芳基哌嗪衍生物Ⅲ及其鹽、制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)、藥物先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域，具體涉及一類新型芳基哌嗪 衍生物、其制備方法和在抗腫瘤藥物中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 前列腺癌（PCa)是在男性中很常見的一種疾病，在男性致死性癌癥中居第 二位，其發(fā)病率及死亡率僅次于肺癌（Cancer Metast. Rev, 2005, 12, 631 ;CA_Cancer J. Clin，2012. 62, 10)。PCa在歐美國家的發(fā)生遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于中國，日本等東亞國家，而現(xiàn)在我國 前列腺癌的發(fā)病率也呈增長的趨勢（臨床腫瘤學(xué)雜志，2013, 18, 330)，前列腺癌已成為全 球性的問題（Int. J. Cancer, 1984, 33, 223)。
[0003] 臨床上，局限性疾病可以通過手術(shù)或放射療法切除或破壞癌細(xì)胞來治愈。然而，轉(zhuǎn) 移性前列腺癌不能治愈并且雄激素切除療法成為標(biāo)準(zhǔn)療法。盡管單獨(dú)使用各種化學(xué)治療藥 物或與放射治療結(jié)合來治療晚期患者，但是對前列腺癌沒有任何一種傳統(tǒng)的癌癥治療方法 是非常成功的。其它研究顯示：一旦腫瘤細(xì)胞成為激素抵抗性，對于激素不敏感性前列腺癌 來說，標(biāo)準(zhǔn)的細(xì)胞毒試劑幾乎不能提高治療結(jié)果或存活率，盡管它們在一定程度上可以緩 解病人的疼痛。因此，發(fā)明和開發(fā)更有效、安全的抗前列腺癌藥物是迫切的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的是提供一種新型的芳基哌嗪衍生物及其鹽。
[0005] 本發(fā)明的另一目的是提供上述新型的芳基哌嗪衍生物及其鹽的制備方法。
[0006] 本發(fā)明的再一目的是提供新型的芳基哌嗪衍生物在抗腫瘤藥物中的用途。
[0007] 本發(fā)明新型的芳基哌嗪衍生物具有下述通式（I )的結(jié)構(gòu)：
[0008]
[0009] 其中：
[0010] R1= F、Cl、Br、I
[0011] R2= F、Cl、Br、I
[0012] R3= F、Cl、Br、I
[0013] R4= F、Cl、Br、I
[0014] R5= F、Cl、Br、I。
[0015] 本發(fā)明所述的芳基哌嗪衍生物通過下述方法制備：首先原料4-(溴乙烷）苯乙酸 (1)被硼烷二甲基硫醚絡(luò)合物還原成中間體2,其次中間體2在堿催化下與糖精鈉反應(yīng)得到 中間體3,再次中間體3在堿催化下與對甲苯磺酰氯反應(yīng)生成羥基保護(hù)的中間體4 ;最后中 間體4與相應(yīng)芳基哌嗪類化合物發(fā)生親核取代反應(yīng)得到相應(yīng)的化合物5-12 ;
[0016] 本發(fā)明上述化合物經(jīng)初步藥理學(xué)研究，體外抗腫瘤實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示：一些化合物表 現(xiàn)良好的抗腫瘤活性，可研制開發(fā)新型的抗腫瘤藥物。
[0017] 本發(fā)明的優(yōu)選化合物具有下述化合物5、6、7、8、9、10、11、12的結(jié)構(gòu)：
[0021 ] 中間體2的制備工藝包括：
[0022] 4_(溴乙烷）苯乙酸在常溫下與硼烷二甲基硫醚絡(luò)合物（BMS)反應(yīng)得到中間體2。
[0023] 本發(fā)明中間體3的制備過程如下：
[0025] 中間體3的制備工藝包括：
[0026] 2-(4_(bromomethyl)phenyl) ethanol (中間體2)在碳酸鉀催化下，與糖精鈉反應(yīng) 得到中間體3)。
[0027] 本發(fā)明中間體4的制備過程如下：
[0029] 中間體4的制備工藝包括：
[0030] 中間體3在三乙胺催化下，與對甲苯磺酰氯反應(yīng)得到中間體4。
[0031] 本發(fā)明化合物5-12的制備過程如下：
[0032]
[0033] 化合物5-12的制備工藝包括：
[0034] 中間體4與相應(yīng)芳基哌嗪類化合物反應(yīng)得到化合物5-12
[0035] 本發(fā)明所述芳基哌嗪衍生物的鹽由下列II表示：
[0036]
[0037] 其中HX為生理上可接受的酸
[0038] 本發(fā)明所述的芳基哌嗪衍生物的鹽主要包括氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、鹽酸鹽、高氯酸 鹽、硫酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺 酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、琥珀酸鹽、墟泊酸鹽、乳酸鹽中的一種
[0039] 本發(fā)明所述的芳基哌嗪衍生物可藥用鹽的制備方法，其特征是：將芳基哌嗪衍生 物溶于有機(jī)溶劑中，然后加入HX酸，常溫下攪拌，析出的固體為芳基哌嗪衍生物的無機(jī)酸 鹽或有機(jī)酸鹽。
[0040] 本發(fā)明所涉及的芳基哌嗪衍生物，初步藥理學(xué)研究（體外抗腫瘤活性測試），結(jié)果 顯示：一些化合物表現(xiàn)良好的抗腫瘤活性，可進(jìn)一步研制開發(fā)為新型的抗腫瘤藥物。
【具體實(shí)施方式】：
