丹酚酸b二甲酯的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種丹酚酸B衍生物的制備方法，具體地說，涉及一種丹酚酸B二甲酯 的制備方法，屬于有機合成技術領域。
【背景技術】
[0002] 丹酚酸B是從中藥丹參中提取的水溶性酚酸類活性成分，對腫瘤，慢性病，癌癥， 心血管疾病，抗濾過性病原體，神經(jīng)肝細胞增值，休克等具有預防、治療效果，但是張文芯等 人的"丹酚酸B在水溶液中的穩(wěn)定性研宄"(北京中醫(yī)藥大學學報，2009年第32卷第12期）； 朱金墻等人的"丹酚酸B的穩(wěn)定性及其降解機理研宄進展"（中國中醫(yī)藥信息雜志，2010年 第17卷第12期）；沈建芳等人的"加熱pH值對丹參中丹酚酸B穩(wěn)定性的影響"（中華中醫(yī) 藥學刊，2010年第28卷第7期），指出丹酚酸B極性大，親脂性差和結構不穩(wěn)定，這給應用 帶來了很大的困擾。
[0003] 丹酚酸B二甲酯是丹酚酸B的結構修飾物，穩(wěn)定性較好，親脂性強，但目前丹酚酸 B二甲酯主要從一些天然產(chǎn)物中提取，吳志軍等人的"大紫丹參的多酚類化合物"（云南植 物研宄，1999年21卷4期），王敏等人的"腎茶的水溶性成分"（中國天然藥物，2007年5 卷1期），高俊峰等人的"石見穿化學成分研宄"（中國中藥雜志，2013年38卷10期），但 這些方法均提取工藝復雜，所獲產(chǎn)品的純度、收率低，很大程度上限制了丹酚酸B二甲酯的 應用。

【發(fā)明內容】

[0004] 針對上述不足，本發(fā)明的目的在于提供一種操作工藝簡單，產(chǎn)品純度好，產(chǎn)率高的 丹酚酸B二甲酯的制備方法。
[0005] 為解決上述技術問題，本發(fā)明提供的技術方案是這樣的：
[0006] 所述丹酚酸B二甲酯的制備方法，依次包括下述步驟：
[0007] 1)按摩爾比1:1~5:1~5分別稱取丹酚酸B、碘甲烷、堿；
[0008] 2)將步驟1)稱取的丹酚酸B、碘甲烷、堿溶解于溶劑中，在25_50°C反應時間為 1-20小時，即得丹酚酸B二甲酯粗品；
[0009] 3)將步驟2)制備的丹酚酸B二甲酯粗品冷卻，加入水，再用有機溶劑萃取，合并有 機相，用飽和食鹽水洗，蒸除溶劑，再依次經(jīng)水洗，石油醚洗，然后棄去液體，析出物少量用 乙酸乙酯溶解，減壓濃縮，得到丹酚酸B二甲酯成品。
[0010] 進一步的，上述的丹酚酸B二甲酯的制備方法，其特征在于，所述的堿為氫氧化鈉 或者氫氧化鉀或者碳酸鈉或者碳酸氫鈉或者碳酸氫鉀的其中之一或任意組合。
[0011] 進一步的，上述的丹酚酸B二甲酯的制備方法，所述的有機溶劑為二甲亞砜或者 N，N-二甲基甲酰胺的的其中之一。
[0012] 與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明通過化學合成法可以得到純度高的產(chǎn)品，收率達80%，為 工業(yè)化生產(chǎn)提供可行途徑，所得的產(chǎn)品穩(wěn)定性好，對提高生物利用度有著積極的意義。
【附圖說明】
[0013] 圖1是本發(fā)明制備的丹酚酸B二甲酯的1H-NMR圖；
[0014] 圖2是本發(fā)明制備的丹酚酸B二甲酯13C-NMR圖；
[0015] 圖3是本發(fā)明制備的丹酚酸B二甲酯ESI-HRMS圖。
【具體實施方式】
[0016] 下面結合【具體實施方式】，對本發(fā)明的權利要求作進一步的詳細說明，但不構成對 本發(fā)明的任何限制，任何人在本發(fā)明權利要求范圍之內所做的有限次的修改，仍在本發(fā)明 的權利要求保護范圍之內。
[0017] 本發(fā)明提供的丹酚酸B二甲酯的反應方程式如下：
[0019]實施例1
