色甘酸衍生物以及成像和治療的相關(guān)方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】
[0001] 分案申請(qǐng)說(shuō)明
[0002] 本申請(qǐng)系申請(qǐng)日為2010年1月29日、申請(qǐng)?zhí)枮?01080011716. 1、題為"色甘酸衍 生物以及成像和治療的相關(guān)方法"的發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
[0003] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0004] 本申請(qǐng)要求2009年1月29日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)61/148, 245的優(yōu)先權(quán)，其全文 通過(guò)參考結(jié)合于此。
[0005] 關(guān)于聯(lián)邦政府資助研究或開(kāi)發(fā)的聲明
[0006] 無(wú)。
技術(shù)領(lǐng)域
[0007] 本發(fā)明一般涉及醫(yī)學(xué)成像和疾病治療。具體來(lái)說(shuō)，本發(fā)明涉及用于正電子成像術(shù) (PET)成像的色甘酸衍生物，以及診斷和治療的相關(guān)方法。
【背景技術(shù)】
[0008] 在美國(guó)和大多數(shù)發(fā)達(dá)國(guó)家，冠心病是導(dǎo)致公民發(fā)病和死亡的主要原因。動(dòng)脈粥樣 硬化和其并發(fā)癥，如心肌梗塞和中風(fēng)，是造成冠心病的主要原因?？傮w上來(lái)看，動(dòng)脈粥樣硬 化占美國(guó)總體死亡率的至少43%，它影響超過(guò)六千萬(wàn)人（1)。
[0009] 基礎(chǔ)科學(xué)研究進(jìn)展揭示，冠心病是一種發(fā)炎過(guò)程，其特征在于動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的刺 激、受損、治愈和再受損的長(zhǎng)循環(huán)。越來(lái)越多的證據(jù)顯示，在動(dòng)脈粥樣硬化、冠狀動(dòng)脈炎癥和 心缺血的各個(gè)階段發(fā)現(xiàn)了肥大細(xì)胞（2-7)。位于結(jié)締組織中的肥大細(xì)胞發(fā)揮著重要作用， 它們激發(fā)細(xì)胞內(nèi)介質(zhì)的釋放（脫粒），以及吸引免疫防御系統(tǒng)的其它關(guān)鍵參與者到達(dá)需要 的身體部位，從而幫助免疫系統(tǒng)抵御疾病對(duì)組織的侵襲。針對(duì)血管損傷，心臟肥大細(xì)胞與脂 蛋白相互作用，向巨噬細(xì)胞釋放脂質(zhì)，并釋放影響平滑肌和T淋巴細(xì)胞的各種細(xì)胞因子。該 過(guò)程會(huì)發(fā)展成更高級(jí)和更復(fù)雜的閉合性損傷，稱(chēng)為纖維斑塊。由肥大細(xì)胞釋放的其它前炎 癥介質(zhì)（pro-inflammatory mediators)是會(huì)收縮冠狀動(dòng)脈的組胺，以及細(xì)胞因子IL-6和 IFN-γ，它們引起細(xì)胞外基質(zhì)的退化和動(dòng)脈壁里平滑肌的死亡，使壁弱化并讓其膨脹。這 樣，炎癥反應(yīng)刺激內(nèi)皮功能障礙，導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞的移動(dòng)和增殖，從而與炎癥區(qū)域混雜，形 成纖維斑塊和并發(fā)性損傷。
[0010] 色甘酸二鈉，稱(chēng)為"色甘酸鈉"，是色甘酸的二鈉鹽。它可用作抗炎藥物。色甘酸在 文獻(xiàn)中被描述為肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑，因?yàn)樗墓ぷ魇穷A(yù)防肥大細(xì)胞釋放介質(zhì)，如血管活性和 前致心律失?；瘜W(xué)組胺和細(xì)胞因子的來(lái)自肥大，從而穩(wěn)定了炎癥細(xì)胞。預(yù)防介質(zhì)釋放被認(rèn) 為是間接阻塞鈣離子進(jìn)入敏化肥大細(xì)胞膜的結(jié)果。色甘酸也顯示可抑制其它炎癥細(xì)胞，如 中性白細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)（8)。
