多取代吡咯類(lèi)他汀含氟衍生物及其用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，尤其涉及一種他汀類(lèi)衍生物，具體來(lái)說(shuō)是一種多取代 吡咯類(lèi)他汀含氟修飾物及其用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 高血脂是各種心腦血管疾病的誘因，人群流行病學(xué)調(diào)查表明，對(duì)于中國(guó)男性人群 而言，低密度脂蛋白（人體血液中脂質(zhì)大多與白蛋白結(jié)合形成脂蛋白而存在）濃度每升高 lmmol/L即可使冠心病發(fā)病率上升36 %，而缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加31 %，在當(dāng)今世界"三 高"（高血脂，高血壓，高血糖）是各種疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素或是其直接病癥。各種醫(yī)學(xué)和生物學(xué) 代謝研究證明，人體血液中血脂（脂蛋白）的含量與肝臟中的3-羥基-3-甲基戊二酞輔酶A 還原酶（3 -Hydroxy-3-methylglutaryl_CoA Reductase，HMGR)活性有決定性的關(guān)聯(lián)：HMGR 酶同底物 3-羥基-3-甲基戊二酞輔酶 A(3-Hydroxy-3-methylglutaryl_CoA，HMG-CoA)結(jié) 合發(fā)生兩次涉及四電子轉(zhuǎn)移的還原反應(yīng)而生成人體脂質(zhì)合成的關(guān)鍵原料3,5_二羥基戊 酸。3-羥基-3-甲基戊二酞輔酶A還原酶抑制劑（即市售的他汀類(lèi)藥物）是市場(chǎng)上銷(xiāo)售 的主流降血脂藥物，其中由美國(guó)輝瑞公司開(kāi)發(fā)銷(xiāo)售的阿托伐他汀鈣制劑截至2008年銷(xiāo)售 額為124億美元，堪稱(chēng)醫(yī)藥史上的"重鎊炸彈"。該類(lèi)型藥物由于在人體中經(jīng)代謝會(huì)暴露出 同HMGR酶結(jié)合底物HMG-CoA相同的3, 5-二羥基戊酸結(jié)構(gòu)，同時(shí)其同HMGR的結(jié)合能力要遠(yuǎn) 遠(yuǎn)大于正常的底物HMG-coA (HMG-CoA同HMGR結(jié)合的Kni為umol/L數(shù)量級(jí)，而他汀類(lèi)藥物的 IC5。在nmol/L數(shù)量級(jí)，這樣他汀類(lèi)藥物進(jìn)入人體后即會(huì)爭(zhēng)搶HMGR的催化活性位點(diǎn)，進(jìn)而阻 止HMGR同HMG-coA的結(jié)合，即抑制了 HMG-CoA向3, 5-二羥基戊酸的轉(zhuǎn)化，進(jìn)而最終抑制了 人體內(nèi)脂質(zhì)的合成。
[0003] 他汀類(lèi)藥物從最為其原型藥物的阿托伐他汀被發(fā)現(xiàn)到第一代洛伐他汀在美國(guó)由 默克公司開(kāi)發(fā)上市銷(xiāo)售以來(lái)，其已經(jīng)歷了天然發(fā)酵他汀，人工合成他汀，第三代超級(jí)他汀三 個(gè)階段。隨著對(duì)他汀類(lèi)藥物的作用機(jī)理和計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)的不斷深入研究和發(fā) 展，認(rèn)識(shí)到在現(xiàn)有他汀類(lèi)藥物或其類(lèi)似物的適當(dāng)位點(diǎn)引入氟原子對(duì)提高藥物分子的HMGR 酶抑制活性或降低藥物的毒副作用有作用。