一種聚乙二醇修飾的小分子藥物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] -種聚乙二醇修飾物的制備方法，特別涉及到吲哚美辛聚乙二醇的制備方法，屬 于化學(xué)和藥物化學(xué)合成技術(shù)。 技術(shù)背景
[0002] 吲哚美辛又名消炎痛，用于治療人的非特異性發(fā)熱、腎小球腎炎、先天性醛固酮增 多癥（Batter綜合癥）、痛經(jīng)、腹絞痛、風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。該藥通過抑制環(huán)氧合酶 的合成，減少機體內(nèi)前列腺素的生成，使體溫調(diào)節(jié)中樞的調(diào)定點下調(diào)，恢復(fù)機體正常產(chǎn)熱和 散熱的平衡，而產(chǎn)生解熱鎮(zhèn)痛及抗炎作用。
[0003] 但是由于吲哚美辛的半衰期較短，為維持一定的血藥濃度，須頻繁給藥，這樣會導(dǎo) 致明顯的峰谷效應(yīng)。另外吲哚美辛的酸性較強，口服給藥時，常對胃腸道產(chǎn)生刺激。為了克 服這些缺點，將吲哚美辛制成緩釋劑是常用的一種途徑。專利CN102772372A制備了一種吲 哚美辛的包合物微球，使用β -環(huán)糊精作為包合物，使吲哚美辛在包合物微球中進行緩釋。 其缺點是制備方法比較繁瑣，難以規(guī)?；a(chǎn)。專利CN103520739A公開了一種纖維素納米 纖絲和吲哚美辛的自組裝復(fù)合體系，其缺點是產(chǎn)率低，成本高。
[0004] 分子量大于400的聚乙二醇（PEG)無毒、無致畸性、無免疫原性，價廉易得，具有非 常好的水溶性和生物相容性，單偶聯(lián)藥物分子時，可以將其優(yōu)良性能賦予修飾后的藥物，改 變其在水溶液中的生物分配行為和溶解性。PEG在其修飾的藥物周圍產(chǎn)生空間屏障，減少藥 物的酶解，避免在腎臟代謝中很快消除，延長藥物半衰期，并使藥物能被免疫細(xì)胞識別，有 利于發(fā)揮藥效。大分子修飾藥物這一領(lǐng)域是今年來的研究熱點。吲哚美辛用PEG修飾后， 可以延長其半衰期、增加溶解性，有利于人體吸收減輕其刺激作用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明公開了一種吲哚美辛的聚乙二醇修飾物的制備方法，該方法工藝簡單、成 本低廉，產(chǎn)率可達80 %~86 %。
[0006] 為了達到上述目的，本發(fā)明制備的具有以下結(jié)構(gòu)的吲哚美辛的聚乙二醇修飾物， 其結(jié)構(gòu)式如下：
[0007]
[0008] η代表55~600的整數(shù)。
[0009] 本發(fā)明的吲哚美辛的聚乙二醇修飾物室溫下易溶于水。溶于二氯甲烷，三氯甲烷， 四氫呋喃，丙酮，乙醇，N，N-二甲基甲酰胺等多數(shù)有機溶劑，不溶于乙醚，石油醚，為白色固 體粉末。
[0010] 本發(fā)明的吲哚美辛的聚乙二醇修飾物采用兩步完成：先用聚乙二醇與吲哚美 辛-氯甲?；锓磻?yīng)，制得吲哚美辛的聚乙二醇修飾物的粗品。然后提純吲哚美辛的聚乙 二醇修飾物的粗品，制得吲哚美辛的聚乙二醇修飾物的精制品。
[0011] 具體步驟如下：
[0012] 第一步，制備吲哚美辛的聚乙二醇修飾物的粗品：
[0013] 先按照聚乙二醇：吲哚美辛-氯甲?；锞破罚喝軇喝野?1:0.06~ 0. 17:0. 1~0. 3:2. 7~6重量比量取，然后依次加入反應(yīng)瓶，在氬氣氣氛和磁力攪拌下，于 50~70°C攪拌24小時，制得吲哚美辛的聚乙二醇修飾物的粗品。B引噪美辛的聚乙二醇修 飾物的結(jié)構(gòu)式為
