時(shí)。然后，將該反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間分配。用硅過濾器干燥有機(jī)層，并真空濃縮。用快速色譜純化殘余物，得到20.9g(60mmol，52%)純度85%的目標(biāo)化合物。中間體1-20-1制備3-(4-氯-6,7-二氫-5h-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶-2-基)-1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑在惰性氣氛中，將3.29g(7.47mmol)2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-醇1-12-17懸浮在6.36ml(44.82mmol)苯基二氯化膦(phenylphosphonousdichloride)中。將該懸浮液加熱至150℃，保持4小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并用二氯甲烷和水提取。用二氯甲烷提取水層兩次。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層，并減壓濃縮。用柱色譜純化粗品(硅膠，4:1己烷/乙酸乙酯)，提供1.21g(產(chǎn)率：35%)4-氯-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]嘧啶。按照相同方法，由指定起始原料(sm=起始原料)，制備下列中間體：。中間體1-21-1制備2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-醇6,6-二氧化物將1.2g(2.72mmol，1.0eq)2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-醇1-12-17溶于2ml氯仿中，并冷卻至4℃。慢慢地加入溶于1.5ml氯仿中的1.69g3-氯過氧苯甲酸(65%，6.0mmol，2.2eq)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12小時(shí)。加入氯仿之后，用碳酸氫鈉和鹽水洗滌該反應(yīng)混合物，用硅過濾器干燥，并真空濃縮。將殘余物用甲醇結(jié)晶，得到1.1g(2.25mmol，83%)純度96%的目標(biāo)化合物。中間體1-22-1制備2-[(環(huán)丙基羰基)氨基]吡啶-4-銨氯化物將450mg(1.62mmol){2-[(環(huán)丙基羰基)氨基]吡啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯1-23-1溶于12.6ml4m鹽酸(溶于二噁烷中)中。將該懸浮液在室溫下攪拌過夜，減壓濃縮至三分之一體積，并過濾。用乙醚洗滌分離的晶體，并在空氣中干燥。獲得420mg(產(chǎn)率98%，純度81%，含有nh4cl)的2-[(環(huán)丙基羰基)氨基]吡啶-4-銨氯化物。按照相同方法，由指定起始原料(sm=起始原料)，制備下列中間體：。中間體1-23-1制備{2-[(環(huán)丙基羰基)氨基]吡啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯在惰性氣氛中，將316mg(2.70mmol)氨基甲酸叔丁基酯、500mg(2.07mmol)n-(4-溴代吡啶-2-基)環(huán)丙烷甲酰胺1-24-1，2.03g(6.22mmol)碳酸銫47mg(0.21mmol)、醋酸鈀(ii)和180mg(0.31mmol)4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽溶解在20.00ml二噁烷中。將該懸浮液加熱至90℃，保持2小時(shí)，冷卻至室溫，并用二氯甲烷和水提取。通過硅過濾器過濾有機(jī)層，并減壓濃縮。用柱色譜純化粗品(硅膠，3:2至0:100，己烷/乙酸乙酯)，提供450mg(產(chǎn)率78%){2-[(環(huán)丙基羰基)氨基]吡啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯。按照相同方法，由指定起始原料(sm=起始原料)，制備下列中間體：。中間體1-24-1制備n-(4-溴代吡啶-2-基)環(huán)丙烷甲酰胺將1.00g(5.78mmol)2-氨基-4-溴吡啶和0.96ml(6.89mmol)三乙胺溶于5.56ml二氯甲烷中，并冷卻至0℃(冰浴)。將0.64ml(6.94mmol)環(huán)丙基羰基氯加入到該反應(yīng)混合物中，并將該溶液在室溫下攪拌過夜。真空蒸發(fā)該反應(yīng)混合物，并將殘余物溶于水和乙酸乙酯中。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，真空蒸發(fā)，得到1.49g(產(chǎn)率93%)n-(4-溴代吡啶-2-基)環(huán)丙烷甲酰胺。中間體1-25-1制備3-(4-氯-6,7-二氫-5h-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶-2-基)-1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)芐基]-1h-吲唑?qū)?.00g(2.68mmol)3-(4-氯-6,7-二氫-5h-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶-2-基)-1h-吲唑1-28-1溶于7.10mldmf中。在惰性氣氛中，分批加入163mg(4.06mmol)的氫化鈉(60%分散體，在礦物油中)，并在室溫下攪拌15分鐘。將該反應(yīng)混合物冷卻到0℃，隨后加入136mg(0.37mmol)四正丁基碘化銨和溶于1mldmf中的1.20g(4.06mmol)2-(溴甲基)-1,3-二氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯1-26-1。將該混合物攪拌過夜，然后倒入水中，并用dcm提取。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，并減壓濃縮。用柱色譜純化粗品(硅膠，4:1至1:1的己烷/乙酸乙酯)，并在甲醇中重結(jié)晶，提供0.18g(產(chǎn)率8.5%)3-(4-氯-6,7-二氫-5h-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶-2-基)-1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)芐基]-1h-吲唑。按照相同方法，由指定起始原料(sm=起始原料)，制備下列中間體：。中間體1-26-1制備2-(溴甲基)-1,3-二氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯將8.40g(30.80mmol，～80%純度)[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲醇1-27-1溶于9.79ml47%溴化氫/水中，并攪拌過夜。將該橙色溶液倒入100ml乙醚中，將分離的有機(jī)層逐滴加入到飽和碳酸氫鈉溶液中(氣體逸出！)。將水層用乙醚提取兩次，用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。分離出6.30g(產(chǎn)率80%)2-(溴甲基)-1,3-二氟-5-(2,2-二氟乙氧基)苯的油，其不用進(jìn)一步純化，在下一步直接使用。按照相同方法，由指定起始原料(sm=起始原料)，制備下列中間體：。中間體1-27-1制備[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲醇在惰性氣氛中，將5.00g(31.23mmol)3,5-二氟-4-(羥甲基)苯酚、5.21g(37.47mmol)2-溴乙基甲醚和21.58g(156.13mmol)碳酸鉀懸浮在240mldmf中。