國(guó)外專(zhuān)利如美國(guó)專(zhuān)利US5409820，US4965200， US5622985, US5691173, US20020183527, US4681893, US5354772, USRE37314, US685868， US6465447, US5753675, US5856336, US7022713, US5854259 和加拿大專(zhuān)利 CA1323836， CA2072945 等中國(guó)專(zhuān)利 CN101580497A，CN101230055A，CN1539417A 和文獻(xiàn)（Science， 2001 (292) : 1160-1164)等都直接或間接斷言了 3S，5R-3，5-二羥基戊酸結(jié)構(gòu)是該3-羥 基-3-甲基戊二酞輔酶A還原酶抑制劑（他汀類(lèi)藥物）具有活性的必須結(jié)構(gòu)，因而市面上 上市的他汀類(lèi)抗高血脂藥物都是該類(lèi)結(jié)構(gòu)，現(xiàn)有專(zhuān)利也都保留了該必須結(jié)構(gòu)。
[0004] 然而，他汀類(lèi)藥物也具有不良反應(yīng)，如：肝病、致癌毒性、肌肉副反應(yīng)，特別是橫紋 肌溶解，正是由于這個(gè)嚴(yán)重的毒副作用，使得西立伐他汀（cerivastatin)撤市。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中的上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種多取代吡咯類(lèi)他汀含氟修飾 物及其用途，所述的這種多取代吡咯類(lèi)他汀含氟修飾物及其用途要解決現(xiàn)有技術(shù)中的他汀 類(lèi)藥物容易引起肝病、致癌毒性、肌肉副反應(yīng)、橫紋肌溶解的技術(shù)問(wèn)題。
[0006] 本發(fā)明的一種化合物，其結(jié)構(gòu)式如式I所示，
[0007]
[0008] 其中，虹、1?2、1?3、1?4、1?5分別為氫、羥基、含有1-3個(gè)碳原子的羧酸酯取代基團(tuán)、1-3 個(gè)碳原子的烴基醚、鹵素，或1-3個(gè)碳原子的鹵代烴、直鏈或支鏈的1-10個(gè)碳原子的烴基 基團(tuán)、3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷烴、取代芳香環(huán)，R6、R7為氫、1-10個(gè)碳原子的直鏈飽和或不飽和 烴基、環(huán)丙基、苯基、甲氧基、或者乙氧基，R8、R9為氫、1-10個(gè)碳原子的直鏈飽和或不飽和 烴基、環(huán)丙基、苯基、甲氧基、或者乙氧基。
[0009] 進(jìn)一步的，直鏈或支鏈的1-10個(gè)碳原子的烴基基團(tuán)中，任選被一個(gè)或多個(gè)取代基 團(tuán)取代，所述取代基選自：鹵素原子、羥基或直鏈或支鏈的包含1-3個(gè)碳原子的簡(jiǎn)單取代基 團(tuán)。
[0010] 進(jìn)一步的，3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷烴中，任選被一個(gè)或多個(gè)取代基團(tuán)取代，所述取代 基選自：鹵素原子、羥基或直鏈或支鏈的包含1-3個(gè)碳原子的簡(jiǎn)單取代基團(tuán)。
[0011] 進(jìn)一步的，取代芳香環(huán)中，取代基團(tuán)包括鹵素、1-3個(gè)碳原子的烴基或烴基醚或無(wú) 機(jī)含氧酸酰基，無(wú)機(jī)含氧酸?；蛩嵝纬傻幕酋；姿嵝纬傻牧柞；?，硝酸形成的 硝?；?，亞硫酸形成的亞磺?；绕渌麩o(wú)機(jī)含氧酸?；?br>[0012] 無(wú)機(jī)含氧酸?；蛩嵝纬傻幕酋；?，磷酸形成的磷?；?，硝酸形成的硝酰 基，亞硫酸形成的亞磺?；绕渌麩o(wú)機(jī)含氧酸?；?。
五元雜環(huán)替代。
[0014] 進(jìn)一步的，其化合物名稱(chēng)為I- (2- ((2R，4S) -4-氟-6-氧代四氫-2H-吡喃-2-基） 乙基）-5- (4-氟苯基）-2-異丙基-N，4-二苯基-IH-吡咯-3-甲酰胺，結(jié)構(gòu)式如001所示，
[0015]
[0016] 本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，含有有效量的上述的化合物、或其鹽、或者其 酯、立體異構(gòu)體、或者旋光異構(gòu)體。
