一種親水性藥物的磷脂化合物、其藥物組合物及應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明是一種具有抗腫瘤等作用的親水性藥物的磷脂化合物及其藥物組合物與 用途，涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 親水性藥物可以配制成溶液口服或者通過(guò)注射給藥，但是這類藥物由于親水性優(yōu) 異，親脂性差，常不能或者難以以被動(dòng)擴(kuò)散的方式穿過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞，導(dǎo)致藥效受到限 制，部分甚至大部分藥物以原型藥物形式被排出體外。
[0003] 核苷類抗代謝物抗癌藥是去氧胞苷的水溶性類似物，由于水溶性優(yōu)異，親脂性差， 不能以被動(dòng)擴(kuò)散的方式穿過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。吉西他濱（2脫氧-2'，2二氟胞苷）是 美國(guó)禮來(lái)公司研發(fā)的嘧啶核苷類似物。吉西他濱能夠破壞細(xì)胞復(fù)制的二氟核苷類抗代謝物 抗癌藥，是核糖核苷酸還原酶的一種抑制性酶的替代物，這種酶在DNA合成和修復(fù)過(guò)程中， 對(duì)脫氧核苷酸的生成是至關(guān)重要的。吉西他濱屬于周期特異性抗代謝核苷類藥物，主要用 于胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌及其他實(shí)體腫瘤等的治療，已在90多個(gè)國(guó)家獲得批準(zhǔn)使用，成為 治療非小細(xì)胞肺癌的一線藥物和治療胰腺癌的"金標(biāo)準(zhǔn)"。吉西他濱還具有抗病毒活性，可 以用于治療包括丙型肝炎病毒等的黃熱病毒科病毒的感染，在最小劑量下在數(shù)天以內(nèi)（某 些情況下為1-2天），即可迅速降低病人體內(nèi)的丙型肝炎病毒負(fù)荷高達(dá)2個(gè)對(duì)數(shù)或更多。
[0004] 與其他核苷類藥物相似，由于吉西他濱優(yōu)異的親水性，不能以被動(dòng)擴(kuò)散的方式穿 過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，因此它需要特定的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白運(yùn)輸?shù)侥[瘤細(xì)胞內(nèi)。核苷轉(zhuǎn)運(yùn)活性的 改變已被認(rèn)為是導(dǎo)致吉西他濱耐藥的一個(gè)重要原因。人平衡型核苷轉(zhuǎn)運(yùn)載體l(hENTl)是 目前發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)運(yùn)吉西他濱到腫瘤細(xì)胞內(nèi)的重要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。由于細(xì)胞內(nèi)藥物蓄積減少很可 能會(huì)導(dǎo)致吉西他濱的敏感性下降，挪威Clavis Pharma公司的科學(xué)家合成了吉西他濱的 5' -反油酸酯衍生物CP-4126,親脂性較吉西他濱顯著提高，研究發(fā)現(xiàn)CP-4126可以不依賴 于hENTl轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的方式攝入到腫瘤細(xì)胞內(nèi)，因此有望在hENTl低表達(dá)的腫瘤病人也顯示 較好的抗腫瘤效果。目前作為轉(zhuǎn)移性的胰腺癌的治療用藥，已經(jīng)進(jìn)入二期臨床試驗(yàn)。
