專利名稱:合成紫杉烷的制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及合成紫杉烷的制備工藝。
背景技術(shù):
從紅豆杉屬植物的樹(shù)皮、枝葉和根中,除可提取分離得到抗癌藥物紫杉醇外,還可得到三尖杉寧堿、巴卡亭III、10-去乙酰巴卡亭III、10-去乙酰紫杉醇、10-去乙酰三尖杉寧堿、7-木糖紫杉醇、7-木糖三尖杉寧堿、7-木糖-10-去乙酰紫杉醇和7-木糖-10-去乙酰三尖杉寧堿等。這些紫杉烷類有些具有一定的抗癌活性,有些沒(méi)有抗癌活性,但可利用它們通過(guò)半合成的方法制備具有高抗癌活性的紫杉醇或其它紫杉烷類化合物(如多烯紫杉醇)。這方面的研究已有很多,而且已形成成熟的方法。大體有三個(gè)方向一是對(duì)7-木糖基的轉(zhuǎn)化,二是用側(cè)鏈與紫杉烷母核反應(yīng)半合成紫杉醇,三是用不同側(cè)鏈與紫杉烷母核反應(yīng)開(kāi)發(fā)出新型的非天然的紫杉烷化合物。Semilh等曾用酶法使7-木糖基斷裂J.Nat.Prod.,1984,47,131),張宏杰在催化劑LX-97615下用HCL水解7-木糖紫杉醇(公開(kāi)號(hào)CN1241565A),用高碘酸鹽氧化裂解7-木糖基的方法被普遍采用(U.S.P.5200534,U.S.P.5367086,U.S.P.5856532)。側(cè)鏈與紫杉烷母核的反應(yīng)更是有大量的專利和論文。在這些研究工作之中,都不可避免地要解決10-OH的?;c2’,7-OH的保護(hù)的矛盾?,F(xiàn)在普遍采用的是先用保護(hù)劑多甲基硅烷、多乙基硅烷、多甲(乙)基氯硅烷、氯乙酸鹽(酐)等保護(hù)2’,7-OH,然后用酰化劑如乙酸酐或氯乙酰對(duì)10-OH進(jìn)行?;詈笥妹摫Wo(hù)劑硫脲等將2’,7-OH的保護(hù)基脫去。U.S.P.5200534用氯乙酸(鹽)作保護(hù)劑,醋酸酐作?;瘎螂遄髅摫Wo(hù)劑,是解決?;c保護(hù)矛盾的典型方法。在上述的方法中,保護(hù)的效果不十分令人滿意,大約會(huì)產(chǎn)生11%的2’,7,10-三乙酰紫杉烷,這將降低10-OH?;漠a(chǎn)物收率,最終會(huì)降低10-乙酰紫杉烷的收率。雖然2’,7位的酯基又可通過(guò)弱堿進(jìn)行水解得到2’,7-OH的產(chǎn)物,但要做到將7位的酯完全水解而不影響10位的酯是很難的。此外,在?;磻?yīng)時(shí),以往的方法采用的惰性溶劑有氯代烴、乙醚類、分子硅類、分子脂肪酮、叔胺化合物等,其中用得最多、效果最好的是吡啶,但吡啶的臭味實(shí)在難聞,1×10-6以下時(shí)即有強(qiáng)烈的惡臭,空氣中最高允許濃度5×10-6,對(duì)生產(chǎn)設(shè)備的密閉性和生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的通風(fēng)性的要求極高。
