本發(fā)明屬于藥物化學合成領(lǐng)域，具體一種涉及利用半合成紫杉醇雜質(zhì)制備10-去乙?；涂ㄍあ蟮姆椒ā?/p>
背景技術(shù)：
紫杉醇(Paclitaxel，商品名Taxol)是從紅豆杉屬(Taxus)植物中分離出的一種紫杉烷二萜類化合物。紫杉醇化學全合成獲得成功，但合成路線復雜，成本過高，僅具有研究意義，尚無商業(yè)價值相對紫杉醇全合成，紫杉醇半合成是具有實用價值的一種制備方法。紫杉醇半合成一般都是以與紫杉醇大環(huán)結(jié)構(gòu)類似的10-去乙?；涂ㄍあ?10-deacetylbaccatinⅢ，10-DABⅢ)為原料，通過與紫杉醇的側(cè)鏈對接而制得紫杉醇，10-DABⅢ通常是從紅豆杉中提取獲得，由于10-DABⅢ在紅豆杉中的含量也非常的低，因此對其10-DABⅢ進行充分利用具有相當大的價值。
通過10-DABⅢ半合成紫杉醇會經(jīng)過四個反應步驟，每個反應步驟都會產(chǎn)生雜質(zhì)，而這些雜質(zhì)大多數(shù)具有10-DABⅢ結(jié)構(gòu)，如《半合成紫杉醇工藝雜質(zhì)研究》(王永毅等，中國現(xiàn)代應用藥學2014年2月第31卷第2期)中所述的各種雜質(zhì)，尤其是上述文獻第155頁圖2所記載的各種雜質(zhì)，若將這些雜質(zhì)均作為廢棄物丟掉，則對產(chǎn)量本較小的天然10-DABⅢ造成極大浪費，因此將含有10-DABⅢ結(jié)構(gòu)的雜質(zhì)轉(zhuǎn)化為10-DABⅢ是獲得10-DABⅢ的又一個新途徑，目前未見將半合成紫杉醇的雜質(zhì)轉(zhuǎn)化為10-去乙?；涂ㄍあ蟮膱蟮?，針對該新途徑進行研究獲得了新的技術(shù)方法。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
為了解決上述問題，本發(fā)明提供了一種收率高、產(chǎn)品純度高、易于產(chǎn)業(yè)化的一種半合成紫杉醇及其中間體的制備方法。
為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：利用半合成紫杉醇雜質(zhì)制備10-去乙?；涂ㄍあ蟮姆椒òú襟E：
A.水解：將半合成紫杉醇雜質(zhì)原料用有機溶劑溶解，加入水合肼水解；
B.酸化：在水解混合液中加入酸化劑進行酸化；
C.中和：將步驟B制得的酸化液用弱堿中和即得10-去乙?；涂ㄍあ蟆?/p>
通過對半合成紫杉醇雜質(zhì)進行簡單的水解、酸化及中和步驟便制得可有效利用的10-去乙?；涂ㄍあ螅@對于工業(yè)應用來說顯然具有十分實用的作用，同時能夠大大增大半合成紫杉醇的原料利用率，提高了對本較為稀缺的紫杉醇資源的有效利用率。所述步驟A中半合成紫杉醇雜質(zhì)原料為在半合成紫杉醇過程中含有紫杉醇母環(huán)的相關(guān)雜質(zhì)。
進一步的，上述利用半合成紫杉醇雜質(zhì)制備10-去乙?；涂ㄍあ蟮姆椒ㄖ兴霾襟EA中水解反應的工藝參數(shù)為10～60℃下攪拌反應4～48小時。
進一步的，上述利用半合成紫杉醇雜質(zhì)制備10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ的方法中所述步驟B中酸化反應的工藝參數(shù)為10～40℃下反應6～24小時。
進一步的，上述利用半合成紫杉醇雜質(zhì)制備10-去乙?；涂ㄍあ蟮姆椒ㄖ兴霾襟EC中向混合物中加入弱堿調(diào)節(jié)pH至5～7。
