一種單一分子量聚乙二醇及其衍生物的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種單一分子量聚乙二醇及其衍生物的合成方法。單一分子量的聚乙二醇及其衍生物，結(jié)構(gòu)如式I所示，X、Y分別或共同為烷基、烯基、炔基、羥基、烷氧基、巰基、烷巰基、酯基、硫酯基、疊氮基、胺基、酰胺基或硫酸酯基等，n為大于等于2的自然數(shù)。通過其羥基單保護(hù)或未保護(hù)的單一分子量聚乙二醇或其衍生物在堿性條件下對(duì)到單一分子量聚乙二醇的環(huán)硫酸酯的開環(huán)反應(yīng)得到單一分子量聚乙二醇的硫酸鹽，隨后在酸性條件下水解該硫酸鹽而得到單一分子量聚乙二醇及其衍生物。本發(fā)明合成方法不使用保護(hù)基，合成步驟高度精簡(jiǎn)，合成效率極高，簡(jiǎn)化了合成途徑，所得單一分子量聚乙二醇及其衍生物是高價(jià)值的生物醫(yī)藥中間體，有重要的應(yīng)用前景。
【專利說明】—種單一分子量聚乙二醇及其衍生物的合成方法【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及聚乙二醇及其衍生物的合成，具體涉及一種單一分子量聚乙二醇及其衍生物的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]聚乙二醇是一種高度生物相容性親水聚合物，在先進(jìn)材料和生物醫(yī)藥中具有重要用途，如向藥物中引入聚乙二醇片段能夠大大地降低免疫反應(yīng)，增加藥物的穩(wěn)定性及體內(nèi)的半衰期，增加藥物的溶解性和被動(dòng)靶向性等等。因此，聚乙二醇被譽(yù)一種“黃金生物材料”。目前，美國(guó)FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了 12個(gè)基于聚乙二醇的蛋白藥物。藥物的聚乙二醇修飾已經(jīng)成為發(fā)展新型高效藥物的一種重要手段。
[0003]然而，聚乙二醇來源于化學(xué)聚合反應(yīng)，在生物材料領(lǐng)域大多是以非均一性的高分子聚合物形式直接使用，聚乙二醇的這種非均一性造成了一系列的問題，如藥物的質(zhì)量控制、藥物的分離純化及鑒定、藥物的體內(nèi)藥理學(xué)和動(dòng)力學(xué)的不可預(yù)測(cè)性、藥物的審批等等。因此，在生物醫(yī)藥中單一分子量的聚乙二醇已經(jīng)逐漸取代聚乙二醇的聚合物而得的到越來越廣泛的使用。
[0004]現(xiàn)有市場(chǎng)化的單一分子量聚乙二醇僅局限于4個(gè)乙二醇單元及以下的寡聚乙二醇，4個(gè)乙二醇單元以上的單一分子量寡聚乙二醇價(jià)格非常昂貴，如四聚乙二醇價(jià)格為0.3元/克，而八聚乙二醇為1300元/克，二十八聚乙二醇為2540元/克，而更高分子量的單一分子量聚乙二醇目前市場(chǎng)上還沒有銷售。同時(shí)，單官能團(tuán)化的單一分子量聚乙二醇的價(jià)格比單一分子 量聚乙二醇本身要高出數(shù)倍甚至上百倍。
[0005]單一分子量的聚乙二醇在合成上有一定難度，主要是由于合成步驟過長(zhǎng)而效率低下，需要使用保護(hù)基和活化基團(tuán)而不經(jīng)濟(jì)，高分子量的聚乙二醇極性較大而難以分離純化等等?，F(xiàn)有報(bào)道的單一分子量聚乙二醇最長(zhǎng)的為51個(gè)乙二醇單元，更高分子量的聚乙二醇合成還沒有報(bào)道而具有挑戰(zhàn)性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的首要目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)與不足，提供一種單一分子量聚乙二醇及其衍生物，該類化合物是應(yīng)用廣泛而價(jià)格昂貴的化工及醫(yī)藥中間體，能夠以此為原料制備多種高附加值的產(chǎn)品。
[0007]本發(fā)明的另一目的在于提供上述單一分子量聚乙二醇及其衍生物的合成方法，本合成方法與已有的方法相比具有不使用保護(hù)基和活化基團(tuán)、合成步驟高度精簡(jiǎn)、原料廉價(jià)易得、易于操作、易于大量制備等特點(diǎn)。