[0011] 近期對(duì)小鼠的研究顯示，在動(dòng)脈粥樣硬化形成期間，全身性肥大細(xì)胞的活化導(dǎo)致 斑塊形成（9)。此外，用肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑色甘酸來(lái)治療動(dòng)物時(shí)，能預(yù)防二硝基苯基白蛋白引 起的斑塊擴(kuò)張。在另一研究中，研究了在應(yīng)力相關(guān)的冠狀炎癥后小鼠心臟肥大細(xì)胞的活化 (10)。活化的肥大細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)與動(dòng)脈粥樣硬化血管相鄰。在用色甘酸治療的小鼠中，部分 抑制了存在于肥大細(xì)胞中的前炎癥細(xì)胞因子白介素-6(IL-6)的釋放。
[0012] 越來(lái)越多的證據(jù)證明，活化的心臟肥大細(xì)胞的增加與冠狀炎癥、心肌梗塞以及缺 血性心肌病有關(guān)。此外，肥大細(xì)胞能引起心動(dòng)脈內(nèi)皮功能障礙，導(dǎo)致斑塊的形成，從而形成 人體的動(dòng)脈粥樣硬化損傷。由于色甘酸靶使肥大細(xì)胞敏化，經(jīng)標(biāo)記的色甘酸類(lèi)似物可潛在 地用作冠心病早期檢測(cè)的診斷探測(cè)物。
[0013] 可以理解的是，現(xiàn)很需要得到新的成像劑來(lái)檢測(cè)人體對(duì)象中的退行性疾病。具體 來(lái)說(shuō)，與炎癥的標(biāo)記物，如肥大細(xì)胞相關(guān)的新型成像探測(cè)物有助于通過(guò)使用靈敏的和非侵 入性的途徑，如PET或MRI成像，對(duì)諸如動(dòng)脈粥樣硬化的炎癥疾病進(jìn)行早期檢測(cè)。這類(lèi)新的 化合物也會(huì)對(duì)治療包括（但不限于）炎癥、感染、動(dòng)脈粥樣硬化和阿爾茨海默病產(chǎn)生意想不 到的治療益處。
[0014] 發(fā)明概述
[0015] 本發(fā)明顯示了新的色甘酸衍生物的合成和使用。因此，本發(fā)明提供了成像劑，它 們適合對(duì)炎癥活性的成像位點(diǎn)，包括心、腦和頸動(dòng)脈中的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊以及腦中的 淀粉狀蛋白斑塊進(jìn)行成像。另外，本發(fā)明提供了化合物，它們?cè)谥委煾鞣N疾病，包括但不 限于炎癥、感染、動(dòng)脈粥樣硬化斑和阿爾茨海默病中提供治療效應(yīng)。
[0016] 本發(fā)明的第一方面提供了具有下式（I)或（II)的化合物，或式（I)或（II)化合 物的鹽或酯：
[0017]
[0018] 其中X是0Η，C1-Cf^氧基，18F或 19F ;Y和Z獨(dú)立地選自C1-C6烷基、C「(：6烷氧基、 鹵素、未取代或C 1-C6取代的胺、1SF、19F或Η;η是1、2或3 ;對(duì)于結(jié)構(gòu)⑴來(lái)說(shuō)，若η都是1， Y和Z都是Η，則X不是0Η。
[0019] 在特定的實(shí)施方案中，X是18F或19F,更優(yōu)選的是，Y和Z是氫。特別優(yōu)選的化合 物是具有下式結(jié)構(gòu)的化合物或其鹽或其酯：
[0020]
[0021] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，Y和Z中的至少一個(gè)是18F或19F,更優(yōu)選的是，X是0H。特 別優(yōu)選的化合物具有下式結(jié)構(gòu)：
[0022]
[0023] 或是其相應(yīng)的鹽或酯。
[0024] 在另外的實(shí)施方案中，該化合物缺少放射標(biāo)記，優(yōu)選的是，X是0H，Y和Z是氫，但 結(jié)構(gòu)式⑴中X是〇H，Y和Z是氫，η都不能是1的技術(shù)方案除外。
[0025] 本發(fā)明優(yōu)選的化合物，特別是出于成像目的時(shí)，對(duì)對(duì)象的心、腦和/或頸動(dòng)脈中的 動(dòng)脈粥樣硬化斑塊或腦中的β-淀粉狀蛋白斑塊進(jìn)行定位。
[0026] 本發(fā)明的另一方面提供了本文所揭示的和要求保護(hù)的化合物用藥學(xué)上可接受的 載體配制成的一種或多種合適的藥物劑型。
[0027] 可以理解，除了 PET成像外，本發(fā)明的化合物可用來(lái)在其它模態(tài)（modalities)中 成像。例舉的化合物可任選地用諸如19F同位素或 13C同位素這樣的同位素進(jìn)行同位素標(biāo) 記，以便進(jìn)行核磁共振成像（MRI)。
[0028] 在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供了對(duì)對(duì)象進(jìn)行正電子成像（PET)掃描的方法。 這類(lèi)方法包括以下步驟：(a)給對(duì)象施用含18F標(biāo)記的本文描述和要求專(zhuān)利保護(hù)的化合物； (b)為了對(duì)在所述對(duì)象體內(nèi)的化合物進(jìn)行PET掃描，使所述的在對(duì)象體內(nèi)的化合物發(fā)射的 γ射線成像。