進一步的，上述利用半合成紫杉醇雜質(zhì)制備10-去乙?；涂ㄍあ蟮姆椒ㄖ兴霾襟EC所得混合液經(jīng)萃取劑萃取、濃縮干燥后得到10-去乙?；涂ㄍご制罚瑢?0-去乙?；涂ㄍご制方?jīng)過硅膠柱層析分離后得10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ產(chǎn)品。
進一步的，上述利用半合成紫杉醇雜質(zhì)制備10-去乙?；涂ㄍあ蟮姆椒ㄖ兴鲇袡C溶劑為甲醇、乙醇、四氫呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一種或多種混合。
進一步的，上述利用半合成紫杉醇雜質(zhì)制備10-去乙?；涂ㄍあ蟮姆椒ㄖ兴鏊峄瘎榧姿?、乙酸、鹽酸、硫酸、三氟乙酸中的一種或多種混合。
進一步的，上述利用半合成紫杉醇雜質(zhì)制備10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ的方法中所述弱堿為碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、氨水中的一種或多種混合。
進一步的，上述利用半合成紫杉醇雜質(zhì)制備10-去乙?；涂ㄍあ蟮姆椒ㄖ兴鲚腿槎燃淄?、三氯甲烷、乙酸乙酯中的一種或多種混合。
進一步的，上述利用半合成紫杉醇雜質(zhì)制備10-去乙?；涂ㄍあ蟮姆椒ㄖ兴鲇袡C溶劑與半合成紫杉醇雜質(zhì)的質(zhì)量比為1：(4～10)；所述水合肼與半合成紫杉醇雜質(zhì)的質(zhì)量比為1：(1～3)；半合成紫杉醇雜質(zhì)與酸化劑的質(zhì)量比為1：(3～8)；所述萃取劑與半合成紫杉醇雜質(zhì)的質(zhì)量比為1：(20～50)。
本發(fā)明提供的利用半合成紫杉醇雜質(zhì)制備10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ的方法具有如下有益效果：
1.本發(fā)明方法以半合成紫杉醇雜質(zhì)為原料，先用水合肼進行水解后，再用酸化劑進行處理得到10-DABⅢ粗品，對10-DABⅢ粗品用硅膠層析柱純化后得到10-DABⅢ產(chǎn)品，10-DABⅢ收率高達25.6％～36.8％，10-DABⅢ含量高達98.2％～99.1％。
2.本發(fā)明方法以半合成紫杉醇雜質(zhì)為原料，開辟了一條獲得10-DABⅢ產(chǎn)品的新途徑，不但解決了半合成紫杉醇過程中雜質(zhì)的累積問題，還為半合成紫杉醇提供了原料。
3.本發(fā)明方法所用生產(chǎn)設(shè)備為常規(guī)設(shè)備，所用溶劑為常規(guī)溶劑，生產(chǎn)條件易實施，操作方便適合工業(yè)化生產(chǎn)。
4.利用本發(fā)明方法生產(chǎn)的10-DABⅢ可用于紫杉醇、多西他賽的合成原料，應用于醫(yī)藥領(lǐng)用中。
具體實施方式