全合成紫杉烷已有很多研究成果問(wèn)世,只是目前尚未正式用于工業(yè)生產(chǎn)。全合成紫杉烷的制備過(guò)程是由一些化學(xué)中間體通過(guò)多個(gè)步驟反應(yīng)而合成紫杉烷母核,然后再在C-13位引入相關(guān)側(cè)鏈。由于7-OH和10-OH或10-OAC的活性,在上述反應(yīng)的過(guò)程中,也少不了要對(duì)7-OH進(jìn)行保護(hù),對(duì)10-OH進(jìn)行?;?。以往在保護(hù)與?;矫娴淖鞣?,與半合成紫杉烷類的作法是一樣的,因而也存在半合成紫杉烷制備過(guò)程中的同樣的問(wèn)題。所以解決保護(hù)與酰化的矛盾,對(duì)于全合成紫杉烷來(lái)說(shuō)也是必須要深入研究的課題。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種合成紫杉烷的制備工藝,該工藝可使7-OH的保護(hù)變得簡(jiǎn)單而可靠,而且使得2’-酯基紫杉烷的水解變得容易。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種改進(jìn)?;磻?yīng)的合成紫杉烷的制備工藝。
在本發(fā)明的合成紫杉烷的工藝中,對(duì)7-OH的保護(hù)采用稀土元素化合物。
稀土元素化合物包括三氯化鈰,氯化稀土,氫氧化稀土,稀土的硫酸鹽復(fù)鹽。
為了改進(jìn)合成紫杉烷制備工藝中的酰化反應(yīng),本發(fā)明用四氫呋喃作為酰化反應(yīng)介質(zhì)。
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)稀土元素化合物對(duì)紫杉烷母核中的7-OH有高度選擇性,而對(duì)2’-OH和10-OH則幾乎不反應(yīng)。因此,采用稀土元素化合物作保護(hù)劑,只保護(hù)7-OH,反應(yīng)比較簡(jiǎn)單,而且結(jié)合牢固可靠。當(dāng)其后進(jìn)行?;磻?yīng)時(shí),只在2’,10-位成酯,不會(huì)在7-位成酯,因而不產(chǎn)生2’,7,10-三酯基紫杉烷這種副產(chǎn)物。這樣一來(lái),首先是提高了主產(chǎn)物的收率,而且為2’-酯基紫杉烷的水解帶來(lái)方便。對(duì)2’-OH、7-OH、10-OH的研究表明,這三個(gè)-OH的活性排列順序?yàn)?’>7>10,?;甚ズ蟮乃怆y度為2’<7<10。倘若形成三乙?;衔铮瑒t在水解時(shí)若要完全水解7-位的酯,則很容易使10-位的酯也水解?,F(xiàn)在,本發(fā)明中無(wú)7-位酯,利用2’-位酯和10-位酯的較大的難度差異,可以很方便地通過(guò)控制堿量實(shí)現(xiàn)盡可能完全地水解2’-位酯,又盡可能少地水解10-位酯,從而提高10-乙酰紫杉烷這個(gè)主產(chǎn)物的收率。
稀土元素化合物有很多,一般可選用三氯化鈰,氯化稀土,氫氧化稀土,稀土的硫酸鹽復(fù)鹽。稀土的硫酸鹽復(fù)鹽主要是硫酸鈉復(fù)鹽和硫酸銨復(fù)鹽。最有效的用作保護(hù)劑的稀土元素化合物是三氯化鈰或氯化稀土。
合成紫杉烷的制備工藝中,?;磻?yīng)是必不可少的,為使?;磻?yīng)進(jìn)行得充分完全,應(yīng)使反應(yīng)物呈溶液狀態(tài),而且溶劑應(yīng)是惰性的。惰性溶劑實(shí)際上只起溶媒或介質(zhì)的作用。雖然已知可用作?;磻?yīng)的介質(zhì)的惰性溶劑很多,但吡啶的效果最好。如前所述使用吡啶,在生產(chǎn)上會(huì)帶來(lái)一定的難度。本發(fā)明采用四氫呋喃作?;磻?yīng)的介質(zhì),能取得與吡啶同樣的效果,而且避免了臭味,解決了對(duì)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)極高要求的難題。四氫呋喃氣味似乙醚,工作場(chǎng)所最高允許濃度100mg/m3。