[0029] 在優(yōu)選的方法中，所述化合物在所述對(duì)象體內(nèi)的存在、缺失或含量水平是疾病狀 態(tài)的指征，包括但不限于存在于心、腦或頸動(dòng)脈中的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊指征。
[0030] 所述的對(duì)象優(yōu)選的是活體動(dòng)物，最好是人。
[0031] 所述的化合物典型地通過(guò)靜脈（IV)注射對(duì)對(duì)象給藥。
[0032] 在一些替代性方法中還包括一個(gè)附加步驟，即通過(guò)核磁共振（MRI)或X射線計(jì)算 機(jī)斷層成像術(shù)（CT)對(duì)對(duì)象進(jìn)行反差成像。
[0033] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了對(duì)對(duì)象進(jìn)行核磁共振成像的方法。這類(lèi)方法 包括以下步驟：(a)給對(duì)象施用含18F標(biāo)記的本發(fā)明化合物；(b)使所述的對(duì)象成像，以得到 在所述對(duì)象體內(nèi)的化合物的核磁共振圖像。
[0034] 所述化合物在所述對(duì)象體內(nèi)的存在、缺失或含量水平是疾病狀態(tài)的指征，優(yōu)選的 是存在于心、腦或頸動(dòng)脈中的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的指征。
[0035] 本發(fā)明還涵蓋治療方法，包括對(duì)對(duì)象的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)行治療。這類(lèi)方法包 括給對(duì)象施用有效劑量的本發(fā)明化合物，從而治療所述對(duì)象的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的步驟。
[0036] 在替代性方法中，本發(fā)明提供了對(duì)對(duì)象的阿爾茨海默病進(jìn)行治療的方法，包括給 對(duì)象施用有效劑量的本發(fā)明化合物，從而治療所述對(duì)象的阿爾茨海默病的步驟。
[0037] 本發(fā)明也提供了有效制備氟化化合物的新方法。這類(lèi)方法與常規(guī)的方法相比能更 快地合成和純化。因此，該方法特別適合對(duì)化合物進(jìn)行氟化，使其帶有放射標(biāo)記氟，用于成 像應(yīng)用。
[0038] 在制備方法的某些實(shí)施方案中，在無(wú)水或質(zhì)子惰性的條件下，使氟化物部分與有 機(jī)化合物接觸，所述的有機(jī)化合物在脂族碳原子上有三氟甲基磺酸酯（或鹽）或甲苯磺酸 酯（或鹽）部分。在這類(lèi)條件下，在親核取代反應(yīng)中，氟化物部分作為親核物質(zhì)，三氟甲基 磺酸酯（或鹽）或甲苯磺酸酯（或鹽）作為離去基團(tuán)，導(dǎo)致有機(jī)化合物的氟化。優(yōu)選的是， 用于該方法中的氟化物部分是F-18。
[0039] 在某些這類(lèi)實(shí)施方案中，與氟化物部分接觸的有機(jī)化合物是1，3-雙[(甲苯磺酰 基）氧基]-2-[(三氟甲基）磺?；鵠氧基丙烷，所得的產(chǎn)物進(jìn)一步與其它化合物反應(yīng)，得 到氟化的色甘酸衍生物。在一實(shí)施方案中，提供了這樣的色甘酸衍生物，其中在上述的結(jié)構(gòu) 式（I)或（II)中，X是氟原子。優(yōu)選的氟原子是放射標(biāo)記的F-18。
[0040] 在制備方法的其它實(shí)施方案中，在無(wú)水或質(zhì)子惰性的條件下，使氟化物部分與有 機(jī)化合物接觸，所述的有機(jī)化合物具有與硝基、取代銨離子、取代锍離子、取代鱗離子或鹵 素連接的活性芳族環(huán)。在這類(lèi)條件下，氟化物部分交換硝基、取代銨離子、取代锍離子、取代 鱗離子或鹵素，導(dǎo)致所述有機(jī)化合物芳族環(huán)的氟化。優(yōu)選的是，用于該方法中的氟化物部分 是 F_18。
[0041] 在某些這類(lèi)實(shí)施方案中，與氟化物部分接觸的有機(jī)化合物是以色甘酸衍生物為基 礎(chǔ)的取代銨鹽，其中取代銨鹽離子中的氮原子連接到色甘酸衍生物的芳環(huán)上。在某些這類(lèi) 實(shí)施方案中，提供了這樣的色甘酸衍生物，其中上述結(jié)構(gòu)式（I)或結(jié)構(gòu)式（II)中的Y或Z 是氟原子。優(yōu)選的是，所述的氟原子是放射標(biāo)記的F-18。