[0005] 顯然，通過(guò)提高親脂性，可以有效促進(jìn)親水性藥物透過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，并發(fā)揮 藥效。
[0006] 所以，親水性藥物在臨床使用過(guò)程中存在如下缺點(diǎn)：親脂性差，跨膜能力差。對(duì)于 核苷類藥物，氨基容易被脫氨酶脫去使藥物降解失活，從而導(dǎo)致生物利用度低等。吉西他濱 半衰期短（介于32-94min)，必須大劑量、持續(xù)靜脈給藥來(lái)維持其有效的藥物濃度和對(duì)癌細(xì) 胞的毒性，但這種毒性同時(shí)對(duì)正常組織也起作用。臨床常見(jiàn)不利反應(yīng)有骨髓抑制（白細(xì)胞 降低、血小板減少、貧血）、胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐等）、水腫、過(guò)敏、腎毒性、肝功能異常等。 因此，對(duì)親水性藥物進(jìn)行給藥設(shè)計(jì)或結(jié)構(gòu)改性，克服臨床缺陷，具有重要意義。
[0007] 親水性核苷類藥物可以通過(guò)羥基或胺基修飾，提高親脂性和成藥性。吉西他濱的 結(jié)構(gòu)修飾主要是針對(duì)吉西他濱嘧啶環(huán)上的氨基進(jìn)行修飾，使其形成酰胺鍵。例如，戊?；?飾的吉西他濱已經(jīng)進(jìn)入臨床I期試驗(yàn)，可以避免吉西他濱進(jìn)入體內(nèi)后的快速降解，并且可 以耐受胃腸道不同的酸堿環(huán)境。吉西他濱氨基引入十八烷基，不僅可以避免脫氨酶在體內(nèi) 發(fā)生降解，而且可以改善吉西他濱在體內(nèi)代謝的生物利用度。因此，有必要通過(guò)對(duì)親水性核 苷類藥物進(jìn)行特殊結(jié)構(gòu)修飾，以達(dá)到提高藥物親脂性和跨膜能力，提高生物利用度，降低毒 副反應(yīng)的目的。藥物親脂性的表征參見(jiàn)磷脂膜色譜法（藥學(xué)學(xué)報(bào)，2003, 38 (10)，791-794; 藥學(xué)學(xué)報(bào)，2003, 38 (6)，475-480 JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES，2008,97 (8): 2984-3004)
[0008] 脂質(zhì)體是一種具有靶向給藥功能的新型藥物制劑，在抗癌藥物研究領(lǐng)域具有極其 廣泛的應(yīng)用。磷脂是構(gòu)成脂質(zhì)體的主要化學(xué)成分，由具有磷酸相連的取代基因構(gòu)成的親水 頭和長(zhǎng)烴基鏈構(gòu)成的疏水尾組成。當(dāng)分散于水相時(shí)，分子的疏水尾部?jī)A向于聚集在一起，避 開(kāi)水相，而親水頭部暴露在水相，形成具有雙分子層結(jié)構(gòu)的的封閉囊泡，形成脂質(zhì)體。脂質(zhì) 體膜具有與細(xì)胞膜類似的結(jié)構(gòu)，脂質(zhì)體易于被細(xì)胞融合或內(nèi)吞，是藥物的有效載體。但是， 作為載體時(shí)，疏水性藥物通常在脂質(zhì)體的雙脂質(zhì)層中，親水性藥物在脂質(zhì)體內(nèi)的水相中。由 于脂質(zhì)體膜的流動(dòng)性，導(dǎo)致藥物易于滲漏出來(lái)，使包裹的藥物難以發(fā)揮良好的藥效。將難溶 于水的藥物或親脂性藥物與磷脂親水性頭部相連制成前藥，可以防止藥物泄漏，可以有效 提高藥物的親水性，易于實(shí)現(xiàn)有效給藥。