本發(fā)明合成紫杉烷的制備工藝,既可用于以天然紫杉烷為前體的半合成紫杉烷的制備過(guò)程中,也可用于全合成紫杉烷的制備過(guò)程中,因?yàn)槿铣勺仙纪榈闹苽溥^(guò)程中,也必須有對(duì)7-OH的保護(hù)和對(duì)10-OH的?;?br>
半合成紫杉烷的制備過(guò)程中,若以10-去乙酰紫杉烷為原料,其典型工藝過(guò)程為(1)、用保護(hù)劑對(duì)7-OH進(jìn)行保護(hù);(2)、用?;瘎?duì)10-OH進(jìn)行?;瑫r(shí)對(duì)2’-OH也進(jìn)行了?;?;(3)、用弱堿對(duì)2’-酯基進(jìn)行水解,同時(shí)脫去7-位的保護(hù)劑而還原成7-OH。經(jīng)過(guò)這三個(gè)步驟,使10-去乙酰紫杉烷轉(zhuǎn)化成10-乙酰紫杉烷。三個(gè)步驟均在常溫下進(jìn)行,無(wú)需考慮加溫措施。但第三步水解時(shí),為了控制反應(yīng)速率,最好采取一定的降溫措施,如冰浴,使反應(yīng)在≤3℃條件下進(jìn)行。用三氯化鈰,氯化稀土,氫氧化稀土,稀土的硫酸鹽復(fù)鹽對(duì)7-OH進(jìn)行保護(hù)時(shí),為了簡(jiǎn)化工藝,使保護(hù)與?;@二步操作能更好銜接,保護(hù)反應(yīng)用四氫呋喃作介質(zhì),即先用四氫呋喃溶解10-去乙酰紫杉烷,然后加入保護(hù)劑進(jìn)行反應(yīng),形成7-OH被保護(hù)的化合物后,直接往反應(yīng)器中加入酰化劑如乙酸酐進(jìn)行?;磻?yīng),生成2’,10-雙乙酰酯紫杉烷。除了乙酸酐外,常用的酰化劑還有氯乙酰。也可用其它有機(jī)酸酐來(lái)進(jìn)行?;卯a(chǎn)物為2’,10-其它有機(jī)酸酯的紫杉烷。其它有機(jī)酸酐有琥珀酸酐、丙酸酐、苯酰氯、碳環(huán)苯基丙氨酰、丁酰氯、硝基苯酰、肉桂酰等,無(wú)論何種?;瘎;磻?yīng)的條件是一樣的。
?;磻?yīng)完成后,用與四氫呋喃不相混溶的溶劑萃取出2’,10-雙酰酯紫杉烷。萃取用的溶劑有二氯甲烷、三氯甲烷。萃取液經(jīng)濃縮后用惰性有機(jī)溶劑溶解,降溫至≤3℃,加入弱堿的惰性溶液,選擇性水解2’-位酯,同時(shí)脫去7-位的保護(hù)劑,使2’-位和7-位均還原成羥基。這里,惰性溶劑主要用醇類,以甲醇較好。弱堿有無(wú)機(jī)和有機(jī)兩類,如重碳酸鈉、重碳酸鉀、二甲胺、二乙胺、苯胺等。
也可用7-木糖-10-去乙酰紫杉烷作為原料來(lái)制備半合成紫杉烷。采取各種有效的辦法如酶解、水解、氧化裂解等,使7-木糖基轉(zhuǎn)化成7-OH,或者先轉(zhuǎn)化成二醛,再進(jìn)一步氧化成7-OH。這個(gè)過(guò)程與以往文獻(xiàn)的報(bào)道并無(wú)不同。經(jīng)過(guò)上述步驟后,形成了10-去乙酰紫杉烷,之后,即可用以10-去乙酰紫杉烷為原料制備半合成紫杉烷的相同方法,來(lái)制備半合成紫杉烷類。