[0041] 下面通過實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明。實(shí)施例給出了代表性新化合物的合成、相關(guān) 結(jié)構(gòu)鑒定數(shù)據(jù)及化合物活性數(shù)據(jù)。必須說明，下述實(shí)施例是用于說明本發(fā)明而不是對本發(fā) 明的限制。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)質(zhì)對本發(fā)明進(jìn)行的簡單改進(jìn)都屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。
[0042] 恪點(diǎn)測定用a Fisher Johns hot-stage測定儀（溫度計(jì)未校正）。
[0043] 所有目標(biāo)化合物（鹽酸鹽）的1HNMR，13C NMR用瑞士 Bruker AVANCE AV-400NB測 定，TMS做內(nèi)標(biāo)。
[0044] 低分辨質(zhì)譜（EI)用Thremo DSQ質(zhì)譜儀測定。
[0045] 實(shí)施例1 :中間體2的制備
[0046]
[0047] 在250mL圓底燒瓶中加入5g(0. 021mol)4-(溴乙烷）苯乙酸，IOOmL四氫呋喃，在 〇°C下緩慢加入21.9mL硼烷二甲基硫醚絡(luò)合物（BMS，2M in THF)。反應(yīng)混合物在(TC下反應(yīng) Ih后，然后逐漸恢復(fù)常溫。反應(yīng)結(jié)束后緩慢加入水終止反應(yīng)，用乙酸乙酯萃?。↖OOmLX 3)， 合并有機(jī)相，有機(jī)相分別用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。粗產(chǎn)物沒有 純化直接用于下一步反應(yīng)。
[0048] 實(shí)施例2 :中間體3的制備
[0049]
[0050] 在250mL圓底燒瓶中加入4g(18. 7mmol)中間體2, 3. 85g(18. 7mmol)糖精鈉， 10. 32g(74. 8mmol)碳酸鉀，150mL丙酮，在60°C下反應(yīng)16h。TLC顯示原料反應(yīng)完全。停止 反應(yīng)，過濾，濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析純化，洗脫劑：V(乙酸乙酯）：V(石油醚）=1:6,得 5. 90g白色固體，收率：85% (以原料4-(溴乙烷）苯乙酸計(jì)算）。Μ·ρ· :97-98°C;MS(ESI，m/ z) :318. 07[M+H]+； 1H NMR(500MHz, DMS〇-d6) δ in ppm: 8. 33 (d, J = 7. 7Hz, lH,Ar-H),8.15-7. 98 (m, 3H, Ar-H), 7. 33 (d, J = 8. 0Hz, 2H, Ar-H), 7. 20 (d, J = 8. 0Hz, 2H, Ar-H), 4. 87 (s ,2H, CH2), 3. 58 (td, J = 7. 0, 5. 4Hz, 2H, CH2), 2. 70 (t, J = 7. 0Hz, 2H, CH2), 2. 23 (t, J = 5. 2Hz, 1H, OH) ；13C NMR(126MHz, DMS〇-d6) δ in ppm: 158. 58, 139. 19, 136. 82, 135. 87, 135. 3 0, 132. 57, 128. 98, 127. 78, 126. 18, 125. 15, 121. 61, 62. 01, 41. 47, 38. 61.
[0051] 實(shí)施例3 :中間體4的制備
[0052]
[0053] 在 250mL 圓底燒瓶中加入 4g(12. 62mmol)中間體 3,5· 09g(50. 48mmol)三乙 胺，0· 15g 4-(N，N-二甲基）氨基吡啶（催化量），100mL二氯甲燒，在(TC下緩慢加入 3. 59g(18. 93mmol)對甲苯磺酰氯（TsCl)的二氯甲烷溶液。反應(yīng)混合物在0°C下反應(yīng) 16h，TLC顯示原料反應(yīng)完全。緩慢加入水終止反應(yīng)，用二氯甲烷萃?。↖OOmLX 3)，合并 有機(jī)相，有機(jī)相分別用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠 柱層析純化，洗脫劑：V(乙酸乙酯）：V(石油醚）=1:8,得4. 75g白色固體，收率：80%。 Μ·ρ· :119-120 cC ;MS (ESI, m/z) :472. 08 [M+H] VH NMR (400MHz，CDCl3) Sin ppm: 8.33 (d，J =7. 7Hz, 1H, Ar-H), 8. 15 - 7. 98 (m, 3H, Ar-H), 7. 46 (d, J = 8. 3Hz, 2H, Ar-H), 7. 31 (d, J =8.0Hz, 2H Ar-H, ),7. 28 (d, J = 8. 3Hz,2H, Ar-H) ,7.05 (d, J = 8.0Hz, 2H, Ar-H) ,4. 51 (s, 2H, CH2), 4. 16(t, J = 7. 0Hz, 2H, CH2),2. 91(t, J = 7. 0Hz, 2H, CH2), 2. 32 (s, 3H, CH3)； 13C-NMR(101MHz, CDCl3) δ in ppm: 168. 45, 144. 31，138. 91，138. 25, 137. 58, 132. 46, 132. 21 ，130. 42, 130. 27, 129. 28, 127. 30, 126. 83, 70. 32, 48. 09, 34. 73, 24. 32.