[0042] 當(dāng)然，本發(fā)明也涵蓋所述化合物在制備在對(duì)象體內(nèi)成像的可注射劑型中的應(yīng)用， 以及在制備用于治療諸如動(dòng)脈粥樣硬化斑塊和阿爾茨海默病這樣的疾病的藥物中的應(yīng)用。 另外，本發(fā)明還涵蓋本發(fā)明化合物在對(duì)象體內(nèi)成像中的應(yīng)用和本發(fā)明化合物在治療疾病中 的應(yīng)用。
[0043] 本發(fā)明的其它主題、特征和優(yōu)點(diǎn)在閱讀了本說(shuō)明書(shū)、權(quán)利要求書(shū)和附圖后會(huì)變得 顯而易見(jiàn)。
[0044] 附圖簡(jiǎn)述
[0045] 圖1顯示了對(duì)小鼠靜脈注射色甘酸化合物A后該化合物的生物分布。
[0046] 發(fā)明詳述
[0047] 1.概述
[0048] 在描述材料和方法前，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明不限于本文描述的特定方法、方案、材料 和試劑，這些因素可加以改變。也應(yīng)當(dāng)明白，本文使用的術(shù)語(yǔ)僅僅用來(lái)描述特定的實(shí)施方 案，并非用來(lái)限制本發(fā)明的范圍，只有后續(xù)提交的非臨時(shí)申請(qǐng)才有可能限制本發(fā)明的范圍。 [0049] 必須注意到，權(quán)利要求中的單數(shù)"一種"和"所述的"，除非特別指出，也包括復(fù)數(shù)形 式。這樣，術(shù)語(yǔ)"一種"、"一種或多種"和"至少一種"在本文中可交換使用。術(shù)語(yǔ)"包含"和 其變體沒(méi)有限制含義，因此，術(shù)語(yǔ)"包含"、"包括"、和"具有"可交換使用。
[0050] 除非特別限定，本文使用的所有科技術(shù)語(yǔ)與所屬技術(shù)領(lǐng)域中的普通理解具有相同 的含義。雖然相似或等同于本文所述的任何方法和材料可用來(lái)實(shí)施或試驗(yàn)本發(fā)明，但現(xiàn)描 述優(yōu)選的方法和材料。為了用來(lái)描述和揭示本發(fā)明使用的化學(xué)品、儀器、統(tǒng)計(jì)分析和方法， 本文具體述及的所有出版物和專(zhuān)利并入本文供參考。說(shuō)明書(shū)引用的所有文獻(xiàn)視為所屬技術(shù) 領(lǐng)域技術(shù)水平的表征。本文中沒(méi)有任何部分是承認(rèn)本發(fā)明無(wú)權(quán)根據(jù)在先發(fā)明提出本發(fā)明申 請(qǐng)日早于這些公開(kāi)物的日期。
[0051] 本文中使用的術(shù)語(yǔ)僅用于描述實(shí)施方式，不應(yīng)理解為對(duì)本發(fā)明的限制。除非特別 指出，"一種"、"所述"和"至少一種"可相互交換使用，其含義是一種或多種而并非是一種。
[0052] 本文使用的術(shù)語(yǔ)"有機(jī)基團(tuán)"表示烴基團(tuán)，分成脂族基團(tuán)、環(huán)基團(tuán)或脂族基團(tuán)和環(huán) 基團(tuán)的組合（如烷芳基和芳烷基）。在本發(fā)明的文本中，對(duì)本發(fā)明色甘酸衍生物合適的有機(jī) 基團(tuán)是不干擾色甘酸衍生物成像活性的那些。本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)"脂族基團(tuán)"表示飽和或不飽 和直鏈或支鏈烴基。該術(shù)語(yǔ)涵蓋，例如，烷基、烯基和炔基。
[0053] 本文使用是術(shù)語(yǔ)"烷基"、"烯基"和前綴"烷包括直鏈和支鏈基團(tuán)和環(huán)基團(tuán)，如 環(huán)烷基和環(huán)烯基。除非特別指出，這些基團(tuán)含有1到20個(gè)碳原子，烯基含2到20個(gè)碳原子。 在某些實(shí)施方案中，這些基團(tuán)具有總體至多10個(gè)碳原子，至多8個(gè)碳原子，至多6個(gè)碳原 子，或至多4個(gè)碳原子。環(huán)基團(tuán)可為單環(huán)或多環(huán)，優(yōu)選地有3到10個(gè)環(huán)碳原子。環(huán)基團(tuán)的 例子包括環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基、環(huán)己基、金剛烷基以及取代和非取代的冰片烷基，、 降冰片烷基和降冰片烯基。
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