將該混合物在60℃下攪拌過夜，冷卻至室溫，用冰水溶解，并用乙酸乙酯提取。將有機(jī)層用鹽水提取，干燥，并減壓濃縮。分離出8.40g(產(chǎn)率98%，～80%純度)[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲醇，其不用進(jìn)一步純化，在下一步直接使用。中間體1-28-1制備[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲醇在室溫下，將1.58g(4.04mmol)3-(4-氯-6,7-二氫-5h-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶-2-基)-1-(4-甲氧苯甲基)-1h-吲唑1-13-13溶于16ml1,2-二氯乙烷中，并加入9.34ml(121.27mmol)三氟乙酸和3.58ml(40.42mmol)三氟甲磺酸。將該溶液加熱2小時(shí)，達(dá)到75℃，冷卻至室溫，并逐滴加入到半飽和的碳酸氫鈉溶液中。將該混合物攪拌1小時(shí)，濾出沉淀的白色固體。與甲醇一起研磨，使粗品純化，過濾，在50℃下真空干燥。分離出1.50g(產(chǎn)率90%；63%純度)3-(4-氯-6,7-二氫-5h-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶-2-基)-1h-吲唑。按照相同方法，由指定起始原料(sm=起始原料)，制備下列中間體：。中間體1-29-1制備1-[4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙氧基)-2,6-二氟芐基]-3-[4-氯-6-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基]-1h-吲唑?qū)?60mg的4-({3-[4-氯-6-(甲氧基甲基)嘧啶-2-基]-1h-吲唑-1-基}甲基)-3,5-二氟苯酚1-28-3(1.1mmol，1.0eq)溶于25.5mldmf中。加入763mg碳酸鉀(5.52mmol，5.0eq)和0.36ml(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(1.66mmol，1.5eq)。將該反應(yīng)混合物在60℃下攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯和水稀釋。將水層用乙酸乙酯提取兩次。將合并的有機(jī)層用防水過濾器干燥，并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，將濾液減壓干燥。用快速色譜純化粗品，提供192mg(0.29mmol，26%)純度87%的目標(biāo)化合物。中間體1-30-1制備4-{6-氯-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]嘧啶-4-基}哌啶-1-甲酸叔丁基酯在惰性氣氛中，將1.00g(2.07mmol)3-[4-氯-6-(哌啶-4-基)嘧啶-2-基]-1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑1-20-4和0.29ml(2.07mmol)三乙胺溶于20ml四氫呋喃中。將該溶液冷卻至0℃，并立即加入451mg(2.07mmol)二碳酸二叔丁基酯。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，用水稀釋，并用乙酸乙酯提取。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，并減壓濃縮。用柱色譜純化粗品(硅膠，9:1至1:1己烷/乙酸乙酯)，提供300mg(24%產(chǎn)率)4-{6-氯-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]嘧啶-4-基}哌啶-1-甲酸叔丁基酯。中間體1-31-1制備4-氧代四氫呋喃-3-甲酸甲酯按照wo2004/94400a2、wo2005/40109a1、wo2008/21456a2、tetrahedron1991，47，4847和tetrahedronletters1989，30，6129，制備中間體1-31-1。中間體1-32-1制備(4s)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-氧代戊酸甲酯將裝置排氣，并用氬氣吹掃兩次。將2.7ml乙酸甲酯(51.6mmol，2.4eq)溶于50mlthf中，并冷卻至-78℃。在20分鐘內(nèi)，加入43ml雙(三甲基甲硅烷基)-胺基鋰(43mmol，2.0eq)。在此溫度下攪拌20分鐘，然后在20分鐘之內(nèi)，逐滴加入溶于75mlthf中的5.7ml(s)-(-)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙酸乙酯(21.5mmol，1.0eq)。在-78℃下攪拌1小時(shí)，然后，使該反應(yīng)混合物達(dá)到-20℃，隨后達(dá)到室溫。用飽和氯化銨溶液淬滅該反應(yīng)混合物。用乙酸乙酯提取三次，用水和鹽水洗滌一次，通過硅酮涂漬的過濾器過濾，并減壓干燥。粗品不用純化，直接使用：純度90%，5.1g，17.7mmol，82%。中間體1-33-1制備1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)芐基]-1h-吲唑-3-甲酸甲酯將5.0g的1h-吲唑-3-甲酸甲酯(28.4mmol，1.0eq)溶于45mldmf中，蒸發(fā)，并用氬氣吹掃。將該過程重復(fù)三次。然后，分為幾份加入1.25g氫化鈉(60%，31.2mmol，1.1eq)，蒸發(fā)該反應(yīng)混合物，并用氬氣吹掃三次。在室溫下，在氬氣氛中攪拌一小時(shí)。然后，加入1.05g四正丁基碘化銨(2.8mmol，0.1eq)，并將該混合物冷卻至0℃。蒸發(fā)該反應(yīng)混合物，用氬氣吹掃三次，然后通過隔片逐滴加入8.8g的2-(溴甲基)-1,3-二氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯1-34-1(31.2mmol，1.1eq)(溶于10mldmf中)，并在室溫下攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物用水和二氯甲烷處理。提取三次，并用水和鹽水洗滌一次。通過硅酮涂漬的過濾器過濾有機(jī)層，并減壓干燥。用甲醇處理粗品，但沒有形成沉淀。蒸發(fā)該混合物，并用乙酸乙酯、己烷和乙醚重復(fù)該過程，但根本沒有形成沉淀。用快速色譜純化粗品，提供所需要的目標(biāo)化合物：3.2g(純度97%，29%，8.3mmol)和4.4g(純度80%，33%，9.3mmol)。中間體1-34-1制備2-(溴甲基)-1,3-二氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯將6.0g的[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲醇1-27-1(27.4mmol，1.0eq)溶于22ml二氯甲烷中。將1.9ml三溴化磷(20.5mmol，0.75eq)溶于二氯甲烷中，并加入到起始原料中。在氬氣氛中，將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30min。將該反應(yīng)混合物倒入冰水中，加入飽和碳酸氫鈉溶液，將ph值調(diào)節(jié)至8。用二氯甲烷提取三次，用水和鹽水洗滌一次，通過硅酮涂漬的過濾器過濾，減壓干燥，提供粗品，其不用進(jìn)一步純化，直接使用：8.2g，19.2mmol，產(chǎn)率107%。