[0008]本發(fā)明的目的通過下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn):
[0009]一種單一分子量聚乙二醇及其衍生物，其結(jié)構(gòu)如式I所示，其中X、Y分別或共同為烷基、烯基、炔基、羥基、烷氧基、疏基、燒疏基、酷基、硫酷基、置氣基、胺基、酸胺基或硫酸酷基等，n為大于等于2的自然數(shù)。[0010]
【權(quán)利要求】
1.一種單一分子量聚乙二醇及其衍生物，其特征在于結(jié)構(gòu)如式I所示:

2.權(quán)利要求1所述的單一分子量聚乙二醇及其衍生物的合成方法，其特征在于包括如下步驟: (1)其羥基單保護(hù)或未保護(hù)的單一分子量聚乙二醇或其衍生物在堿性條件下對(duì)到單一分子量聚乙二醇的環(huán)硫酸酯的開環(huán)反應(yīng)得到單一分子量聚乙二醇的硫酸鹽； (2)在酸性條件下水解(I)中得到的單一分子量聚乙二醇的硫酸鹽而得到單一分子量聚乙二醇及其衍生物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的單一分子量聚乙二醇及其衍生物的合成方法，其特征在于:步驟(1)中所述的單一分子量聚乙二醇或其衍生物的聚乙二醇為2-100個(gè)乙二醇單元。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的單一分子量聚乙二醇及其衍生物的合成方法，其特征在于:步驟(1)中所述的單一分子量聚乙二醇的環(huán)硫酸酯為2-50個(gè)乙二醇單元的環(huán)硫酸酯。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的單一分子量聚乙二醇及其衍生物的合成方法，其特征在于:步驟(1)中所述的單一分子量聚乙二醇的硫酸鹽為2-200個(gè)乙二醇單元的硫酸鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的單一分子量聚乙二醇及其衍生物的合成方法，其特征在于:步驟(1)中所述的堿性條件通過加入堿實(shí)現(xiàn)，所述的堿包括無機(jī)堿和有機(jī)堿。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的單一分子量聚乙二醇及其衍生物的合成方法，其特征在于:步驟(2)中所述的酸性條件通過加入酸實(shí)現(xiàn)，所述的酸包括有機(jī)酸和無機(jī)酸。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的單一分子量聚乙二醇及其衍生物的合成方法，其特征在于包括如下步驟: (1)在無氧條件下，其羥基單保護(hù)或未保護(hù)的單一分子量聚乙二醇或其衍生物溶解于非質(zhì)子溶劑中；加入堿，反應(yīng)15-50分鐘后加入單一分子量聚乙二醇的環(huán)硫酸酯，繼續(xù)反應(yīng)至沒有原料； (2)加入水淬滅反應(yīng)，再加入酸進(jìn)行水解反應(yīng)；用萃取溶劑萃取反應(yīng)液，合并有機(jī)層，干燥、濃縮、柱層析純化得到單一分子量聚乙二醇及其衍生物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的單一分子量聚乙二醇及其衍生物的合成方法，其特征在于:步驟(1)中所述的非質(zhì)子溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃或二氧六環(huán)。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的單一分子量聚乙二醇及其衍生物的合成方法，其特征在于:步驟(2)中所述的萃取溶劑為乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿。
【文檔編號(hào)】C08G65/00GK103642023SQ201310710498
【公開日】2014年3月19日 申請(qǐng)日期:2013年12月20日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月20日
【發(fā)明者】江中興, 張華 , 李學(xué)飛, 李昱 申請(qǐng)人:武漢大學(xué)