[0009] 文獻(xiàn)常見(jiàn)的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)方法是將親水性藥物代替磷脂的親水性頭部，或連接到磷脂 的親水性頭部，使藥物與磷脂化學(xué)鍵相連，并全部或部分保留磷脂的尾巴脂肪鏈，提高了藥 物的親脂性，但是這種前藥分子因?yàn)橛H水性頭部不是磷酸膽堿結(jié)構(gòu)，組裝成的脂質(zhì)體表面 結(jié)構(gòu)是由親水性藥物組成，與細(xì)胞膜表面磷脂的磷酸膽堿結(jié)構(gòu)完全不同。
[0010] 本發(fā)明提供了一種親水性藥物的親脂性磷脂化合物，其結(jié)構(gòu)新穎、活性優(yōu)異，具有 抗腫瘤、抗病毒等作用。本發(fā)明利用2分子的親水性藥物與疏水性間隔臂相連構(gòu)成疏水尾， 使親水藥物具有親脂性，并與磷脂親水頭磷酸膽堿通過(guò)共價(jià)鍵相連，制備成具有親脂性的 藥物磷脂化合物，提高藥物親脂性和跨膜能力，單獨(dú)或者與磷脂混合制成脂質(zhì)體納米顆粒； 本發(fā)明將親水性藥物的磷脂化合物制備成納米顆粒，具有脂質(zhì)體的特性，具有可形成液體 制劑、固體制劑、半固體制劑、滅菌制劑和無(wú)菌制劑的特性，用于腫瘤等治療。這種親水性 藥物的磷脂化合物在體內(nèi)被快速降解，釋放藥物，不僅是一種前藥，也是全新的藥物釋放載 體；本發(fā)明的親水性藥物的磷脂化合物，具有更低的毒副作用和更好的靶向功能。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 技術(shù)問(wèn)題：本發(fā)明提供一種具有更好的親脂性、更強(qiáng)的跨膜能力，易于被細(xì)胞攝 入，更好的發(fā)揮藥效的親水性藥物的磷脂化合物及其脂質(zhì)體，同時(shí)基于該親水性藥物的磷 脂化合物的藥物組合物，以及親水性藥物的磷脂化合物在制備抗腫瘤等藥物中的應(yīng)用。
[0012] 技術(shù)方案：為了對(duì)化合物命名和定位，定義核苷類藥物各原子的位置如下，本發(fā)明 涉及的所有核苷類藥物磷脂化合物的母環(huán)均按照式（A)中的位置進(jìn)行定義。
[0013]
[0014] 本發(fā)明的親水性藥物的磷脂化合物是下列通式（1)的化合物或所述通式（1)的化 合物與抗衡離子所形成的在藥學(xué)上可接受的鹽：
[0016] 式⑴中，&、&是間隔臂，為以下任意一種：碳原子數(shù)為2~30的含有醚鍵的亞 烷烴基、碳原子數(shù)為2~30的含有雙硫鍵-S-S-的亞烷烴基、碳原子數(shù)為2~80的含有肽 鍵的亞烷烴基、碳原子數(shù)為2~30的含有酯鍵的亞烷烴基、碳原子數(shù)為2~30的含有腙鍵 的亞烷烴基或碳原子數(shù)為2~30不含雜原子的亞烷烴基/亞烯烴基；
[0017] L是2-氨基-2-羧基乙基、2-氨基乙基、2-三甲基胺基乙基陽(yáng)離子、2、3_二羥基 丙基、分子量為200-4000的無(wú)靶向端基的N-聚乙二醇-氨基乙基或分子量為200-4000的 端基為靶向基團(tuán)的N-聚乙二醇-氨基乙基；