中間體1-35-1制備4-氯-2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)芐基]-1h-吲唑-3-基}-5,7-二氫-6h-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸叔丁基酯將2.3g的2-{1-[2,6-二氟-4-(2-甲氧基乙氧基)芐基]-1h-吲唑-3-基}-4-羥基-5,7-二氫-6h-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-甲酸叔丁基酯1-12-28(3.95mmol，純度95%)溶于46mln,n-二甲基甲酰胺中。將0.58ml亞硫酰氯(7.89mmol，2eq)加入到該溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。加入固體碳酸鉀之后，將該反應(yīng)混合物倒入冰水中。濾出沉淀，用水沖洗，用二氯甲烷處理，減壓蒸發(fā)，提供粗品，其不用進(jìn)一步純化，直接使用：2.21g，3.67mmol，產(chǎn)率93%，純度95%。按照相同方法，由指定起始原料(sm=起始原料)，制備下列中間體：。實(shí)施例化合物實(shí)施例2-1-1制備2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-5-{2-[(r)-甲基亞磺?；鵠乙基}-n-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺將355mg的2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-5-[2-(甲硫基)乙基]-n-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺2-2-1(0.6mmol，1.0eq)溶于1.6ml氯仿中，并冷卻至0℃。在此溫度下，將148mg的3-氯過氧苯甲酸(77%，0.66mmol，1.1eq)溶于1.5ml氯仿中。逐滴加入該溶液。在冷卻下，將該混合物攪拌30分鐘。用dcm稀釋該反應(yīng)混合物，并用10%硫代硫酸鈉水溶液淬滅。分離各層，并用dcm提取水層兩次。用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌合并的有機(jī)層，并使用防水過濾器干燥。在真空下，減壓濃縮濾液。用快速色譜純化粗品，提供100%純度的目標(biāo)化合物：310mg，0.56mmol，94%。按照相同方法，由指定起始原料(sm=起始原料)，制備下列化合物：。實(shí)施例2-2-1制備2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-5-[2-(甲硫基)乙基]-n-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺將930mg的2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-5-[2-(甲硫基)乙基]嘧啶-4-胺1-3-1(2.04mmol，1.0eq)溶于8mldmf中，并加入436mg4-溴吡啶鹽酸鹽(1:1)(2.25mmol，1.1eq)、46mg醋酸鈀(ii)(0.20mmol，0.1eq)、177mg(9,9-二甲基-9h-氧雜蒽-4,5-二基)雙(二苯基膦)(0.31mmol，0.15eq)和2.0g碳酸銫(6.13mmol，3.0eq)。將該反應(yīng)混合物在105℃下、在氬氣氛中攪拌過夜。用水和ee稀釋該反應(yīng)混合物。分離各層，并用ee提取水層兩次。將合并的有機(jī)層用防水過濾器干燥，并將濾液減壓干燥。用快速色譜純化粗品，得到716mg(1.18mmol，58%)純度90%的目標(biāo)化合物。按照相同方法，由指定起始原料(sm=起始原料)，制備下列化合物：。實(shí)施例2-3-1制備2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-5-[2-(甲磺?；?乙基]-n-(吡啶(eparate)-4-基)嘧啶-4-胺將355mg的2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-5-[2-(甲硫基)乙基]-n-(吡啶(eparate)-4-基)嘧啶-4-胺2-2-1(90%，0.6mmol，1.0eq)溶于1.6ml氯仿中，并冷卻至0℃。在此溫度下，逐滴加入296mg的3-氯過氧苯甲酸(77%，1.32mmol，2.2eq)(溶于1.5ml氯仿中)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。用dcm稀釋該反應(yīng)混合物。在真空下，濾出黃色沉淀，并將濾餅用dcm洗滌。用10%硫代硫酸鈉水溶液淬滅濾液。分離各層，并用dcm提取水層兩次。用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌合并的有機(jī)層，并使用防水過濾器干燥。在真空下，減壓濃縮濾液。將濾餅和粗品合并。用快速色譜純化，提供90%純度的目標(biāo)化合物：171mg，0.27mmol，46%。按照相同方法，由指定起始原料(sm=起始原料)，制備下列化合物：。實(shí)施例2-4-1制備2-{3,5-二氟-4-[(3-{5-[2-(甲磺?；?乙基]-4-(吡啶(eparate)-4-基氨基)嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]苯氧基}乙醇將51mg的2-{1-[4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙氧基)-2,6-二氟芐基]-1h-吲唑-3-基}-5-[2-(甲磺?；?乙基]-n-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺2-5-1(96%，0.071，1.0eq)溶于二噁烷中。然后，加入0.071ml鹽酸/二噁烷(4m，0.28mmol，4.0eq)，并在室溫下將該混合物攪拌15分鐘。用ee和飽和碳酸氫鈉溶液稀釋該反應(yīng)混合物，并攪拌30分鐘。在真空下，濾出白色沉淀，在50℃、在真空干燥箱(fc)中干燥過夜。分離濾液的各個(gè)層，并將水層用ee提取兩次。將合并的有機(jī)層用防水過濾器干燥，并將濾液減壓濃縮(粗品)。將濾餅與粗品分別用hplc(堿性)純化。將產(chǎn)物級(jí)分合并，并冷凍干燥：8.9mg，0.02mmol，21%，純度98%的目標(biāo)化合物。按照相同方法，由指定起始原料(sm=起始原料)，制備下列化合物：。實(shí)施例2-5-1制備2-{1-[4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙氧基)-2,6-二氟芐基]-1h-吲唑-3-基}-5-[2-(甲磺?；?乙基]-n-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺將71mg的3,5-二氟-4-[(3-{5-[2-(甲磺?；?乙基]-4-(吡啶-4-基氨基)嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]苯酚2-6-1(0.13mmol，1.00eq)溶于3mldmf中。然后，加入91mg碳酸鉀(0.66mmol，5.0eq)和48mg(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(0.20mmol，1.50eq)。將該混合物在60℃下攪拌過夜。用乙酸乙酯提取兩次，用防水過濾器干燥，并減壓濃縮。用快速色譜純化粗品，提供51mg純度96%的目標(biāo)化合物(0.07mmol，53%)。按照相同方法，由指定起始原料(sm=起始原料)，制備下列化合物：。實(shí)施例2-6-1制備3,5-二氟-4-[(3-{5-[2-(甲磺?；?