下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明做進一步說明。需要說明的是，本發(fā)明所記載的實施例僅為本發(fā)明的優(yōu)選實施例而已，并不用于限制本發(fā)明，對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，本發(fā)明可以有各種更改和變化。凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進等，均應包含在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。基于本發(fā)明中的實施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有作出創(chuàng)造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬于本發(fā)明保護的范圍。
實施例一至三中的使用的半合成紫杉醇雜質(zhì)原料是按如下方法合成紫杉醇中的各種含有紫杉醇類的廢液集合：
(1)稱取10-DABⅢ原料，加入干燥吡啶攪拌溶解，然后在氮氣保護下滴加三乙基氯硅烷，滴加時間保持在30min，滴加溫度控制在10℃，滴加完成后，控制反應溫度為10℃，當反應液中10-DABⅢ殘留小于0.2％時停止反應，滴加水進行淬滅反應，然后經(jīng)過濃鹽酸中和吡啶，二氯甲烷萃取，濃縮干燥，得到中間體I。其中，各反應組分的質(zhì)量比為，10-DABⅢ原料：干燥吡啶＝1：3，10-DABⅢ原料：三乙基氯硅烷＝1：0.8。
(2)稱取中間體I，加入干燥吡啶攪拌溶解，然后在氮氣保護下滴加乙酰氯，滴加時間保持在30min，滴加溫度控制在-15℃，滴加完成后，控制反應溫度為-15℃，當反應液中中間體I殘留為5％時停止反應，滴加水進行淬滅反應，然后經(jīng)過濃鹽酸中和吡啶，二氯甲烷萃取，濃縮干燥，得到中間體Ⅱ。其中，各反應組分的質(zhì)量比為，中間體I：干燥吡啶＝1：3，中間體I：乙酰氯＝1：0.5。
(3)稱取中間體Ⅱ，用有機溶劑溶解、過濾，然后經(jīng)制備液相色譜分離分別收集含有中間體I、中間體Ⅱ的洗脫液，含有中間體I、中間體Ⅱ的洗脫液分別經(jīng)濃縮干燥得到中間體I、中間體Ⅱ，中間體I作為合成中間體Ⅱ的原料，中間體Ⅱ作為合成中間體Ⅲ的反應原料。其中，有機溶劑為甲醇，各反應組分的質(zhì)量比為，中間體Ⅱ：有機溶劑＝1：2，制備液相色譜分離的制備柱所用填料為5um的十八烷基硅烷鍵合硅膠，流動相為50vol％的甲醇。
(4)稱取中間體Ⅱ，加入側(cè)鏈基團化合物、4-二甲氨基吡啶，再加入干燥甲苯溶解，在溫度為10℃下氮氣保護下滴加縮合劑，滴加完成后在反應溫度為10℃下反應至中間體Ⅱ原料殘留小于0.2％以下停止反應得到反應液，向反應液中加入正己烷攪拌結(jié)晶1小時，過濾干燥得到中間體Ⅲ。其中，側(cè)鏈基團化合物為(4S,5R)-3-苯甲?；?2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-惡唑啉羧酸，縮合劑為二環(huán)已基碳二亞胺，各反應組分的質(zhì)量比為，中間體Ⅲ：側(cè)鏈基團化合物＝1：0.63，中間體Ⅲ：4-二甲氨基吡啶＝1：0.05，中間體Ⅲ：甲苯＝1：4，中間體Ⅲ：縮合劑＝1：0.2，中間體Ⅲ：正己烷＝1：8。
(5)稱取中間體Ⅲ，加入乙酸、水攪拌溶解，再加入三氟乙酸，在溫度為10℃下反應至中間體Ⅲ原料殘留為5％時停止反應，加入弱堿調(diào)節(jié)pH至6，用二氯甲烷萃取后，經(jīng)水洗、濃縮、干燥得到紫杉醇粗品。其中，弱堿為碳酸氫鈉，各反應組分的質(zhì)量比為，中間體Ⅲ：乙酸＝1：2，間體Ⅲ：水＝1：0.1，中間體Ⅲ：三氟乙酸＝1：0.5。