[0054] 實(shí)施例4 :化合物5的制備
[0055]
[0056] 中間體4與1-(2-氟苯基）哌嗪的反應(yīng)，合成過程同實(shí)施例4。得43. 7mg白色 固體，收率：43%。Μ·ρ· :137-138 °C ;MS (ESI, m/z): 480.1 [M+l] VH NMR (500MHz, DMS0-d6) δ in ppm:8. 33(d, J = 7. 7Hz, 1H, Ar-H), 8. 14 - 7. 98 (m, 3H, Ar-H), 7. 34 (d, J = 8. 1Hz, 2H, Ar-H), 7. 24 (d, J = 8. 1Hz, 2H, Ar-H), 7. 14 - 7. 06 (m, 2H, Ar-H), 7. 02 (ddd, J =9.0,7.1,1. 7Hz, 1H, Ar-H), 6. 98 - 6. 92 (m, 1H, Ar-H), 4. 88 (s, 2H, CH2), 3. 05 - 2. 96 (m, 4H, CH2), 2. 78 - 2. 72 (m, 2H, CH2), 2. 63 - 2. 53 (m, 6H, CH2) ；13C NMR(126MHz, DMS〇-d6) δ in ppm: 158. 58, 155. 88, 153. 94, 140. 08, 139. 86, 136. 83, 135. 87, 135. 29, 132. 58, 12 8. 78, 127. 88, 126. 19, 125. 15, 124. 76, 122. 16, 121. 61, 119. 12, 115. 93, 115. 77, 59. 49, 52. 65, 50. 05, 41. 47, 32. 24.
[0057] 實(shí)施例5 :化合物6的制備
[0058]
[0059] 中間體4與1-(4-氟苯基）哌嗪的反應(yīng)，合成過程同實(shí)施例4。40. 7mg白色固 體，收率：40 %。Μ·ρ· :152-153 cC ;MS(ESI, m/z) :480. 1[M+1] VH NMR(500MHz, DMS0-d6) δ in ppm:8. 34(d, J = 7. 7Hz, 1H, Ar-H), 8. 16 - 7. 99 (m, 3H, Ar-H), 7. 34 (d, J = 8. 1Hz, 2H, Ar-H), 7. 24 (d, J = 8. 1Hz, 2H, Ar-H), 7. 08 - 7. 00 (m, 2H, Ar-H), 6. 93 (ddd, J =10. 7, 5. 4, 3. 1Hz, 2H, Ar-H), 4. 88 (s, 2H, CH2), 3. 13 - 3. 02 (m, 4H, CH2), 2. 80 - 2. 71 (m, 2H, CH2)，2. 59 - 2. 53 (m, 6H, CH2) ;13C NMR(126MHz, DMS0-d6) δ in ppm: 159. 08, 157. 41，157. 30, 155. 47, 148. 43, 140. 56, 137. 32, 136. 37, 135. 79, 133. 09, 129. 28, 128. 38, 126. 69, 125. 65, 122. 11，117. 49, 115. 68, 59. 97, 53. 09, 49. 42, 41. 96, 32. 79.
[0060] 實(shí)施例6 :化合物7的制備
[0061]
[0062] 中間體4與I-(2, 4-二氯苯基）哌嗪的反應(yīng)，合成過程同實(shí)施例4。得33. 8mg白 色固體，收率：32 %。Μ. P. : 113-114Γ ;MS (ESI, m/z) : 498. 0 [M+l] VH NMR (500MHz, DMS0-d6) δ in ppm:8. 33(d, J = 7. 6Hz, 1H, Ar-H), 8. 16 - 7. 98 (m, 3H, Ar-H), 7. 57 (d, J = 9. 0Hz, 2H, Ar-H), 7. 34 (d, J = 8. 1Hz, 2H, Ar-H), 7. 24 (d, J = 8. 1Hz, 2H, Ar-H), 7. 19 -7. 11 (m, 1H, Ar-H), 4. 88 (s, 2H, CH2), 3. 13 - 3. 08 (m, 4H, CH2), 2. 79 - 2. 72 (m, 2H, CH2) ,2.61- 2. 52 (m, 6H, CH2) ；13C NMR(126MHz, DMS〇-d6) δ in ppm: 1