全合成紫杉烷已有很多研究成果問(wèn)世,只是目前尚未正式用于工業(yè)生產(chǎn)。全合成紫杉烷的制備過(guò)程是由一些化學(xué)中間體通過(guò)多個(gè)步驟反應(yīng)而合成紫杉烷母核,然后再在C-13位引入相關(guān)側(cè)鏈。由于7-OH和10-OH或10-OAC的活性,在上述反應(yīng)的過(guò)程中,也少不了要對(duì)7-OH進(jìn)行保護(hù),對(duì)10-OH進(jìn)行酰化。以往在保護(hù)與酰化方面的作法,與半合成紫杉烷類的作法是一樣的。現(xiàn)在,本發(fā)明提供的制備工藝可以像應(yīng)用于半合成紫杉烷制備中的一樣,完全地應(yīng)用于全合成紫杉烷的制備中。
無(wú)論是半合成還是全合成,在上述的步驟完成后,再用常規(guī)的分離、純化和結(jié)晶等手段,即可獲得各種所需的紫杉烷類化合物。
(四)具體實(shí)施方案下面的實(shí)施例可以對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明,但本發(fā)明內(nèi)容并不局限于這些實(shí)施例。
實(shí)施例1從10-去乙酰紫杉醇制取紫杉醇取10-去乙酰紫杉醇4.5g,加入100ml脫水四氫呋喃溶解。攪拌,加入120mg三氯化鈰,在室溫條件下連續(xù)攪拌30min,待三氯化鈰完全擴(kuò)散,往溶液中緩慢滴加7.0ml乙酸酐,室溫條件下連續(xù)攪拌2個(gè)小時(shí),薄層層析檢識(shí)(TLC)反應(yīng)進(jìn)行完全后,加入50ml水稀釋。反應(yīng)混合液中的醋酸以飽和碳酸氫鈉水溶液中和完全后,產(chǎn)生的不溶物以250ml三氯甲烷萃取,萃取三次后合并三氯甲烷萃取液,減壓濃縮至干,得4.7g淡黃色2`,10-二乙酰紫杉烷固體。
取4.7g淡黃色2`,10-二乙酰紫杉烷固體,加入200ml甲醇溶解后置冰水浴中冷卻至3℃以下,加入200ml溫度在3℃以下的0.4M二甲胺甲醇溶液,在小于3℃的冰浴條件下,連續(xù)攪拌1.5小時(shí),薄層層析檢識(shí)(TLC)反應(yīng)進(jìn)行完全后,加入0.2M鹽酸水溶液400ml,析出的淡黃色絮狀晶體以250ml三氯甲烷萃取三次,萃取液減壓濃縮后進(jìn)行干燥得4.6g淡黃色紫杉醇固體。
實(shí)施例2從7-木糖-10-去乙酰紫杉醇制取紫杉醇1.2g7-木糖-10-去乙酰紫杉醇加入60ml甲醇/氯仿(4∶1)溶液中,加入0.7g高碘酸鈉和5ml、0.5M的硫酸,在室溫下反應(yīng)3小時(shí)。反應(yīng)混合物加60ml的水稀釋,用60ml氯仿萃取3次。有機(jī)相萃取物濃縮干燥,得到無(wú)色固體1.2g。
該固體物質(zhì)(1.2g)用40ml甲醇溶解,向溶液中加4ml濃度為50%的醋酸和0.5ml苯肼,混合液在50℃反應(yīng)2小時(shí)。加40ml的水稀釋,用40ml氯仿萃取3次。有機(jī)相萃取物濃縮干燥,得到固體1.23g。該固體經(jīng)硅膠層析,層析液濃縮干燥收得10-去乙酰紫杉醇1.1g。
然后,按實(shí)施例1的方法,最終可得淡黃色紫杉醇1.15g。
實(shí)施例3從10-去乙酰紫杉醇制取紫杉醇取10-去乙酰紫杉醇4.5g,加入100ml脫水四氫呋喃溶解。攪拌,加入150mg氯化稀土,在室溫條件下連續(xù)攪拌30min,待氯化稀土完全擴(kuò)散,往溶液中緩慢滴加7.0ml乙酸酐,室溫條件下連續(xù)攪拌2個(gè)小時(shí),薄層層析檢識(shí)(TLC)反應(yīng)進(jìn)行完全后,加入50ml水稀釋。反應(yīng)混合液中的醋酸以飽和碳酸氫鈉水溶液中和完全后,產(chǎn)生的不溶物以250ml三氯甲烷萃取,萃取三次后合并三氯甲烷萃取液,減壓濃縮至干,得4.74g淡黃色2`,10-二乙酰紫杉烷固體。
