一種制備拉帕替尼的方法和中間體的制作方法
【技術領域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及拉帕替尼，具體涉及拉帕替尼的制備方法及中間體，屬于藥物化學技 術領域。
【背景技術】
[0002] 拉帕替尼（Lapatinib)，化學名為N-(3-氯-4-((3-氟苯基）甲氧基）苯 基）-6-(5-(((2-(甲磺?；┮一┌被┘谆?2-呋喃基）-4-喹唑啉胺，結構式為：
[0003]
[0004] 作為酪氨酸激酶抑制劑，拉帕替尼針對人類表皮因子生長受體2型（HER2)過度表 達有明顯的抑制作用，對J1ER2陽性乳腺癌細胞，以及對曲妥單抗空調乳腺癌有較好的治療 作用。
[0005] 目前制備拉帕替尼的方法主要有兩類，一類是通過構建化合物（V)，從而實現制備 拉帕替尼。
[0006]
[0007] 例如：
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[0009] 上述化合物I具有易離去基團X，X可以是鹵素（如Cl、Br);市售的化合物I和化 合物II在堿性條件下由催化劑催化偶聯(lián)反應制得化合物III，接下來用化合物III與市售 化合物VI或者其鹽反應得到化合物IV，而后化合物IV可以制備成化合物V ;最后將化合物 V與化合物VII進行反應制得目標產物拉帕提尼。該方法的弊端在于，首先其采用了市價昂 貴的化合物II作為起始原料，提高了整體成本，其次在化合物IV合成為化合物V的步驟中 使用了過量的POCIJP Et 3N并用甲苯作為反應溶劑，產生了大量的廢氣廢液，不僅處理困難 還不利于環(huán)保，而且路線總收率低。
[0010] 另一類制備方法是，由2-氯-4-硝基苯酚和3-氟芐基溴在碳酸鉀作堿乙腈作溶 劑的條件下經過Williamson成醚反應得到醚類化合物，而后該化合物上的硝基經Pt/C氫 氣還原為胺。而后該苯胺化合物在i-PrOH做配體與4-氯-6-碘喹唑啉縮合，縮合所得產 物進一步與5-二氧戊環(huán)-2-(三丁基錫烷基）-呋喃在DMF作溶劑PdC12 (PPh3) 2為催化劑 的反應條件下進行Stille耦合得到耦合產物。該偶合物的環(huán)狀縮酮進一步酸解得到醛類 化合物，最后該醛類化合物與2-(甲磺?；┮野贩磻俳浫阴Ｑ趸饸浠c還原胺化 得到終產物拉帕提尼。該方法合成關鍵偶合物采用了 Stille耦合反應，該反應反應活性不 高而導致了耦合產物收率低，而且該反應采用了有機錫試劑作為原料，該試劑有劇毒不利 于反應處理和環(huán)境保護，同時該有機錫化合物售價昂貴，路線合成成本高，而且該路線整體 收率低。

【發(fā)明內容】

[0011] 本發(fā)明的目的在于提供一種制備拉帕替尼或其藥學上可接受的鹽的方法，該方法 采用新穎化合物（Al)轉化為所述拉帕替尼。
[0012] 本發(fā)明的目的是這樣實現的：
[0013] -種制備拉帕替尼或其藥學上可接受的鹽的方法，其包含使式A3化合物：
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[0015] 轉化為所述拉帕替尼。
[0016] 上述制備拉帕替尼或其藥學上可接受的鹽的方法，其包含式A3化合物或其鹽反 應制得到式A4化合物或其鹽：
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[0018] 式A4化合物或其鹽與N- (4- (3-氟芐氧基）-3-氯苯基）-6-碘喹唑啉-4-胺反應 制得式A5化合物或其鹽：
[0019]
[0020] 式A5化合物或其鹽轉化為所述拉帕替尼。
[0021] 上述式A3化合物或其鹽反應制得到式A4化合物或其鹽優(yōu)選
[0022] 在低溫下正丁基鋰與異丙基氯化鎂形成nBu2iPrMgLi復合物與化合物A3鹵 代位點交換后再與硼酸三甲酯反應制得式A4化合物或其鹽；所述低溫為0~-20°C，優(yōu) 選-10 ~-20°C。
[0023] 上述式A5化合物或其鹽可以采用如下方法制備：
[0024]
[0027] 上述2-氯-4-硝基苯酚和3-氟芐基溴制備化合物B3步驟，在堿性條件下進行， 優(yōu)選1( 20)3作堿，乙腈為溶劑。
[0028] 上述式B3制備M步驟為硝基的還原，優(yōu)選Pd/H2、鋅粉還原。
[0029] 上述式Bl與草酰氯制備式B2。
[0030] 上述式B2與M在異丙醇作溶劑制得式B5。
[0031] 具體的說，一種制備拉帕替尼的方法，采用以下制備路線：
[0032]
[0033] a為K2C03;b為鋅粉；c為草酰氯；d為異丙醇；e為硫酸鎂；f為NaBH 4
[0034] g為溴苯；h為異丙基氯化鎂/ 丁基鋰，硼酸三甲酯；i為醋酸鈀/碳酸鉀；j為 Pd(0H)2/C，H2。
[0035] 技術效果：