乙基]-4-(吡啶-4-基氨基)嘧啶-2-基}-1h-吲唑-1-基)甲基]苯酚將150mg的2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-5-[2-(甲磺?；?乙基]-n-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺2-3-1(0.26mmol，1.00eq)溶于6.8ml二氯甲烷中。逐滴加入1.06ml三溴化硼溶液(1m，在二氯甲烷中，1.06mmol，4.0eq)。在室溫下攪拌30分鐘。將該反應(yīng)混合物用冰水淬滅，并用二氯甲烷稀釋。使用2m氫氧化鈉水溶液，使ph值從1達(dá)到10。分離各層。用dcm提取水層兩次。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，使用防水過濾器干燥，真空濃縮，但不包含產(chǎn)物。真空濃縮水層，并用乙酸乙酯提取三次。將合并的有機(jī)層在真空下減壓濃縮。將第二個(gè)粗品懸浮在二氯甲烷/甲醇(1:1)中。濾出白色固體，提供334mg純度93%的目標(biāo)化合物(234%)。按照相同方法，由指定起始原料(sm=起始原料)，制備下列化合物：。實(shí)施例2-7-1制備2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-5-[2-(s-甲基砜亞胺酰基)乙基]-n-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺將38mg的n-[(2-{2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基氨基)嘧啶-5-基}乙基)(甲基)氧化-lambda6-硫亞基(sulfanylidene)]-2,2,2-三氟乙酰胺2-8-1(0.05mmol，1.0eq)懸浮在1.2ml甲醇中，并用39mg(30.5mmol，5eq)碳酸鉀處理。在室溫下攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用乙酸乙酯和鹽水稀釋，并攪拌10分鐘。用乙酸乙酯提取一次，用二氯甲烷/2-丙醇提取兩次。將有機(jī)層用防水過濾器干燥，并減壓濃縮。用hplc色譜純化粗品，提供7mg目標(biāo)化合物(純度99%，21%)。實(shí)施例2-8-1制備n-[(2-{2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基氨基)嘧啶-5-基}乙基)(甲基)氧化-λ6-硫亞基(sulfanylidene)]-2,2,2-三氟乙酰胺將215mg的2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-5-[2-(甲基亞磺?；?乙基]-n-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺2-1-1(0.33mmol，1.0eq，85%純度)、75mg的2,2,2-三氟乙酰胺(0.66mmol，2.0eq)、161mg的iodbenzoldiacetat(0.50mmol，1.5eq)、7mg醋酸銠(ii)二聚物(0.03mmol，0.1eq)和54mg氧化鎂(1.33mmol，4.0eq)在10ml二氯甲烷中混合。在室溫下攪拌過夜。再次加入所有的試劑，并在室溫下攪拌3小時(shí)。濾出所有未溶解的化合物，并用二氯甲烷洗滌。將濾液減壓濃縮，用快速色譜純化，提供38mg目標(biāo)化合物(17%)。實(shí)施例2-9-1制備5-(氮雜環(huán)丁烷-3-基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，與鹽酸形成的鹽將154mg的3-{2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基氨基)嘧啶-5-基}氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁基酯2-2-6(0.25mmol，1.0eq)溶于1.4ml乙醇和1.6ml二氯甲烷中，并用1.2ml鹽酸(4n，在二噁烷中，5.02mmol，20eq)處理。在室溫下攪拌過夜。濾出沉淀的晶體，用乙醇洗滌，在真空烘箱中干燥，提供109mg純度95%的目標(biāo)化合物(74%)。按照相同方法，由指定起始原料(sm=起始原料)，制備下列化合物：。實(shí)施例2-10-1制備4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-5-(3-甲氧基丙基)嘧啶-4-基}氨基)煙酰胺將68mg的4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-5-(3-甲氧基-丙基)嘧啶-4-基}氨基)煙酸2-2-10(0.11mmol，1.0eq)溶于1.3mldmf中，加入0.13ml氨溶液(7n，在甲醇中，0.89mmol，7.5eq)、68mg苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基磷六氟磷酸鹽(0.13mmol，1.1eq)和0.08mln,n-二異丙基乙胺(0.47mmol，4.0eq)。在室溫下攪拌過夜。用水稀釋該反應(yīng)混合物，形成黃色沉淀。過濾，并將濾液減壓濃縮。將兩個(gè)產(chǎn)物合并，用快速色譜純化，提供42mg純度85%的目標(biāo)化合物：53%。按照相同方法，由指定起始原料(sm=起始原料)，制備下列化合物：。實(shí)施例2-11-1制備2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(吡啶-4-基)-5-{[1-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環(huán)丁烷-3-基]甲基}嘧啶-4-胺將80mg的5-(氮雜環(huán)丁烷-3-基甲基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺二鹽酸鹽2-9-4(0.11mmol，1.0eq)、86mg碳酸鉀(0.61mmol，4.6eq)和2mg碘化鉀(0.01mmol，0.1eq)懸浮在1.5ml乙腈中。加入19μl2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(0.13mmol，1.0eq)，并在室溫下攪拌48小時(shí)。通過hplc過濾器過濾該反應(yīng)混合物。將濾液減壓濃縮，用快速色譜純化，提供33mg純度99%的目標(biāo)化合物(40%)。按照相同方法，由指定起始原料(sm=起始原料)，制備下列化合物：。實(shí)施例2-12-1制備2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-6-甲基-n-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺將64mg的3-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)-1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑1-13-2(0.15mmol，1.0eq)溶于2ml二噁烷中，并加入17mg吡啶-4-胺(0.18mmol，1.2eq)、3mg醋酸鈀(ii)(0.01mmol，0.1eq)、13mg(9,9-二甲基-9h-氧雜蒽-4,5-二基)雙(二苯基膦)(0.02mmol，0.15eq)和150mg碳酸銫(0.46mmol，3.0eq)。將該反應(yīng)混合物在105℃下、在密封的容器中、在氬氣氛下攪拌過夜。濾出所有未溶解的化合物，并用二氯甲烷/2-丙醇洗滌。將濾液減壓濃縮，用快速色譜純化，提供19mg純度92%的目標(biāo)化合物(26%)。按照相同方法，由指定起始原料(sm=起始原料)，制備下列化合物：。