取4.74g淡黃色2`,10-二乙酰紫杉烷固體,加入200ml甲醇溶解后置冰水浴中冷卻至3℃以下,加入200ml溫度在3℃以下的0.4M二甲胺甲醇溶液,在小于3℃的冰浴條件下,連續(xù)攪拌1.5小時(shí),薄層層析檢識(shí)(TLC)反應(yīng)進(jìn)行完全后,加入0.2M鹽酸水溶液400ml,析出的淡黃色絮狀晶體以250ml三氯甲烷萃取三次,萃取液減壓濃縮后進(jìn)行干燥得4.65g淡黃色紫杉醇固體。
實(shí)施例4從10-去乙酰紫杉醇制取紫杉醇取10-去乙酰紫杉醇4.5g,加入100ml脫水四氫呋喃溶解。攪拌,加入140mg氫氧化稀土,在室溫條件下連續(xù)攪拌30min,待氫氧化稀土完全擴(kuò)散,往溶液中緩慢滴加7.0ml乙酸酐,室溫條件下連續(xù)攪拌2個(gè)小時(shí),薄層層析檢識(shí)(TLC)反應(yīng)進(jìn)行完全后,加入50ml水稀釋。反應(yīng)混合液中的醋酸以飽和碳酸氫鈉水溶液中和完全后,產(chǎn)生的不溶物以250ml三氯甲烷萃取,萃取三次后合并三氯甲烷萃取液,減壓濃縮至干,得4.75g淡黃色2`,10-二乙酰紫杉烷固體。
取4.75g淡黃色2`,10-二乙酰紫杉烷固體,加入200ml甲醇溶解后置冰水浴中冷卻至3℃以下,加入200ml溫度在3℃以下的0.4M二甲胺甲醇溶液,在小于3℃的冰浴條件下,連續(xù)攪拌1.5小時(shí),薄層層析檢識(shí)(TLC)反應(yīng)進(jìn)行完全后,加入0.2M鹽酸水溶液400ml,析出的淡黃色絮狀晶體以250ml三氯甲烷萃取三次,萃取液減壓濃縮后進(jìn)行干燥得4.68g淡黃色紫杉醇固體。
實(shí)施例5從10-去乙酰紫杉醇制取紫杉醇取10-去乙酰紫杉醇4.5g,加入100ml脫水四氫呋喃溶解。攪拌,加入200mg稀土硫酸鈉復(fù)鹽,在室溫條件下連續(xù)攪拌30min,待稀土硫酸鈉復(fù)鹽完全擴(kuò)散,往溶液中緩慢滴加7.0ml乙酸酐,室溫條件下連續(xù)攪拌2個(gè)小時(shí),薄層層析檢識(shí)(TLC)反應(yīng)進(jìn)行完全后,加入50ml水稀釋。反應(yīng)混合液中的醋酸以飽和碳酸氫鈉水溶液中和完全后,產(chǎn)生的不溶物以250ml三氯甲烷萃取,萃取三次后合并三氯甲烷萃取液,減壓濃縮至干,得4.67g淡黃色2`,10-二乙酰紫杉烷固體。
取4.67g淡黃色2`,10-二乙酰紫杉烷固體,加入200ml甲醇溶解后置冰水浴中冷卻至3℃以下,加入200ml溫度在3℃以下的0.4M二甲胺甲醇溶液,在小于3℃的冰浴條件下,連續(xù)攪拌1.5小時(shí),薄層層析檢識(shí)(TLC)反應(yīng)進(jìn)行完全后,加入0.2M鹽酸水溶液400ml,析出的淡黃色絮狀晶體以250ml三氯甲烷萃取三次,萃取液減壓濃縮后進(jìn)行干燥得4.56g淡黃色紫杉醇固體。
實(shí)施例6從10-去乙酰紫杉醇制取紫杉醇取10-去乙酰紫杉醇4.5g,加入100ml脫水四氫呋喃溶解。攪拌,加入200mg稀土硫酸銨復(fù)鹽,在室溫條件下連續(xù)攪拌30min,待稀土硫酸銨復(fù)鹽完全擴(kuò)散,往溶液中緩慢滴加7.0ml乙酸酐,室溫條件下連續(xù)攪拌2個(gè)小時(shí),薄層層析檢識(shí)(TLC)反應(yīng)進(jìn)行完全后,加入50ml水稀釋。反應(yīng)混合液中的醋酸以飽和碳酸氫鈉水溶液中和完全后,產(chǎn)生的不溶物以250ml三氯甲烷萃取,萃取三次后合并三氯甲烷萃取液,減壓濃縮至干,得4.7g淡黃色2`,10-二乙酰紫杉烷固體。