[0014]
[0015] η代表55~600的整數(shù)；
[0016] 第二步，提純吲哚美辛的聚乙二醇修飾物的粗品
[0017] 將第一步制得的吲哚美辛的聚乙二醇修飾物的粗品過濾，濾液減壓濃縮除去大部 分溶劑，得剩余物用乙醚析晶，然后用苯溶解，放置過夜；重復(fù)上述的過濾、減壓濃縮、乙醚 析晶后用乙醚洗滌三次，真空干燥至恒重，制得吲哚美辛的聚乙二醇修飾物精制品，產(chǎn)物為 白色固體粉末。
[0018] 本發(fā)明的吲哚美辛的聚乙二醇修飾物可溶于水、乙醇、苯、四氫呋喃、甲苯、氯仿、 二氯甲烷溶劑，不溶于乙醚，石油醚。
[0019] 上述方法中的原料吲哚美辛-氯甲?；镄枳孕泻铣?。合成步驟如下：
[0020] A. B引噪美辛與氯化亞砜反應(yīng)，制得吲哚美辛-氯甲?；锏拇制?br>[0021] 第一步，先按吲哚美辛：氯化亞砜=1~L 4 :2. 0~2. 5重量比量取，然后在磁力 攪拌下緩慢滴加氯化亞砜，滴加完畢，70~90°C油浴，反應(yīng)2~5小時，反應(yīng)有氣泡產(chǎn)生，待 反應(yīng)液中沒有固體和不再產(chǎn)生氣泡，停止反應(yīng)，制得吲哚美辛-氯甲酰化物的粗品；
[0022] B.純化吲哚美辛-氯甲?；锏拇制?，得到精制品
[0023] 先減壓除去過量的氯化亞砜，再加入干燥的甲苯，回流，在減壓除去甲苯，得到白 色固體，即為吲哚美辛-氯甲?；锏木破?。
[0024] 所述的吲哚美辛的聚乙二醇修飾物的制備方法的第一步的溶劑為苯或者甲苯。
[0025] 本發(fā)明具有以下特點：
[0026] 1.本發(fā)明中的原料聚乙二醇和氯化亞砜來源豐富，成本低。
[0027] 2.本發(fā)明中的原料聚乙二醇含有兩個羥基，具有較高的載藥量。
[0028] 3.由于本發(fā)明通過先活化吲哚美辛，將其接到聚乙二醇上，合成路線簡單，反應(yīng)時 間短，生產(chǎn)效率高。
[0029] 4.由于本發(fā)明采用的合成原料是易蒸餾的氯化亞砜，提純方法簡單，易于實現(xiàn)工 業(yè)化生產(chǎn)。
[0030] 5.本發(fā)明產(chǎn)物收率為80%~86%，產(chǎn)率高，同時提高了藥效和給藥安全性。
[0031] 6.本發(fā)明吲哚美辛的聚乙二醇修飾物中含有可以降解的酯鍵，可以達到緩釋效 果；具有良好的水溶性，減輕了吲哚美辛的刺激作用。
[0032] 下面通過實施例對本發(fā)明作進一步的描述，這些描述并不是對本
【發(fā)明內(nèi)容】
作進一 步的限定。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，對本發(fā)明的技術(shù)特征所作的等同替換，或相應(yīng)的改 進，仍屬于本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。
[0033] 具體實施例方式
[0034] 實施例1
[0035] 第一步吲哚美辛的聚乙二醇修飾物的粗制品的制備
[0036] 以聚乙二醇為原料，加入吲哚美辛-氯甲?；锏木破?，加入溶劑，加入三乙 胺。溶劑為苯。聚乙二醇、吲哚美辛-氯甲?；锏木破?、溶劑和三乙胺的加入量分別為 15g、l. 9g、50ml和6. 2ml。聚乙二醇、吲哚美辛-氯甲酰化物的精制品、溶劑和三乙胺的重 量比為1 : (〇· 06~0· 20) : (0· 14~0· 20) : (2. 5~4. 5)。氮氣保護和磁力攪拌下，90°C油 浴下回流12小時，制得吲哚美辛的聚乙二醇修飾物的粗制品。吲哚美辛的聚乙二醇修飾物 的結(jié)構(gòu)式為
[0037]
[0038] 式中