4-取代苯磺酰胺衍生物及其制備方法和應用
【技術(shù)領域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學領域，更具體地說，涉及一種新的4-取代苯磺酰胺衍生物及 其制備方法和應用。
【背景技術(shù)】
[0002] 磺胺類藥物是藥物中重要的一類，由于其價格低廉，性質(zhì)穩(wěn)定，抗菌譜廣，在臨床 上是一類僅次于抗生素的常用抗菌藥物。隨著對磺胺類藥物研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)其 還有著更廣泛的生活活性，如抗甲狀腺、抗糖尿病、利尿、抗低血糖等，近年來，還有大量的 報道顯示苯磺酰胺類化合物具有抗腫瘤活性，其中一些化合物已經(jīng)進入臨床前研究或臨 床試驗階段。其中已經(jīng)進入臨床試驗階段的有：E7010(ABT-751)，E7070 (Indisulam) [Cho SY1Fox EjMccully C, et al. Cancer Chemother Pharmacol, 2007, 60 (4) : 563-567. ], [Talb ot DC1Von Pawel J1Cattell E, et al. Clin Cancer Res, 2007, 13 (6) : 1816-1822. ] 〇
[0003]
[0004] 這些苯磺胺類化合物大多數(shù)都是微管蛋白抑制劑和細胞周期抑制劑。通過藥物結(jié) 合到微管蛋白的特定位點，干擾微管的聚合和解聚，進而影響細胞有絲分裂，干擾和阻斷微 管功能的藥物已被廣泛應用于腫瘤的治療中。目前，根據(jù)E7010設計的類似物主要有：1_苯 磺?；胚犷惢衔铮沁蚧酋０奉惢衔?。根據(jù)E7070設計的類似物有：吡啶磺酰胺類 化合物，7-苯磺酰胺基吲唑類化合物。這些新設計的化合物抗腫瘤活性都有了明顯的提高 [Chang JY1Hsieh HP1Chang CY, et al. J Med Chem, 2006, 49 (23) : 6656-6659. ], [Hu LX1Li ZR1Li Y, et al. J Med Chem, 2006, 49 (21) 6273-6282. ], [Owa T1Yoshino H1Okauchi T, et al. Bioorg Med Chem Lett, 2002, 12(16):2097 - 2100], [Bouissan LjElkazzouli S1Lonce S, et al. Bioorg Med Chem, 2006, 14(4) : 1078 - 1088] 〇 [0005]
[0006] 苯磺酰胺類化合物對多種腫瘤細胞都有明顯的抑制活性，作用機理不同于已上市 微管抑制劑，因而設計合成具有更高抗腫瘤活性、毒副作用小、水溶性高的4-取代苯磺胺 類化合物，對于發(fā)展新類型的微管抑制劑類抗腫瘤藥物，特別是能對抗臨床常用藥(長春堿 類、紫杉烷類等）耐藥性的藥物，具有特別重要的意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明人經(jīng)研究而制備一系列4-取代苯磺酰胺類衍生物，這些化合物具有抗腫 瘤的活性。
[0008] 本發(fā)明的目的是提供新的4-取代苯磺酰胺衍生物。
[0009] 本發(fā)明的另一個目的是提供上述衍生物的制備方法。
[0010] 本發(fā)明的第三個目的是提供上述衍生物的應用。
[0011] 本發(fā)明的第四個目的是提供含有上述衍生物的藥物組合物及其應用。
[0012] 本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案而實施：
[0013] -方面，本發(fā)明提供了新的4-取代苯磺酰胺衍生物，即式（I)化合物，或其藥學上 可接受的酸鹽或溶劑化物：
[0014]
[0015] 其中，n為0至2的整數(shù)；
[0016] R1選自氫、鹵素(如氟，氯、溴或碘)、C1-C4烷氧基，優(yōu)選為氫；