[0018] Yi是通過(guò)酯鍵、酰胺鍵、氨基甲酸酯鍵、腙鍵或原酸酯鍵與X i相連的親水性藥物， Y2是通過(guò)酯鍵、酰胺鍵、氨基甲酸酯鍵、腙鍵或原酸酯鍵與X2相連的親水性藥物，Y rY2為以 下任意一種：吉西他濱、。酰胺基吉西他濱、氟鐵龍、奈拉賓、克拉屈濱、氯法拉濱、氟達(dá) 拉濱、氟尿嘧啶、替加氟、卡莫氟、雙呋氟尿嘧啶、去氧氟尿苷、艾西拉濱、卡培他濱、5' -脫 氧-5-氟胞苷、5 ' -脫氧-5-氟尿苷、2 ' -脫氧-5-氟尿苷、阿糖胞苷、環(huán)胞苷、曲沙他濱、沙帕 他濱、阿扎胞苷、地西他濱、阿卡地新、代號(hào)為CYC682的脫氧胞苷酸類似物、齊多夫定、代號(hào) 為MB07133的化合物、代號(hào)為BCX-1777的化合物、代號(hào)為CP-4126的化合物、代號(hào)為SGI-11 的化合物、代號(hào)為TAS-106的化合物、代號(hào)為VQD-002的化合物、代號(hào)為L(zhǎng)Y-2334737的化合 物、4' -硫代-β -D阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶、6-巰嘌呤、甲氨蝶呤、氨蝶呤、羥基脲、肌苷二 醛、腺苷二醛、胍唑、阿德福韋、替諾福韋、氨多索韋、瑞西佛、代號(hào)為SPD 754的化合物、氟 胞啼啶類似物Reverset、艾夫他濱、曼巴韋、溴咲啶、洛布卡韋、西多福韋、拉米夫定、阿德福 韋、恩替卡韋、阿糖腺苷、表柔比星、阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素、柔紅霉素、去甲氧基柔 紅霉素、吡柔比星、洋紅霉素、脫氧吡咯霉素、佐柔比星、8-氟-伊達(dá)比星、制霉菌素、兩性霉 素、米托蒽醌、匹杉瓊、大黃素、大黃酸、蘆薈大黃素、順鉑、螺鉑、卡鉑、奧沙利鉑、絲裂霉素、 白消安、美法侖、巰基嘌呤、米托坦、放線菌素 D、雷帕霉素、光神霉素、氟他胺、乙酸亮丙立 德、乙酸甲地孕酮、他莫昔芬、博來(lái)霉素、秋水仙堿、全反式維甲酸、恩替諾特、西達(dá)苯胺、苦 參堿、羊毛留醇、樺木酸、維生素 E琥珀酸單酯、姜黃素、他克林、普羅瑞林、他替瑞林、酪絲 亮肽、硼替佐米、來(lái)那度胺、煙曲霉醇、甲基潑尼松龍、姜黃素、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春地辛、 長(zhǎng)春瑞濱、足葉乙苷、三尖杉酯堿、異三尖杉酯堿、去氧三尖杉酯堿、假去氧三尖杉酯堿、高 三尖杉酯堿、大花旋覆花內(nèi)酯、蓓薩羅丁、苯達(dá)莫司汀、阿曲生坦、9-順式維甲酸、反式維甲 酸、燈盞花素、氯尼達(dá)明、曲貝替定、夫拉平度、土槿皮乙酸、大戟科植物二萜、舒林砜、化合 物代號(hào)為E7974 的抗腫瘤藥物、美法侖、2,5-己酮可可堿、靈芝酸、化合物代號(hào)為TSU-68的 抗腫瘤藥物、化合物代號(hào)為CPI-613的抗腫瘤藥物、齊墩果酸、苦參堿、伊沙匹隆、化合物代 號(hào)為AKR501的抗腫瘤藥物、烏苯美司、秋水仙堿、風(fēng)車子抑素 A4、埃坡霉素、高喜樹(shù)堿類化 合物、氟替康、培美曲塞、賽特鉑、依馬替尼、吉非替尼、替匹法尼、化合物代號(hào)為SCH-66336 的抗腫瘤藥物、馬立馬司他、化合物代號(hào)為TNP-470的抗腫瘤藥物、化合物代號(hào)為SU5416 的抗腫瘤藥物、化合物代號(hào)為SU6668的抗腫瘤藥物、氟維司群、依西美坦、二溴衛(wèi)矛醇、卡 莫司汀、尼莫司汀、羥基脲、肌苷二醛、腺苷二醛、胍挫、平陽(yáng)霉素、甲羥孕酮、曲普瑞林、更昔 洛韋、泛昔洛韋、利巴韋林、美替沙腙、齊多夫定、司他夫定、拉米夫定、奈韋拉平、沙奎那韋、 氮甲、納多洛爾、吲哚洛爾、（S)-噻嗎洛爾、索他洛爾、醋丁洛爾、倍他洛爾、艾司洛爾、美托 洛爾、比索洛爾、硝苯地平、氨氯地平、尼莫地平、尼卡地平、尼索地平、地爾硫卓、維拉帕米、 