取4.7g淡黃色2`,10-二乙酰紫杉烷固體,加入200ml甲醇溶解后置冰水浴中冷卻至3℃以下,加入200ml溫度在3℃以下的0.4M二甲胺甲醇溶液,在小于3℃的冰浴條件下,連續(xù)攪拌1.5小時(shí),薄層層析檢識(shí)(TLC)反應(yīng)進(jìn)行完全后,加入0.2M鹽酸水溶液400ml,析出的淡黃色絮狀晶體以250ml三氯甲烷萃取三次,萃取液減壓濃縮后進(jìn)行干燥得4.6g淡黃色紫杉醇固體。
實(shí)施例7從10-去乙酰三尖杉寧堿制取三尖杉寧堿取10-去乙酰三尖杉寧堿4.5g,加入100ml脫水四氫呋喃溶解。攪拌,加入120mg三氯化鈰,在室溫條件下連續(xù)攪拌30min,待三氯化鈰完全擴(kuò)散,往溶液中緩慢滴加7.0ml乙酸酐,室溫條件下連續(xù)攪拌2個(gè)小時(shí),薄層層析檢識(shí)(TLC)反應(yīng)進(jìn)行完全后,加入50ml水稀釋。反應(yīng)混合液中的醋酸以飽和碳酸氫鈉水溶液中和完全后,產(chǎn)生的不溶物以250ml三氯甲烷萃取,萃取三次后合并三氯甲烷萃取液,減壓濃縮至干,得4.71g淡黃色2`,10-二乙酰三尖杉寧堿類似物固體。
取4.71g淡黃色2`,10-二乙酰三尖杉寧堿類物固體,加入200ml甲醇溶解后置冰水浴中冷卻至3℃以下,加入200ml溫度在3℃以下的0.4M二甲胺甲醇溶液,在小于3℃的冰浴條件下,連續(xù)攪拌1.5小時(shí),薄層層析檢識(shí)(TLC)反應(yīng)進(jìn)行完全后,加入0.2M鹽酸水溶液400ml,析出的淡黃色絮狀晶體以250ml三氯甲烷萃取三次,萃取液減壓濃縮后進(jìn)行干燥得4.63g淡黃色三尖杉寧堿固體。
權(quán)利要求
1.合成紫杉烷的制備工藝,包含對(duì)7-OH的保護(hù),其特征在于保護(hù)劑為稀土元素化合物。
2.如權(quán)利要求1所述的合成紫杉烷的制備工藝,其特征在于稀土元素化合物為三氯化鈰,氯化稀土,氫氧化稀土,稀土的硫酸鹽復(fù)鹽。
3.合成紫杉烷的制備工藝,包含?;磻?yīng),其特征在于酰化反應(yīng)的介質(zhì)為四氫呋喃。
全文摘要
本發(fā)明涉及合成紫杉烷的制備工藝,它利用稀土元素化合物對(duì)7-OH進(jìn)行保護(hù),反應(yīng)簡(jiǎn)單,結(jié)合牢固可靠,在其后的過(guò)程中既不產(chǎn)生7-位?;铮彩沟悯;蟮漠a(chǎn)物在2`-酯基的水解變得容易控制。在合成紫杉烷的制備工藝中,本發(fā)明使用四氫呋喃作?;磻?yīng)的介質(zhì),不但能取得吡啶同樣的效果,而且還避免了臭味,解決了對(duì)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)要求極高的難題。本發(fā)明既可用于以天然紫杉烷為前體的半合成紫杉烷的制備,也可用于全合成紫杉烷的制備。
文檔編號(hào)C07D305/14GK1640871SQ20041002175
公開(kāi)日2005年7月20日 申請(qǐng)日期2004年1月16日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月16日
發(fā)明者唐丁寧, 李健 申請(qǐng)人:桂林暉昂生化藥業(yè)有限責(zé)任公司