[0017] R2、R3、R4和R5各自獨立地選自氫、硝基、氰基、甲磺?；?、鹵素(如氟、氯、溴或碘)、 C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；優(yōu)選地，R 3和R4各自獨立地為C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵 素（如氟、氯、溴或碘）或氫，而R 2和R5都為氫；更優(yōu)選地，R3和R4其中一個為C1-C4烷基、 C1-C4烷氧基或鹵素(如氟、氯、溴或碘)，而另一個為氫，R 2和R5都為氫；
[0018] X 為-C(R6R7)_、羰基、0、S(O)2 或 S ;
[0019] Y 為-CH2-、0 或-N (R8)-;
[0020] Z為氧或硫；
[0021] W為氮或-CH-基團；
[0022] M選自C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6直鏈或支鏈烯基；優(yōu)選地，M 為C1-C4的直鏈或支鏈烷基或環(huán)丙基；
[0023] R6和R7各自獨立地選自氫、C1-C4烷基，或者R 6和R7與所連接碳原子一起形成 C3-C8環(huán)烷基；
[0024] ^選自氫或C1-C4烷基。
[0025] 在本發(fā)明的一種優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供了一種新的4-取代苯磺酰胺衍生 物，即式（I)化合物，或其藥學上可接受的酸鹽或溶劑化物：
[0026]
[0027] 其中，n為0至2的整數(shù)；
[0028] R1選自氫、鹵素(如氟，氯、溴或碘)、C1_C4烷氧基，優(yōu)選為氫；
[0029] R2、R3、R4和R5各自獨立的選自氫、硝基、氰基、甲磺?；?、鹵素(如氟、氯、溴或碘)、 C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；優(yōu)選地，R 3和R4各自獨立地為C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵 素（如氟、氯、溴或碘）或氫，而R 2和R5都為氫；更優(yōu)選地，R3和R4其中一個為C1-C4烷基、 C1-C4烷氧基或鹵素(如氟、氯、溴或碘)，而另一個為氫，R 2和R5都為氫；
[0030] 當n=0時，X選自-C(R6R7)-或羰基，而Y選自-CH 2-或-N(R8)-;或，當n=l時，X選 自 0、S 或-C(R6R7)-,而 Y 選自-CH2-;或，當 n=2 時，X 選自 0、3、3(0)2或-(：0^7)-，而￥選 自-CH2-、0 或-N (R8)-;
[0031] Z選自氧或硫；
[0032] W選自氮或-CH-基團；
[0033] M選自C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6直鏈或支鏈烯基；優(yōu)選地，M 為C1-C4的直鏈或支鏈烷基或環(huán)丙基；
[0034] R6和R7各自獨立地選自氫、C1-C4烷基，或者R 6和R7與所連接碳原子一起形成 C3-C8環(huán)烷基；
[0035] ^選自氫或C1-C4烷基。
[0036] 在本發(fā)明的一種優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供了一種新的4-取代苯磺酰胺衍生 物，即式（I)化合物，或其藥學上可接受的酸鹽或溶劑化物：
[0037]
[0038] 其中，n=0;
[0039] R1選自氫、鹵素(如氟，氯、溴或碘)、C1_C4烷氧基，優(yōu)選為氫；
[0040] R2、R3、R4和R5各自獨立的選自氫、硝基、氰基、甲磺?；?、鹵素(如氟、氯、溴或碘)、 C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；優(yōu)選地，R3和R4各自獨立地為C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵 素（如氟、氯、溴或碘）或氫，而R 2和R5都為氫；更優(yōu)選地，R3和R4其中一個為C1-C4烷基、 C1-C4烷氧基或鹵素(如氟、氯、溴或碘)，而另一個為氫，R 2和R5都為氫；
[0041] X 選自-C (R6R7)-或羰基，而 Y 選自-CH2-或-N (R8)-;
[0042] Z選自氧或硫；
[0043] W選自氮或-CH-基團；