氟桂利嗪、桂利嗪、利多氟嗪、卡托普利、依那普利、西拉普利、奎那普利、雷米普利、苯那普 利、培哚普利、螺普利、福辛普利、妥拉喹啉、酚妥拉明、酚芐明、哌唑嗪、坦洛新、吲哚拉明、 育享賓、去氧腎上腺素、甲氧明、間羥胺、可樂(lè)定、溴莫尼定、多巴酚丁胺、普瑞特羅、沙丁胺 醇、克倫特羅、異丙腎上腺素、肼屈嗪、米諾地爾、吡那地爾、美卡拉明、潘必定、前列地爾、米 索前列醇、地諾前列酮、卡前列素、拉坦前列素、前列環(huán)素、奎尼丁、普魯卡因胺、丙吡胺、利 多卡因、美西律、普羅帕酮、普納洛爾、胺碘酮、索他洛爾、維拉帕米、地爾硫卓、地高辛、洋地 黃毒苷、多巴胺、多巴酚丁胺、吡丁醇、柳丁氨醇、氨利酮、咪利酮、雙香豆素、華法林、醋硝香 豆素、氯吡格雷、阿司匹林、潘生丁、西洛他唑、考來(lái)烯胺、洛伐他丁、氟伐他丁、吉非貝齊、氯 貝丁酯、甲狀腺素、卡非佐米、艾沙康唑鑰硫酸鹽、恩格列凈、帕布昔利布、替比嘧啶、甲磺酸 樂(lè)伐替尼、乙磺酸尼達(dá)尼布、蘋果酸卡博替尼、三氟胸苷、色瑞替尼、瑞戈非尼、馬來(lái)酸阿法 替尼、吉非替尼、洛鉑、富馬酸沃諾拉贊、艾普拉唑鈉、泊沙康唑、米卡芬凈鈉、奧貝膽酸、地 拉羅司、苯達(dá)莫司汀、卡巴他賽、厄洛替尼、舒尼替尼、拉帕替尼、克唑替尼、伊馬替尼、范得 它尼、奧拉帕尼、達(dá)拉非尼、維羅非尼、培美曲塞、異環(huán)磷酰胺、依托泊苷、沙利度胺、氟喹諾 酮、依維莫司、普拉曲沙、帕唑帕尼、伏立諾他、艾瑞布林、阿比特龍、瓦他拉尼堿、西達(dá)本胺、 阿帕替尼、雙氫青蒿素、代號(hào)為Carbazitaxel的化合物、埃羅替尼、伊馬替尼、氫化潑尼松、 地塞米松、戈舍瑞林、他莫昔芬、氟維司群、氟他胺、比卡魯胺、阿那曲唑、布舍瑞林、曲普瑞 林、依西美坦、來(lái)曲唑、維甲酰酚胺、拉帕替尼、卡奈替尼、代號(hào)為BMS-275183的化合物、埃 博霉素 B、安沙霉素、苔蘚抑素、替西羅莫司、依維莫司、替匹法尼、洛那法尼、索拉非尼、代 號(hào)為SU14813的化合物、代號(hào)為CP-868-596的化合物、伐他拉尼、西地尼布、凡德他尼、代 號(hào)為ABT869的化合物、阿西替尼，莫替沙尼、帕唑帕尼、考布他汀、代號(hào)為L(zhǎng)Y317615的化合 物、代號(hào)為BMS-275291的化合物、西侖吉肽、代號(hào)為MK0429的化合物、代號(hào)為ATN-224的 化合物、代號(hào)為ABT-510的化合物、代號(hào)為Aplidine的化合物、代號(hào)為C0L-3的化合物、普 馬司他、代號(hào)為CGS 27023A的化合物、代號(hào)為IDN-6556的化合物、西他列汀、利拉利汀、阿 格列汀、安瑞那韋、替拉那韋、茚地那韋、利托那韋、洛匹那韋、阿扎那韋、奈非那韋、阿加曲 班、達(dá)比加群、巴馬司他、代號(hào)為R0 32-3555的化合物、代號(hào)為NPI-0052的化合物、代號(hào)為 BAY12-9566的化合物、槲皮素、黃酮類藥物、青蒿琥酯、多肽藥物、擬肽藥物、克里唑替尼、瑞 格非尼。
[0019] 本發(fā)明中，Yp Y2還可以是上述親水性藥物的衍生物。本發(fā)明親水性藥物的磷脂 化合物的優(yōu)選方案中，端基為靶向基團(tuán)的Ν-聚乙二醇-氨基乙基中，靶向基團(tuán)是葉酸、半乳 糖、多肽、抗體、抗體片段、透明質(zhì)酸、無(wú)唾液酸糖蛋白、多糖、核酸和擬肽中的任一種。