[0017] 本發(fā)明還提供了上述的化合物在制備用于治療降低血脂水平的藥物中的應(yīng)用。
[0018] 本發(fā)明還提供了上述的化合物在制備用于治療冠心病、高血脂引發(fā)的動(dòng)脈粥樣硬 化、或者糖尿病引發(fā)的高血脂的藥物中的應(yīng)用。
[0019] 本發(fā)明還提供了一種化合物，其結(jié)構(gòu)式如式I I所示，
[0020]
[0021] 其中，虹、1?2、1?3、1?4、1?5分別為氫、羥基、含有1-3個(gè)碳原子的羧酸酯取代基團(tuán)、1-3 個(gè)碳原子的烴基醚、鹵素，或1-3個(gè)碳原子的鹵代烴、直鏈或支鏈的1-10個(gè)碳原子的烴基基 團(tuán)、3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷烴、取代芳香環(huán)，R6、R7為氫、1-10個(gè)碳原子的直鏈飽和或不飽和 烴基、環(huán)丙基、苯基、甲氧基、或者乙氧基，R8、R9為氫、1-10個(gè)碳原子的直鏈飽和或不飽和 烴基、環(huán)丙基、苯基、甲氧基、或者乙氧基，RlO取為1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基，Rll為 直鏈或支鏈的1-20個(gè)碳的一元或多元?；?、1-7個(gè)碳原子的烴基或3-7個(gè)碳原子的環(huán)烴基、 被〇到5個(gè)取代基取代的芳香?；o(wú)機(jī)含氧酸?；?br>[0022] 進(jìn)一步的，所述的直鏈或支鏈的1-20個(gè)碳的一元或多元酰基被一個(gè)或多個(gè)取代 基團(tuán)取代，所述取代基選自鹵素原子、羥基或直鏈或支鏈的包含1-3個(gè)碳原子的簡(jiǎn)單取代 基團(tuán)。
[0023] 進(jìn)一步的，直鏈或支鏈的1-10個(gè)碳原子的烴基基團(tuán)中，任選被一個(gè)或多個(gè)取代基 團(tuán)取代，所述取代基選自：鹵素原子、羥基或直鏈或支鏈的包含1-3個(gè)碳原子的簡(jiǎn)單取代基 團(tuán)。
[0024] 進(jìn)一步的，3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷烴中，任選被一個(gè)或多個(gè)取代基團(tuán)取代，所述取代 基選自：鹵素原子、羥基或直鏈或支鏈的包含1-3個(gè)碳原子的簡(jiǎn)單取代基團(tuán)。
[0025] 進(jìn)一步的，取代芳香環(huán)中，取代基團(tuán)包括鹵素、1-3個(gè)碳原子的烴基或烴基醚或無(wú) 機(jī)含氧酸?；?，無(wú)機(jī)含氧酸酰基包括硫酸形成的磺?；?，磷酸形成的磷酰基，硝酸形成的 硝?；?，亞硫酸形成的亞磺酰基等其他無(wú)機(jī)含氧酸?；?br>[0026] 無(wú)機(jī)含氧酸?；蛩嵝纬傻幕酋；姿嵝纬傻牧柞；?，硝酸形成的硝酰 基，亞硫酸形成的亞磺?；绕渌麩o(wú)機(jī)含氧酸?；?br>[0028] 進(jìn)一步的，所述的化合物的名稱(chēng)為（3S)-甲基-3-氟-7- (2- (4-氟苯基）-5-異丙 基-3-苯基-4-(苯基氨基甲?；?IH-吡咯-1-基）-5-羥基庚酸甲酯，其結(jié)構(gòu)式如004 所示，
[0029]
[0030] 進(jìn)一步的，所述的化合物的名稱(chēng)為（3S) _3_氣_7_ (2_ (4_氣苯基）_5_異丙 基-3-苯基-4-(苯基氨基甲?；?IH-吡咯-1-基）-5-(甲酰氧基）庚酸，其結(jié)構(gòu)式如 005所示，
[0031]
[0032] 進(jìn)一步的，所述的化合物的名稱(chēng)為（3S_3_氣_7_(2_(4_氣苯基）_5_異丙基_3_苯 基-4-(苯基氨基甲?；?IH-吡咯-1-基）-5-(煙酰）庚酸，其結(jié)構(gòu)式如006所示，
[0033]
[0034] 進(jìn)一步的，所述的