[0044] M選自C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6直鏈或支鏈烯基；優(yōu)選地，M 為C1-C4的直鏈或支鏈烷基或環(huán)丙基；
[0045] R6和R7各自獨立地選自氫、C1-C4烷基，或者R 6和R7與所連接碳原子一起形成 C3-C8環(huán)烷基；
[0046] ^選自氫或C1-C4烷基。
[0047] 在本發(fā)明的一種優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供了一種新的4-取代苯磺酰胺衍生 物，即式（I)化合物，或其藥學上可接受的酸鹽或溶劑化物：
[0048]
[0049] 其中，n為 1;
[0050] R1選自氫、鹵素(如氟，氯、溴或碘)、C1-C4烷氧基，優(yōu)選為氫；
[0051] R2、R3、RjPR5各自獨立的選自氫、硝基、氰基、甲磺酰基、鹵素(如氟、氯、溴或碘)、 C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；優(yōu)選地，R 3和R4各自獨立地為C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵 素（如氟、氯、溴或碘）或氫，而R 2和R5都為氫；更優(yōu)選地，R3和R4其中一個為C1-C4烷基、 C1-C4烷氧基或鹵素(如氟、氯、溴或碘)，而另一個為氫，R 2和R5都為氫；
[0052] X 選自 0、S 或-C (R6R7) _，而 Y 選自-CH2-;
[0053] Z選自氧或硫；
[0054] W選自氮或-CH-基團；
[0055] M選自C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6直鏈或支鏈烯基；優(yōu)選地，M 為C1-C4的直鏈或支鏈烷基或環(huán)丙基；
[0056] R6和R7各自獨立地選自氫、C1-C4烷基，或者R 6和R7與所連接碳原子一起形成 C3-C8環(huán)烷基；
[0057] ^選自氫或C1-C4烷基。
[0058] 在本發(fā)明的一種優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供了一種新的4-取代苯磺酰胺衍生 物，即式（I)化合物，或其藥學上可接受的酸鹽或溶劑化物：
[0059]
[0060] 其中，n 為 2;
[0061] R1選自氫、鹵素(如氟，氯、溴或碘)、C1_C4烷氧基，優(yōu)選為氫；
[0062] R2、R3、R4和R5各自獨立的選自氫、硝基、氰基、甲磺?；?、鹵素(如氟、氯、溴或碘)、 C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；優(yōu)選地，R 3和R4各自獨立地為C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵 素(如氟、氯、溴或碘）或氫，而R 2和R5都為氫；更優(yōu)選地，R3和R4其中一個為C1-C4烷基或 C1-C4烷氧基或鹵素(如氟、氯、溴或碘)，而另一個為氫，R 2和R5都為氫；
[0063] X 選自 0、S、S (0) 2 或-C (R6R7)-，而 Y 選自-CH2-、0 或-N (R8)-;
[0064] Z選自氧或硫；
[0065] W選自氮或-CH-基團；
[0066] M選自C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6直鏈或支鏈烯基；優(yōu)選地，M 為C1-C4的直鏈或支鏈烷基或環(huán)丙基；
[0067] R6和R7各自獨立地選自氫、C1-C4烷基，或者R 6和R7與所連接碳原子一起形成 C3-C8環(huán)烷基；
[0068] ^選自氫或C1-C4烷基。
[0069] 在本發(fā)明所提供的新的4-取代苯磺酰胺衍生物中，其中，所述的藥學上可接受的 酸鹽選自無機酸鹽或有機酸鹽；所述的無機酸鹽選自氫齒酸鹽(如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、或氫 碘酸鹽等)、硫酸鹽、硫酸氫鹽或磷酸鹽等，優(yōu)選為鹽酸鹽；所述的有機酸鹽選自甲磺酸鹽、 苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、枸櫞酸鹽、或蘋果酸鹽等。所述溶 劑化物，可選自水合物等。