(6)稱取紫杉醇粗品，用有機溶劑溶解、過濾，然后經(jīng)制備液相色譜分離分別收集含有紫杉醇、中間體Ⅲ的洗脫液，含有紫杉醇、中間體Ⅲ的洗脫液分別經(jīng)濃縮干燥得到紫杉醇產(chǎn)品、中間體Ⅲ，中間體Ⅲ作為合成紫杉醇的反應原料。其中，有機溶劑為甲醇，制備液相色譜分離的制備柱所用填料為5um的十八烷基硅烷鍵合硅膠，流動相為40vol％的甲醇，各反應組分的質(zhì)量比為，紫杉醇粗品：有機溶劑＝1：2。
實施例一
稱取半合成紫杉醇雜質(zhì)原料，加入一定重量的有機溶劑攪拌溶解，再加入一定重量的水合肼，在10℃下攪拌反應4小時，得到水解后的溶液，向水解后的溶液中加入一定重量的酸化劑，在10℃下反應6小時得到混合物，向混合物中加入弱堿調(diào)節(jié)pH至5，用一定重量的萃取劑進行萃取后，濃縮、干燥得到10-DABⅢ粗品，10-DABⅢ粗品經(jīng)過常規(guī)硅膠柱層析分離后即可得到10-DABⅢ產(chǎn)品。有機溶劑為甲醇；所述一定重量的有機溶劑為半合成紫杉醇雜質(zhì)：有機溶劑＝1:4；所述一定重量的水合肼為半合成紫杉醇雜質(zhì)：水合肼＝1:1；所述酸化劑為甲酸；所述一定重量的酸化劑為半合成紫杉醇雜質(zhì)：酸化劑＝1:3；所述弱堿為碳酸氫鈉；所述萃取劑為二氯甲烷；所述一定重量的萃取劑為半合成紫杉醇雜質(zhì)：萃取劑＝1:20；所得產(chǎn)品10-DABⅢ收率高達25.6％，10-DABⅢ含量高達98.2％％。
實施例二
稱取半合成紫杉醇雜質(zhì)原料，加入一定重量的有機溶劑攪拌溶解，再加入一定重量的水合肼，在60℃下攪拌反應48小時，得到水解后的溶液，向水解后的溶液中加入一定重量的酸化劑，在40℃下反應24小時得到混合物，向混合物中加入弱堿調(diào)節(jié)pH至7，用一定重量的萃取劑進行萃取后，濃縮、干燥得到10-DABⅢ粗品，10-DABⅢ粗品經(jīng)過常規(guī)硅膠柱層析分離后即可得到10-DABⅢ產(chǎn)品。所述有機溶劑為乙酸乙酯；所述一定重量的有機溶劑為半合成紫杉醇雜質(zhì)：有機溶劑＝1:10；所述一定重量的水合肼為半合成紫杉醇雜質(zhì)：水合肼＝1:3；所述酸化劑為三氟乙酸；所述一定重量的酸化劑為半合成紫杉醇雜質(zhì)：酸化劑＝1:8；所述弱堿為氨水；所述萃取劑為乙酸乙酯；所述一定重量的萃取劑為半合成紫杉醇雜質(zhì)：萃取劑＝1:50；所得產(chǎn)品10-DABⅢ收率高達36.8％，10-DABⅢ含量高達99.1％。
實施例三
稱取半合成紫杉醇雜質(zhì)原料，加入一定重量的有機溶劑攪拌溶解，再加入一定重量的水合肼，在30℃下攪拌反應24小時，得到水解后的溶液，向水解后的溶液中加入一定重量的酸化劑，在25℃下反應12小時得到混合物，向混合物中加入弱堿調(diào)節(jié)pH至6，用一定重量的萃取劑進行萃取后，濃縮、干燥得到10-DABⅢ粗品，10-DABⅢ粗品經(jīng)過常規(guī)硅膠柱層析分離后即可得到10-DABⅢ產(chǎn)品。所述有機溶劑為四氫呋喃；所述一定重量的有機溶劑為半合成紫杉醇雜質(zhì)：有機溶劑＝1:7；所述一定重量的水合肼為半合成紫杉醇雜質(zhì)：水合肼＝1:2；所述酸化劑為乙酸；所述一定重量的酸化劑為半合成紫杉醇雜質(zhì)：酸化劑＝1:5；所述弱堿為碳酸氫鉀；所述萃取劑為三氯甲烷；所述一定重量的萃取劑為半合成紫杉醇雜質(zhì)：萃取劑＝1:35；所得產(chǎn)品10-DABⅢ收率高達30.7％，10-DABⅢ含量高達98.5％。