實(shí)施例2-13-1制備3-{2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基氨基)嘧啶-5-基}丙-1-醇將125mg的5-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺2-2-22(0.20mmol，1.0eq)溶于3mlthf中。在0℃浴溫下，加入0.8ml四丁基氟化銨(1n，在thf中，0.8mmol，4.0eq)。在室溫下攪拌4小時(shí)。在冰浴冷卻下，加入半濃縮的碳酸氫鈉溶液。將該混合物用二氯甲烷/2-丙醇(4:1)提取四次，并通過防水過濾器過濾。將濾液減壓濃縮，用甲醇結(jié)晶，提供70mg純度96%的目標(biāo)化合物(69%)。實(shí)施例2-14-1制備2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(3-氟吡啶-4-基)-6,7-二氫-5h-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶-4-胺在惰性氣氛中，將150mg(0.34mmol，1.0eq)3-(4-氯-6,7-二氫-5h-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶-2-基)-1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑1-13-1、38mg(0.34mmol，1.0eq)4-氨基-3-氟吡啶、166mg(0.51mmol，1.5eq)碳酸銫、4mg(0.02mmol，0.05eq)乙酸鈀和12mg(0.02mmol，0.056eq)(rac)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯(lián)萘溶解在2.0mln,n-二甲基甲酰胺中。將該懸浮液加熱至100℃過夜，冷卻至室溫，并用二氯甲烷和水提取。通過硅過濾器過濾有機(jī)層，并減壓濃縮。用hplc純化粗品，得到42mg(產(chǎn)率22%)的2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(3-氟吡啶-4-基)-6,7-二氫-5h-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶-4-胺。按照相同方法，由指定起始原料(sm=起始原料)，制備下列化合物：。實(shí)施例2-15-1制備2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-6-乙基-n-(吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺將115mg(0.192mmol)2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-6-乙基-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基三氟甲磺酸酯1-18-1、20mg(0.212mmol)4-氨基吡啶、4.3mg(0.02mmol)醋酸鈀(ii)、16.7mg(0.03mmol)4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽和188mg(0.02mmol)碳酸銫加入到微波管瓶中。在惰性氣氛中，加入2.5ml二噁烷，并將該反應(yīng)混合物在115℃的環(huán)境溫度下攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物用二氯甲烷/異丙醇(4/1)稀釋，并使其通過whatman過濾器。將得到的有機(jī)層減壓濃縮，用hplc純化，得到20mg(產(chǎn)率理論值的17%)標(biāo)題化合物。按照相同方法，由指定起始原料(sm=起始原料)，制備下列化合物：。實(shí)施例2-16-1制備2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(吡啶-4-基)-5-{2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基}嘧啶-4-胺將135mg的5-(2-氨基乙基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺2-9-2(0.27mmol，0.86eq)溶于1.2mldmf中。加入121μln,n-二異丙基乙胺(0.70mmol，2.2eq)和94mg的2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(0.40mmol，1.3eq)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20小時(shí)。將該反應(yīng)混合物在二氯甲烷和稀碳酸氫鈉溶液之間分配。用二氯甲烷提取水層兩次。將合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，使用防水過濾器干燥，而后減壓蒸發(fā)。用色譜法純化粗品，提供99%純度的目標(biāo)化合物：14mg，0.02mmol，9%。實(shí)施例2-17-1制備2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-5-(哌啶-4-基)-n-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺將182mg的68%純度的4-{2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基氨基)嘧啶-5-基}哌啶-1-甲酸叔丁基酯2-2-30(0.14mmol，1.0eq)溶于0.88ml二噁烷中。加入0.21ml的鹽酸/二噁烷(4m，0.82mmol，4.8eq)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌72小時(shí)。用乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液稀釋該反應(yīng)混合物，并攪拌5分鐘。分離各層，并用乙酸乙酯提取水層兩次。將合并的有機(jī)層用防水過濾器干燥，并將濾液減壓蒸發(fā)。用hplc(堿性)純化粗品，提供純度98%的目標(biāo)化合物：38mg，0.07mmol，50%。按照相同方法，由指定起始原料(sm=起始原料)，制備下列化合物：。實(shí)施例2-18-1制備2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺將72mg的7-芐基-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-胺2-12-15(0.119mmol，1.0eq)溶于1.00ml二氯甲烷中。然后，在冰冷卻下，加入17μl的氯甲酸1-氯乙基酯(0.155mmol，1.3eq)。hplc分析顯示了低轉(zhuǎn)化率。利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器，除去揮發(fā)組分。然后，加入1.00ml二氯甲烷、83μl二異丙基乙胺(0.477mmol，4.0eq)和39μl的氯甲酸1-氯乙基酯(0.358mmol，3.0eq)，并將該反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌45分鐘。hplc分析再次顯示了低轉(zhuǎn)化率，利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器，除去揮發(fā)組分。將剩余的混合物溶于1ml甲醇中，并加入179μl鹽酸的二噁烷溶液(4m，0.716mmol，6eq)。將該反應(yīng)混合物在回流溫度下攪拌45分鐘。濃縮該反應(yīng)混合物，用hplc(堿性)純化粗品，提供5mg純度90%(hplc面積%)的目標(biāo)化合物(理論值的8%)。