[0020] 本發(fā)明親水性藥物的磷脂化合物結(jié)構(gòu)式（1)中L是不帶電荷的基團(tuán)時(shí)，所述抗衡 離子是一種陽(yáng)離子和一種陰離子的組合，所述陽(yáng)離子為氫離子、鈉離子、鉀離子、鈣離子、鐵 離子、鎂離子、銨離子、鋅離子的任一種；結(jié)構(gòu)式（1)中L是帶正電荷的基團(tuán)時(shí)，所述抗衡離 子是氫離子、鈉離子、鉀離子、鈣離子、鐵離子、鎂離子、銨離子、鋅離子中的任一種，所述陰 離子為氯離子、硫酸根離子、硫酸根離子、硝酸根離子、羧酸根離子、碳酸根離子、溴離子、磷 酸根離子、甲酸根、乙酸根、檸檬酸根、乳酸根、富馬酸根、酒石酸根、葡萄糖酸根離子中的任 一種。
[0021] 本發(fā)明親水性藥物的磷脂化合物的優(yōu)選方案中，多肽藥物是格拉替雷、帕斯瑞肽、 蘆西納坦、奧曲肽、蘭瑞肽、伐普肽、帕瑞肽、司格列肽、替度魯肽、卡非佐米、利那洛肽、西那 普肽、替度魯肽、替莫瑞林、利拉魯肽、艾替班特、地加瑞克、艾塞那肽、齊考諾肽、恩夫韋肽、 阿巴瑞克、索馬杜林、諾雷德、促胰液素、亮丙瑞林、雨娃素、比伐盧定、加壓素、伐普肽、普蘭 林肽、促腎上腺皮質(zhì)激素、桿菌肽、特立帕肽、戈舍瑞林、安替安吉肽、西他列汀、利拉魯肽、 特立帕肽、艾塞那肽、米伐木肽、羅米地辛、酪絲纈肽、西夫韋肽、艾博衛(wèi)泰、酪絲亮肽、名稱 為Afamelanotide的化合物、名稱為Telavancin的化合物、名稱為Ecallantide的化合物、 名稱為Mifamurtide的化合物、名稱為Romidepsin的化合物、名稱為L(zhǎng)iraglutide的化合 物、名稱為Cerebroprotein hydrolysate的化合物、名稱為Tesamorelin的化合物、名稱 為Boceprevir的化合物、名稱為Telaprevir的化合物、名稱為Icatibant的化合物、名稱 為Exenatide德?tīng)柣衔?、名稱為L(zhǎng)ucinactant的化合物、名稱為Peginesatide的化合物、 名稱為L(zhǎng)inaclotide的化合物、名稱為Pasireotide的化合物、名稱為Teduglutide的化合 物、名稱為Teduglutide的化合物、名稱為Carfilzomib的化合物、名稱為L(zhǎng)ixisenatide的 化合物、去氨加壓素、后葉催產(chǎn)素、血管加壓素、環(huán)孢菌素、那法瑞林、布舍瑞林、組氨瑞林、 戈那瑞林、色氨瑞林、生長(zhǎng)抑素、降（血）鈣素、升血糖激素、分泌素、胰島素。
[0022] 本發(fā)明親水性藥物的磷脂化合物的優(yōu)選方案中，Yi、Y2采用的擬肽藥物是以下任一 種：維格列汀、沙格列汀、西魯瑞韋、特拉匹偉、博賽潑維、抑肽素。
[0023] 本發(fā)明的藥物組合物包括上述的親水性藥物的磷脂化合物或所述的親水性藥物 的磷脂化合物與藥效學(xué)上可接受的載體。
[0024] 本發(fā)明藥物組合物的優(yōu)選方案中，藥物組合物為粒徑10-1000納米的脂質(zhì)體納米 顆粒，藥物組合物中還包括助劑。進(jìn)一步的優(yōu)選方案中，助劑是磷脂或膽固醇。
[0025] 本發(fā)明的藥物組合物是液體制劑、固體制劑、半固體制劑、膠囊劑、顆粒劑、凝膠 劑、注射劑、緩釋制劑或控釋制劑。
[0026] 本發(fā)明還涉及含有作為活性成份的本發(fā)明化合物或本發(fā)明化合物和常規(guī)藥物助 劑的藥物組合物。通常本發(fā)明藥物組合物含有〇. 1-100重量％的本發(fā)明親水性藥物的磷脂 化合物。
[0027] 由本發(fā)明化合物制成脂質(zhì)體納米顆粒，顆粒粒徑10-1000納米。由本發(fā)明化合物 和助劑制成脂質(zhì)體納米顆粒，粒徑10-1000納米，使用