[0036] 本發(fā)明使用新化合物Al或A3、A4、A5制備拉帕替尼，開辟了一條全新合成拉帕 替尼的路線。本發(fā)明使用市售的5-溴-2-糠醛和2-(甲磺?；┮野符}作為起始原料以 suziki-miyaura親合反應作為關鍵點在經過總共6步反應得到目標產品拉帕提尼，總收率 達到了 32. 2%，相比傳統(tǒng)方法本發(fā)明具有高效率和起始原料廉價的優(yōu)勢，而且不需要大型 工業(yè)設備，操作簡單，適合工業(yè)化生產。 實施例
[0037] 為了使本發(fā)明的目的和技術方案更加清楚，下面對本發(fā)明的優(yōu)選實施例進行詳細 的描述。要說明的是：以下實施例只用于對本發(fā)明進行進一步的說明，而不能理解為對本發(fā) 明保護范圍的限制。本領域的技術人員根據本發(fā)明的上述內容做出的一些非本質的改進和 調整均屬于本發(fā)明的保護范圍。
[0038] 4-氯-6-碘喹唑啉（化合物B2)的制備：
[0039] 將干燥無水的DMF3. 2ml加入IOml干燥的DCE中，同時將該反應體系置于低溫冷 卻槽中0°攪拌，而后將草酰氯5. 3ml (60mmol)加入25ml干燥無水的DCE中配置成溶液， 將該溶液逐滴緩慢的滴入上訴反應體系內，保持攪拌，全程用氮氣保護。滴加過程中發(fā)現 反應體系中有白色固體析出，滴完后將反應移除低溫冷卻槽，室溫攪拌5分鐘。而后將化 合物I (5. Og 18mmol)加入反應體系，加完后將反應移入油浴鍋升溫回流反應1小時，全 程氮氣保護。1小時后將反應移出油浴鍋保持攪拌降溫至室溫，加入約100mL冰水攪拌用 DCM(100mLX3)萃取分液，水層再次用DCM萃取分液，合并有機相用無水硫酸鈉干燥，最后 減壓濃縮得到淺灰色固體 4. 36g(收率 92. 7% )。1H NMR(400MHz，CDCl3) S 9. 06(s，1H)， 8. 65(d，J = I. 9Hz，1H)，8. 20(dd，J = 8. 8,1. 9Hz，1H)，7. 79(d，J = 8. 8Hz，1H)。
[0040] 4- (3-氟芐氧基）-3-氯硝基苯（化合物B3)的制備：
[0041]將 2-氯-4-硝基苯酚（9. 02g，52mmol)，3-氟芐基溴（9. 85g，52mmol)和乙腈 90ml加入反應瓶中，同時將碳酸鉀（7. 0g，57mmol)加入其中在氮氣保護下60°回流反應 兩個小時而后反應降至室溫，向反應瓶中倒入80ml水，減壓過濾得到固體，濾餅用乙酸 乙酯洗滌兩次（50mlX2)，最終固體產品有（13. 16g，收率95% )。1H NMR(400MHz，DMS0) S 8. 35 (d，J = 2. 8Hz，1H)，8. 26 (dd，J = 9. 2, 2. 8Hz，1H)，7. 54-7. 43 (m，2H)，7. 36-7. 29 (m， 2H)，7. 22 (ddd，J = 10. 9, 5. 3,1. 4Hz，1H)，5. 41 (s，2H)。
[0042] 4- (3-氟芐氧基）-3-氯苯胺（化合物M)的制備：
[0043] 將化合物B3( (8. 70g，25. Immol)攪拌溶解于150ml乙醇中，加入鋅粉（10. 10g， 154mmol)將反應移入油浴鍋加熱至60°攪拌反應，同時滴加氯化銨（3. 30g，61.8mmol)的 水溶液30ml，滴加完后保持該溫度攪拌12小時。將鋅粉減壓過濾除去而后濾液減壓濃縮 得到淺灰色固體，該固體用乙醚洗滌最后的產品7. 63g(產率98% )? NMR(400MHz，⑶Cl3) S 7. 69 (td，J = 8. 0, 5. 8Hz，1H)，7. 59-7. 52 (m，2H)，7. 36 (td，J = 8. 4, 2. 3Hz，1H)，7. 13 (dd， J = 7. 4,5. 7Hz，2H)，6. 86(dd，J = 8. 6,2. 8Hz，1H)，5. 39(s，2H)，3. 85(s，2H)。
[0044] N- (4- (3-氟芐氧基）-3-氯苯基）-6-碘喹唑啉-4-胺（化合物B5)的制備：
[0045]將化合物 B2(5.70g，19.70mmol)和化合物 B4(4.90g，19.70mmol)加入單口瓶中， 同時加入異丙醇150_1加熱回流過夜。反應結束后將反應體系溫度降至室溫，固體產物沉 淀下來，解壓過濾得濾餅，將濾餅烘干得到產物9. IOg (產率90. 72 % )，該產物純度高無需 純化。1H NMR(400MHz，DMS0) S 9. 86(s，1H)，8. 96(d，J = I. 7Hz，1H)，8. 62(s，1H)，8. 12(dd， J = 8.7，1.8Hz，lH)，8.03(d，J = 2.6Hz，lH)，7.75(dd，J = 9.0,2.6Hz，lH)，7.57(d，J =8. 7Hz，1H)，7. 47 (dd，J = 8. I，6. OHz，1H)，7. 37-