實(shí)施例2-19-1制備2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(吡啶-4-基)-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-胺在惰性氣氛中，將100mg(0.22mmol)4-氯-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]嘧啶1-20-1、23mg(0.24mmol)4-氨基吡啶、139mg(0.65mmol)磷酸鉀、7mg(0.03mmol)乙酸鈀和20mg(0.03mmol)(rac)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯(lián)萘溶解在1.68mln,n-二甲基甲酰胺中。將該懸浮液加熱至100℃過夜，冷卻至室溫，并用二氯甲烷和水提取。通過硅過濾器過濾有機(jī)層，并減壓濃縮。用hplc純化粗品，得到33mg(產(chǎn)率28%，純度94%)2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(吡啶-4-基)-5,7-二氫噻吩并[3,4-d]嘧啶-4-胺。按照相同方法，由指定起始原料(sm=起始原料)，制備下列化合物：。實(shí)施例2-20-1制備n-[4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-5-[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]嘧啶-4-基}氨基)吡啶-2-基]乙酰胺將56mg的n-[4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-5-(哌啶-4-基)嘧啶-4-基}氨基)吡啶-2-基]乙酰胺2-17-2(純度64%，0.06mmol，0.86eq)溶于0.3mldmf中。加入27μln,n-二異丙基乙胺(0.16mmol，2.2eq)和13μl2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(0.09mmol，1.3eq)，并將該混合物在室溫下攪拌過夜。用二氯甲烷和半飽和碳酸氫鈉溶液稀釋該反應(yīng)混合物。分離各層，并用二氯甲烷提取水層兩次。將合并的有機(jī)層用防水過濾器干燥，并將濾液減壓干燥。用hplc純化粗品，提供99%純度的目標(biāo)化合物：21mg，0.03mmol，51%。按照相同方法，由指定起始原料(sm=起始原料)，制備下列化合物：。實(shí)施例2-21-1制備2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(6-甲基嘧啶-4-基)-6,7-二氫-5h-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶-4-胺在惰性氣氛中，將150mg(0.34mmol)3-(4-氯-6,7-二氫-5h-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶-2-基)-1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑、41mg(0.37mmol)6-甲基嘧啶-4-胺、166mg(0.51mmol)碳酸銫、8mg(0.03mmol)乙酸鈀和39mg(0.07mmol)(rac)-2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯(lián)萘溶解在1.58mln,n-二甲基甲酰胺和1.58ml二噁烷中。將該懸浮液加熱至100℃過夜，冷卻至室溫，并用二氯甲烷和水提取。通過硅過濾器過濾有機(jī)層，并減壓濃縮。用hplc純化粗品，得到46mg(產(chǎn)率25%，純度94%)2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(6-甲基嘧啶-4-基)-6,7-二氫-5h-環(huán)戊二烯并[d]嘧啶-4-胺。實(shí)施例2-22-1制備2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(3-甲氧基吡啶-4-基)-5-[1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基]嘧啶-4-胺將66mg的2-17-52-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(3-甲氧基吡啶-4-基)-5-(哌啶-4-基)嘧啶-4-胺(純度82%，95.0μmol，1.0eq)溶于0.75ml乙腈中，并加入20mg碳酸鉀(142μmol，1.5eq)。逐滴加入12μl的1,1,1-三氟-3-碘丙烷(100μmol，1.1eq)。將該反應(yīng)混合物在70℃下攪拌過夜。再次逐滴加入12μl的1,1,1-三氟-3-碘丙烷(100μmol，1.1eq)，并在70℃下繼續(xù)攪拌過夜。再次逐滴加入4μl的1,1,1-三氟-3-碘丙烷(23μmol，0.25eq)，并在70℃下繼續(xù)攪拌過夜。用水和乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)混合物。分離各層，并用乙酸乙酯提取水層兩次。將合并的有機(jī)層用防水過濾器干燥，并將濾液減壓濃縮。用快速色譜純化粗品，提供純度97%的目標(biāo)化合物：34.0mg，0.05mmol，52%。參考化合物參考化合物3-1-1制備2-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基氨基)嘧啶-5-基}氧基)乙醇按照wo2013050438的化合物13-1，制備2-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基氨基)嘧啶-5-基}氧基)乙醇。參考化合物3-2-1制備2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-5-[2-(甲基亞磺?；?乙氧基]-n-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺按照wo2013050438的化合物36-1，制備2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-5-[2-(甲基亞磺酰基)乙氧基]-n-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺。參考化合物3-3-1制備2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-5-[2-(甲磺酰基)乙氧基]-n-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺按照wo2013050438的化合物37-1，制備2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-5-[2-(甲磺?；?乙氧基]-n-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺。參考化合物3-4-1制備5-(2-氨基乙氧基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺按照wo2013050438的化合物38-1，制備5-(2-氨基乙氧基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-n-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺。參考化合物3-5-1制備1-(3,3-二氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基氨基)嘧啶-5-基}氧基)乙酮按照wo2013050438的化合物4-15，制備1-(3,3-二氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟芐基)-1h-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基氨基)嘧啶-5-基}氧基)乙酮。生物學(xué)分析下列試驗(yàn)用于舉例說明按照本發(fā)明化合物的商業(yè)應(yīng)用性。在選擇的生物學(xué)試驗(yàn)中，對(duì)實(shí)施例檢驗(yàn)一或多次。當(dāng)檢驗(yàn)一次以上時(shí)，以平均值或中值形式報(bào)道數(shù)據(jù)，其中，●平均值，還稱為算術(shù)平均值，表示所獲得的數(shù)值總和除以檢驗(yàn)次數(shù)，和●中值表示以升序或降序排列時(shí)的數(shù)值組的中間值。如果數(shù)據(jù)組中的數(shù)值數(shù)量是奇數(shù)，則中值是中間數(shù)值。如果數(shù)據(jù)組中的數(shù)值數(shù)量是偶數(shù)，則中值是兩個(gè)中間數(shù)值的算術(shù)平均值。將實(shí)施例合成一或多次。當(dāng)合成一次以上時(shí)，從生物試驗(yàn)獲得的數(shù)據(jù)表示由使用檢驗(yàn)一或多個(gè)合成批料獲得的數(shù)據(jù)組所計(jì)算的平均值。生物試驗(yàn)1.0：bub1激酶試驗(yàn)使用時(shí)間分辨熒光能量轉(zhuǎn)移(tr-fret)激酶試驗(yàn)，通過在hi5昆蟲細(xì)胞(帶有n端his6標(biāo)記，并用親合性-(ni-nta)和分子排阻色譜純化)中表達(dá)的人類bub1(氨基酸704-1085)的（重組體）催化域，定量本發(fā)明所描述化合物的bub1抑制活性，所述時(shí)間分辨熒光能量轉(zhuǎn)移(tr-fret)激酶試驗(yàn)用于測定合成肽biotin-ahx-vllpkksfaepg(seqidno.1)(酰胺形式中的c端)(例如，購買于biosyntan(berlin，germany))的磷酸化。在典型的試驗(yàn)中，在相同微孔板中檢驗(yàn)11個(gè)不同濃度的每個(gè)化合物(0.1nm、0.33nm、1.1nm、3.8nm、13nm、44nm、0.15μm、0.51μm、1.7μm、5.9μm和20μm)，每個(gè)濃度一式兩份。為此，在清澈的低容量384孔源微孔板(greinerbio-one，frickenhausen，germany)中，通過連續(xù)稀釋(1:3.4)2mm儲(chǔ)備溶液，預(yù)先制備100倍濃縮化合物溶液(在dmso中)，從所述微孔板中，將50nl化合物轉(zhuǎn)移到黑色低容量檢驗(yàn)微孔板(從相同供應(yīng)商獲得)中。隨后，在試驗(yàn)板中，將在試驗(yàn)緩沖劑水溶液[50mmtris/hcl，ph7.5，10mm氯化鎂(mgcl2)，200mm氯化鉀(kcl)，1.0mm二硫蘇糖醇(dtt)，0.1mm原釩酸鈉，1%(v/v)甘油，0.01%(w/v)牛血清白蛋白(bsa)，0.005%(v/v)tritionx-100(sigma)，1x(不含edta)的完全蛋白酶抑制劑混合物(roche)]中的2μl的bub1(為了在試驗(yàn)的線性動(dòng)態(tài)范圍之內(nèi)，根據(jù)酶批次的活性，調(diào)節(jié)bub1的最后濃度：通常使用～200ng/ml)加入到該化合物中，并將該混合物在22℃下培養(yǎng)15分鐘，使假定的酶-抑制劑復(fù)合物在激酶反應(yīng)開始之前達(dá)到預(yù)平衡，所述激酶反應(yīng)是通過加入3μl腺苷-三磷酸(atp，最后濃度10μm)和肽底物(最后濃度1μm)的1.67倍濃縮液(在試驗(yàn)緩沖液中)來起始的。將得到的混合物(最終體積5μl)在22℃下培養(yǎng)60分鐘，通過加入5μl也含有tr-fret檢測試劑(0.2μm鏈親和素-xl665[cisbiobioassays，codolet，france]和1nm抗磷酸-絲氨酸抗體[merckmillipore，cat.#35-001]和0.4nmlanceeu-w1024標(biāo)記的抗小鼠igg抗體[perkin-elmer，產(chǎn)品編號(hào)：ad0077，或者可以使用從cisbiobioassays獲得的鋱穴狀化合物標(biāo)記的抗小鼠igg抗體])的edta水溶液(50mmedta，在100mmhepes(ph7.5)和0.2%(w/v)牛血清白蛋白中)，使反應(yīng)終止。為了在肽和檢測試劑之間形成復(fù)合物，將終止的反應(yīng)混合物在22℃下進(jìn)一步培養(yǎng)1小時(shí)。隨后，通過測定共振能量從識(shí)別磷酸絲氨酸殘基的eu-螯合物-抗體復(fù)合物向肽的生物素部分結(jié)合的鏈親和素-xl665的轉(zhuǎn)移，評(píng)價(jià)產(chǎn)物數(shù)量。為此，利用tr-fret板讀數(shù)器，例如，rubystar或pherastar(兩者都從bmglabtechnologies，offenburg，germany獲得)或viewlux(perkin-elmer)，測定在330-350nm激發(fā)之后在620nm和665nm的熒光發(fā)射，發(fā)射的比例(665nm/622nm)作為磷酸化底物的數(shù)量的指標(biāo)。使用高bub1活性(=沒有抑制劑的酶反應(yīng)=0%=最小抑制)和低bub1活性(=沒有酶的所有試驗(yàn)組分=100%=最大抑制)的兩組(通常32-)對(duì)照孔，將數(shù)據(jù)歸一化。將歸一化的抑制數(shù)據(jù)與4參數(shù)邏輯斯諦方程(最小、最大、ic50值、hill；y=最大+(最小-最大)/(1+(x/ic50)hill))擬合，計(jì)算ic50值。生物試驗(yàn)2.0：增殖試驗(yàn)在96孔多孔滴定板中，在200μl的細(xì)胞相應(yīng)的生長培養(yǎng)基(添加10%胎牛血清)中，將培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞(從atcc定購細(xì)胞，只不過hela-matu和hela-matu-adr是從epo-gmbh，berlin定購的)進(jìn)行涂覆，根據(jù)相應(yīng)的細(xì)胞系的生長速率，密度為1000至5000個(gè)細(xì)胞/孔。24小時(shí)之后，將一個(gè)板(零點(diǎn)板)的細(xì)胞用龍膽紫染色(參見下文)，同時(shí)，以新的培養(yǎng)基(200μl)替代其它板的培養(yǎng)基，向其中加入各個(gè)濃度的試驗(yàn)物質(zhì)(0μm，以及在0.001-10μm范圍內(nèi)；溶劑二甲亞砜的最后濃度是0.5%)。在試驗(yàn)物質(zhì)的存在下，將細(xì)胞培養(yǎng)4天。通過用龍膽紫將細(xì)胞染色，測定細(xì)胞增殖：在室溫下，每個(gè)測點(diǎn)加入20μl的11%戊二醛(glutaricaldehyde)溶液，使細(xì)胞固定15分鐘。將固定的細(xì)胞用水洗滌三個(gè)循環(huán)之后，將板在室溫下干燥。每個(gè)測點(diǎn)加入100μl的0.1%龍膽紫溶液(ph3.0)，將細(xì)胞染色。將染色的細(xì)胞用水洗滌三個(gè)循環(huán)之后，將板在室溫下干燥。每個(gè)測點(diǎn)加入100μl的10%乙酸溶液，使染料溶解。利用光度法(波長595nm)，測定吸收。相對(duì)于零點(diǎn)板的吸收值(=0%)和未經(jīng)處理的(0μm)細(xì)胞的吸收值(=100%)，將測定值歸一化，由此計(jì)算細(xì)胞數(shù)量的百分?jǐn)?shù)變化。通過4參數(shù)擬合法，測定ic50值。表.1.