[0070] 作為特別優(yōu)選的實施方案，本發(fā)明提供了下列化合物或其藥學上可接受的酸鹽或 溶劑化物：
[0071] 5-((4-(2-環(huán)丙烷噁唑-5-基）苯基）磺?；?2, 3, 4, 5-四氫苯并[b]氮雜革 (化合物8a);
[0072] 5-((4-(2-環(huán)丙烷噁唑-5-基）苯基）磺?；?2, 3, 4, 5-四氫苯并[b] [1，4]氧 氮雜孽(化合物8b);
[0073] 5-((4-(2-環(huán)丙烷噁唑-5-基）苯基）磺酰基）-2, 3, 4, 5-四氫苯并[b] [1，4]硫 氮雜蕈（化合物8c);
[0074] 5-((4-(2-環(huán)丙烷噁唑-5-基）苯基）磺?；?2, 3, 4, 5-四氫苯并[b] [1，4]硫 氮雜軍.-1，1-二氧化物（化合物8d);
[0075] I-((4-(2-環(huán)丙烷噁唑-5-基）苯基）磺?；1，2, 3, 5-四氫苯并[e] [1，4]氧 氮雜幕（化合物8e);
[0076] 1-((4-(2-環(huán)丙烷噁唑-5-基）苯基）磺酰基）-4-甲基-2, 3, 4, 5-四氫苯并[e] [I，4]二氮雜莩（化合物奶；
[0077] 5-((4-(2-環(huán)丙烷噁唑-5-基）苯基）磺?；?8-甲基-2, 3, 4, 5-四氫苯并[b] [1，4]氧氮雜..簞（化合物8g);
[0078] 5-((4-(2-環(huán)丙烷噁唑-5-基）苯基）磺?；?8-甲氧基-2, 3, 4, 5-四氫苯并 [b][l，4]氧氮雜掌（化合物8h);
[0079] 5-((4-(2-環(huán)丙烷噁唑-5-基）苯基）磺?；?8-氟-2, 3, 4, 5-四氫苯并[b] [1，4]氧氮雜萆（化合物8i);
[0080] 5-((4-(2-環(huán)丙烷噁唑-5-基）苯基）磺?；?8-硝基-2, 3, 4, 5-四氫苯并[b] [1，4]氧氮雜J (化合物8j);
[0081] 5-((4-(2-環(huán)丙烷噁唑-5-基）苯基）磺?；?8-氨基-2, 3, 4, 5-四氫苯并[b] [1，4]氧氮雜_ (化合物8k);
[0082] 5-((4-(2-環(huán)丙烷噁唑-5-基）苯基）磺?；?7-甲基-2, 3, 4, 5-四氫苯并[b] [I，4]氧氮雜幕（化合物SI);
[0083] 5-((4-(2-環(huán)丙烷噁唑-5-基）苯基）磺?；?7-甲氧基-2, 3, 4, 5-四氫苯并 [b] [1，4]氧氮雜幕（化合物8m);
[0084] 5-((4-(2-環(huán)丙烷噁唑-5-基）苯基）磺?；?7-氟-2, 3, 4, 5-四氫苯并[b] [1，4]氧氮雜.華（化合物8n);
[0085] 5-((4-(2-環(huán)丙烷噁唑-5-基）苯基）磺酰基）-7-硝基-2, 3, 4, 5-四氫苯并[b] [1，4]氧氮雜::革（化合物8〇);
[0086] 5-((4-(2-環(huán)丙烷噁唑-5-基）苯基）磺?；?7-氯-2, 3, 4, 5-四氫苯并[b] [1，4]氧氮雜、?。ɑ衔?p);
[0087] 4-((4-(2-環(huán)丙烷噁唑-5-基）苯基）磺?；?3, 4-二氫苯并[b] [1，4]噁嗪（化 合物9a);
[0088] 4-((4-(2-環(huán)丙烷噁唑-5-基）苯基）磺酰基）-3, 4-二氫苯并[b] [1，4]噻嗪（化 合物9b);
[0089] 1- ((4- (2-環(huán)丙烷噁唑-5-基）苯基）磺?；?吲哚啉（化合物10a);
[0090] 1- ((4- (2-環(huán)丙烷噁唑-5-基）苯基）磺酰基）-5-甲基吲哚啉（化合物10b);
[0091] 1-((4-(2-環(huán)丙烷噁唑-5-基）苯基）磺?；?5-甲氧基吲哚啉（化合物10c);
[0092] 1- ((4- (2-環(huán)丙烷噁唑-5-基）苯基）磺?；?5-硝基吲哚啉（化合物IOd);
[0093] 1- ((4- (2-環(huán)丙烷噁唑-5-基）苯基）磺?；?5-氰基吲哚啉（化合物IOe);
[0094] 1-((4-(2-環(huán)丙烷噁唑-5-基）苯基）磺酰基）-5_甲磺?；胚徇ɑ衔颕Of);
[0095] 1- ((4- (2-環(huán)丙烷噁唑-5-基）苯基）磺酰