專利名稱：一種新的紫杉醇注射制劑的制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的紫杉醇的注射劑，其特點是加入特別的附加劑，最大程度地增加紫杉醇的溶解度，并最大程度地降低紫杉醇制劑的毒副作用。
●技術(shù)背景紫杉醇(paclitaxel，商品名taxol)是Wani等最早從短葉紅豆杉(Taxusbravifolia Nutt.)的樹皮中提取的一種二萜類化合物，具有穩(wěn)定微管并促進(jìn)其聚合和組裝的獨特作用，成為對實體瘤和白血病單用或聯(lián)合用藥時顯示良好前景的新抗癌藥。經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)，其用途為治療晚期卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌和卡波濟氏肉瘤等。紫杉醇早在公元前56年就已被發(fā)現(xiàn)，1958到1980期間，美國科學(xué)家對其進(jìn)行了全方位的研究，最終確定紫杉醇具有抗癌奇效。近幾年來國外醫(yī)學(xué)界不斷發(fā)現(xiàn)紫杉醇有不少令人感興趣的新用途。如據(jù)《歐洲醫(yī)生》報導(dǎo)紫杉醇可用于治療若干種慢性炎癥性疾病，其中包括繼發(fā)性進(jìn)行性多發(fā)性硬化癥、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及外用治療牛皮癬和特應(yīng)性濕疹等等。以上這些新發(fā)現(xiàn)必將使紫杉醇的發(fā)展更加受到重視。由于紫杉醇不溶于水，現(xiàn)行的注射制劑采用聚氧乙基蓖麻油和無水乙醇(50∶50)作為助溶載體，前者易導(dǎo)致組織胺釋放，引起嚴(yán)重的過敏反應(yīng)。
本發(fā)明通過選擇特別的附加劑，最大限度地降低紫杉醇自己的毒副作用，因此該紫杉醇注射劑具有高抗癌治性和底毒性的特點。
●發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是通過增強紫杉醇的溶解性，提高紫杉醇的抗癌治性，降低油溶劑引起的過敏反應(yīng)。
本發(fā)明通過改良紫杉醇注射劑的處方，增加紫杉醇溶解度，增強紫杉醇穩(wěn)定性。
●實施例紫杉醇注射劑的制備處方紫杉醇 200.0g聚山梨酯20 1000g卵磷脂 1000g甘氨酸 600g醋酸二甲亞砜 適量乙醇 適量共制成 1000瓶(1)、制備助溶溶劑，聚山梨酯20 1000g；卵磷脂1000g；甘氨酸600g；利多卡因35g；醋酸二甲基亞砜適量；乙醇適量。
(2)、稱取200g紫杉醇，溶解在適量的乙醇中，然后將該溶液與少量醋酸二甲亞楓等混合超聲10-15分鐘。將此溶液與聚山梨酯20 1000g、卵磷脂1000g、甘氨酸600g、利多卡因35g，混合后超聲20分鐘，急速升溫到35℃，再超聲5分鐘，恒溫保持2-3小時。
(3)然后由35℃按每分鐘降溫0.2-10℃，快速降溫到-4℃，穩(wěn)定2-8小時。
(4)恢復(fù)到室溫，再加適量的乙醇溶液，調(diào)節(jié)到適當(dāng)含量。共制成1000瓶。
穩(wěn)定性的考察在干燥器下部放入飽和氯化鈉溶液，分別放3批(批號041010、041011、041012)紫杉醇注射劑樣品，加蓋密封，干燥器放于40±1℃恒溫培養(yǎng)箱中連續(xù)放置90天，每隔30天取樣一次，測定。
表恒溫恒濕加速試驗結(jié)果(溫度40±1℃，濕度75％)
權(quán)利要求
1.一種新的紫杉醇注射液的制備工藝，所述的紫杉醇含量為10～500mg。這種紫杉醇注射劑，其特點是紫杉醇具有良好的溶解性。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的紫杉醇注射劑，其特征在于是采用脂質(zhì)體、藥質(zhì)體、環(huán)糊精包含等技術(shù)的紫杉醇形式，是加入特別注射液附加助溶劑，并采用特殊的助溶方法，如超聲增溶方法等，增加紫杉醇的溶解度。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的助溶附加劑，包括增溶劑、濕潤劑或乳化劑，緩沖劑，助懸劑，穩(wěn)定劑，抗氧劑，抑菌劑，局麻劑，等滲調(diào)節(jié)劑，填充劑，保護(hù)劑等，其中增溶劑、濕潤劑或乳化劑選自聚氧乙烯蓖麻油、聚山梨脂20、乙醇、二甲基亞楓、卵磷脂、脫氧膽酸鈉等中的一種或它們的混合物；緩沖劑選自醋酸、枸櫞酸等中的一種或它們的混合物；助懸劑選自明膠、果膠等中的一種或它們的混合物；穩(wěn)定劑選自肌酐、甘氨酸等中的一種或它們的混合物；抗氧劑選自亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉等中的一種或它們的混合物；抑菌劑選自苯甲酸、羥笨丁脂等中的一種或它們的混合物；局麻劑選自鹽酸普魯卡因、利多卡因等中的一種或它們的混合物；等滲調(diào)節(jié)劑選自氯化鈉、葡萄糖等中的一種或它們的混合物；填充劑選自乳糖、甘露醇等中的一種或它們的混合物；保護(hù)劑選自乳糖、蔗糖等中的一種或它們的混合物。所述的注射劑附加劑可以是權(quán)利要求3中所述的任意一種或幾種的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的助溶方法，可以是采用超聲波振蕩、急速加熱或降溫等方法，其中超聲加溫或者降溫，可以是單獨進(jìn)行的，也可以是和兩者或三者同時進(jìn)行的。其中超聲時間可以是10-180分鐘，溫度變化可以是每分鐘0.2℃～20℃。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備工藝方法，工藝可以是按照如下方式進(jìn)行的(1)、制備助溶溶劑，聚山梨酯20 1000g；卵磷脂1000g；甘氨酸600g；利多卡因35g；醋酸二甲基亞砜適量；乙醇適量。(2)、稱取200g紫杉醇，溶解在適量的乙醇中，然后將該溶液與少量醋酸二甲亞楓等混合超聲10-15分鐘。將此溶液與聚山梨酯20 1000g、卵磷脂1000g、甘氨酸600g、利多卡因35g，混合后超聲20分鐘，急速升溫到35℃，再超聲5分鐘，恒溫保持2-3小時。(3)然后由35℃按每分鐘降溫0.2-10℃，快速降溫到-4℃，穩(wěn)定2-8小時。(4)恢復(fù)到室溫，再加適量的乙醇溶液，調(diào)節(jié)到適當(dāng)含量。
全文摘要
本發(fā)明涉及的紫杉醇的注射劑，其特點是采用特別的助溶劑，增加了紫杉醇的溶解度，并最大程度地降低紫杉醇制劑的毒副作用。本發(fā)明的目的是通過增強紫杉醇的溶解性，提高了紫杉醇的生物利用度，并進(jìn)而增強了患者的耐受性，降低了制劑的毒性作用。
文檔編號A61K9/08GK1883466SQ200510035338
公開日2006年12月27日 申請日期2005年6月22日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月22日
發(fā)明者孫明杰 申請人:廣州威爾曼新藥開發(fā)中心有限公司, 孫明杰