在示例所列出的下位適應(yīng)癥的下列細(xì)胞系中，評(píng)價(jià)了化合物。生物試驗(yàn)3.0：增殖試驗(yàn)(hela+紫杉醇)：在96孔多孔滴定板中，在200μl添加了10%胎牛血清的生長培養(yǎng)基中，將培養(yǎng)的hela人類子宮頸腫瘤細(xì)胞(dsmzacc-57)進(jìn)行涂覆，密度為3000個(gè)細(xì)胞/孔。24小時(shí)之后，將一個(gè)板(零點(diǎn)板)的細(xì)胞用龍膽紫染色(參見下文)。用3nm紫杉醇(sigma-aldrich)補(bǔ)充其它板的培養(yǎng)基，并將細(xì)胞在37℃下培養(yǎng)。4小時(shí)之后，使用hewlett-packardhpd300數(shù)字分配器，加入各種濃度(0μm，以及在0.001-10μm范圍內(nèi)；將溶劑二甲亞砜的最后濃度調(diào)節(jié)至0.1%)的試驗(yàn)物質(zhì)。在試驗(yàn)物質(zhì)的存在下，將細(xì)胞在37℃下再培養(yǎng)92小時(shí)。通過用龍膽紫將細(xì)胞染色，測定細(xì)胞增殖：在室溫下，每個(gè)測點(diǎn)加入20μl的11%戊二醛(glutaricaldehyde)溶液，使細(xì)胞固定15分鐘。將固定的細(xì)胞用水洗滌三個(gè)循環(huán)之后，將板在室溫下干燥。每個(gè)測點(diǎn)加入100μl的0.1%龍膽紫溶液(ph3.0)，將細(xì)胞染色。將染色的細(xì)胞用水洗滌三個(gè)循環(huán)之后，將板在室溫下干燥。每個(gè)測點(diǎn)加入100μl的10%乙酸溶液，使染料溶解。利用光度法(波長595nm)，測定吸收。相對(duì)于零點(diǎn)板的吸收值(=0%)和未經(jīng)處理的(0μm)細(xì)胞的吸收值(=100%)，將測定值歸一化，由此計(jì)算細(xì)胞數(shù)量的百分?jǐn)?shù)變化。通過4參數(shù)擬合法，測定ic50值。生物試驗(yàn)4.1：形成試驗(yàn)基于細(xì)胞的機(jī)理試驗(yàn)：通過抑制bub1的激酶活性使組蛋白2a的磷酸化狀態(tài)的改變?cè)撛囼?yàn)測定bub1激酶抑制劑在與噻氨酯達(dá)唑（nocodazole）的共同治療期間對(duì)組蛋白2a磷酸化的抑制。在37℃，將25000個(gè)細(xì)胞(從atcc定購細(xì)胞)播種在96孔板中，保持5小時(shí)。用噻氨酯達(dá)唑(1μg/ml)和不同濃度(在3nm和10μm之間)的試驗(yàn)化合物處理細(xì)胞16小時(shí)。將細(xì)胞固定(20min，固定溶液r&d)，用pbs洗滌三次，并用odyssey封閉緩沖劑封閉，而后在2-8℃，用抗磷酸化的h2a的初級(jí)抗體(5μg/mlabin482721)培養(yǎng)過夜。洗滌之后，將二代irdye標(biāo)記的抗體與細(xì)胞顏料混合物加入，保持1小時(shí)，并用pbs再次洗滌。將板用licorodyssey紅外成像儀clx掃描，對(duì)于p-h2a，在800nm下掃描，對(duì)于細(xì)胞顏料draq5/天藍(lán)色（sapphire），在700nm下掃描。將只用噻氨酯達(dá)唑處理的細(xì)胞的800nm和700nm的商數(shù)設(shè)定為100%，未經(jīng)處理的細(xì)胞的800nm和700nm的商數(shù)設(shè)定為0%。將反映抑制bub1激酶活性的、用%形式給出的結(jié)果與對(duì)照物相比，并按照細(xì)胞數(shù)量歸一化。通過4參數(shù)擬合法，測定ic50值。生物試驗(yàn)4.2：廢止（abrogation）試驗(yàn)基于細(xì)胞的機(jī)理試驗(yàn)：通過抑制bub1的激酶活性使預(yù)先誘導(dǎo)的磷酸-組蛋白2a的磷酸化狀態(tài)的改變?cè)撛囼?yàn)測定bub1激酶抑制劑對(duì)于噻氨酯達(dá)唑預(yù)處理的細(xì)胞所誘導(dǎo)的組蛋白2a磷酸化的抑制。在37℃，將25000個(gè)細(xì)胞(從atcc定購細(xì)胞)播種在96孔板中，保持5小時(shí)。用噻氨酯達(dá)唑(1μg/ml)處理細(xì)胞。16小時(shí)之后，加入不同濃度(在3nm和10μm之間)的試驗(yàn)化合物，并將細(xì)胞再培養(yǎng)1小時(shí)。將細(xì)胞固定(20min，固定溶液r&d)，用pbs洗滌三次，并用odyssey封閉緩沖劑封閉，而后在2-8℃，用抗磷酸化的h2a的初始抗體(5μg/mlabin482721)培養(yǎng)過夜。洗滌之后，將二代irdye標(biāo)記的抗體與細(xì)胞顏料混合物加入，保持1小時(shí)，并用pbs再次洗滌。將板用licorodyssey紅外成象儀clx掃描，對(duì)于p-h2a，在800nm下掃描，對(duì)于細(xì)胞顏料draq5/天藍(lán)色，在700nm下掃描。將只用噻氨酯達(dá)唑處理的細(xì)胞的800nm和700nm的商數(shù)設(shè)定為100%，未經(jīng)處理的細(xì)胞的800nm和700nm的商數(shù)設(shè)定為0%。將反映抑制bub1激酶活性的、用%形式給出的結(jié)果與對(duì)照物相比，并按照細(xì)胞數(shù)量歸一化。通過4參數(shù)擬合法，測定ic50值。組蛋白h2a是bub1激酶的直接胞內(nèi)底物。測定組蛋白h2a的磷酸化狀態(tài)，可以直接測定bub1激酶的胞內(nèi)活性。按照本發(fā)明的化合物抑制bub1激酶活性，在生物化學(xué)試驗(yàn)中具有納摩爾范圍的ic50值與wo2013050438的化合物所描述的活性類似。令人驚訝地，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，在組蛋白h2a磷酸化的抑制方面，當(dāng)與wo2013050438的化合物(ic50[m]，范圍：10-6至10-7)相比時(shí)，按照本發(fā)明的化合物更加有效地抑制胞內(nèi)bub1激酶活性(ic50[m]，范圍：10-6至10-9)。生物試驗(yàn)5.0：評(píng)價(jià)與紫杉醇的藥物-藥物相互作用的可能性為了評(píng)價(jià)試驗(yàn)化合物與紫杉醇的體內(nèi)藥物-藥物相互作用的可能性，將8mg/kg的紫杉醇一次性靜脈內(nèi)注射到nmri裸鼠的尾部靜脈中。而后，通過填喂法，立即給予小鼠50mg/kg的試驗(yàn)化合物。在注射紫杉醇之后的1、3、7和24小時(shí)，斷頭之后，獲取小鼠血液。利用lc/msms，分別測定試驗(yàn)化合物和紫杉醇的血漿濃度。將單一紫杉醇處理組、單一試驗(yàn)化合物處理組和聯(lián)用藥處理組的數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比，評(píng)價(jià)藥物-藥物相互作用的可能性。下列表給出了生物試驗(yàn)1和2的本發(fā)明的實(shí)施例的數(shù)據(jù)：nd：沒有測定。按照生物試驗(yàn)2.0所描述的方法，測定按照本發(fā)明的化合物對(duì)于hela-matu-adr、nci-h460、du145、caco-2和b16f10細(xì)胞增殖的抑制。證明了按照本發(fā)明化合物能夠抑制上述細(xì)胞系的增殖。下列表給出了生物試驗(yàn)3和4.1的本發(fā)明的實(shí)施例的數(shù)據(jù)：序列表<110>bayerpharmaaktiengesellschaft<120>芐基取代的吲唑類化合物<130>bhc133091wo<150>ep14185839.9<151>2014-09-22<150>ep14185599.9<151>2014-09-19<160>1<170>bissap1.3<210>1<211>12<212>prt<213>合成的有機(jī)體<400>1valleuleuprolyslysserphealagluprogly1510當(dāng)前第1頁12當(dāng)前第1頁12