[0020] 取2.OOg丹酚酸B溶解于30mlN，N-二甲基甲酰胺中，室溫下加入0. 56g碳酸氫鉀 和0.88g碘甲燒，加熱到40°C反應3h，自然冷卻，加入水100ml，再用100mL乙酸乙酯萃取三 次，合并有機相用飽和食鹽水洗，蒸除溶劑，有油狀物析出，經(jīng)水洗，石油醚洗，乙酸乙酯溶 解后石油醚析出，棄去液體，重復3次，析出物少量用乙酸乙酯溶解，減壓濃縮，得到淡黃色 無定性粉末，收率83%。
[0021] 實施例2
[0022] 取2.OOg丹酚酸B溶解于30ml二甲亞砜中，室溫下加入0.78g氫氧化鉀和LOg 碘甲烷，加熱到40°C反應3h，自然冷卻，加入水100ml，再用100mL乙酸乙酯萃取三次，合并 有機相用飽和食鹽水洗，蒸除溶劑，有油狀物析出，經(jīng)水洗，石油醚洗，乙酸乙酯溶解后石油 醚析出，棄去液體，重復3次，析出物少量用乙酸乙酯溶解，減壓濃縮，得到淡黃色無定性粉 末，收率89%。
[0023] 實施例3
[0024] 取2.OOg丹酚酸B溶解于30ml二甲亞砜中，室溫下加入0.24g氫氧化鈉和I.59g 碘甲烷，加熱到40°C反應3h，自然冷卻，加入水100ml，再用100mL乙酸乙酯萃取三次，合并 有機相用飽和食鹽水洗，蒸除溶劑，有油狀物析出，經(jīng)水洗，石油醚洗，乙酸乙酯溶解后石油 醚析出，棄去液體，重復3次，析出物少量用乙酸乙酯溶解，減壓濃縮，得到淡黃色無定性粉 末，收率94%。
[0025] 實施例4
[0026] 取2.OOg丹酚酸B溶解于30mlN,N-二甲基甲酰胺中，室溫下加入0.24g碳酸氫鈉 和I. 5g碘甲烷，加熱到40°C反應3h，自然冷卻，加入水100ml，再用100mL乙酸乙酯萃取三 次，合并有機相用飽和食鹽水洗，蒸除溶劑，有油狀物析出，經(jīng)水洗，石油醚洗，乙酸乙酯溶 解后石油醚析出，棄去液體，重復3次，析出物少量用乙酸乙酯溶解，減壓濃縮，得到淡黃色 無定性粉末，收率87%。
[0027] 下面結合圖1至圖3,證明發(fā)明實施例1至4中制備的物質為丹酚酸B二甲酯：
[0028]圖I"H-NMR^OOMHz.d-DMSO) :S2. 88-2. 94 (m，4H，-2CH2_)，3. 53-3. 58 (m，6H，-20 CH3-)，4. 46, 5. 65 (d,d2H,呋喃環(huán)H)，5. 12 (m, 2H, -2CH-)，7. 32, 7. 62 (d,d, 2H,-CH=CH)， 6.54-6.83(m,llH，Ar-H)，8.71-10.ll(m，7H,苯環(huán)酚基H)。
[0029] 圖 2 :13C-匪R(600MHz.d-DMSO) :S142. 70, 144. 12, 144. 98, 144. 99, 145. 40， 145. 69, 147. 13, 163. 08, 165. 74(CH=CH-)，112. 50, 114. 75, 115. 44, 115. 51， 116.43,116.56,116.93, 117.40, 120. 10,120. 91，122. 44,124. 94,126. 20,126. 53， 131. 15(CH=CH-)，72. 97, 73. 86 (-2CH-)，35. 80, 36. 17 (-2CH-)，54. 71，85. 80 (-2CH-)， 51. 91，52. 00 (-OCH3-)，169. 09, 169. 86, 170. 23, 170. 36 (-CO-)
[0030] 圖 3 :ESI-HRMS:m/z745. 55[M-H]，結合圖I至圖 3 可確定分子式為：C38H34016。
【主權項】
1. 一種丹酚酸B二甲酯的制備方法，其特征在于，依次包括下述步驟： 1) 按摩爾比1:1~5:1~5分別稱取丹酚酸B、碘甲烷、堿； 2) 將步驟1)稱取的丹酚酸B、碘甲烷、堿溶解于溶劑中，在25-50°C反應時間為1-20小 時，即得丹酚酸B二甲酯粗品； 3) 將步驟2)制備的丹酚酸B二甲酯粗品冷卻，加入水，再用有機溶劑萃取，合并有機 相，用飽和食鹽水洗，蒸除溶劑，再依次經(jīng)水洗，石油醚洗，然后棄去液體，析出物少量用乙 酸乙酯溶解，減壓濃縮，得到丹酚酸B二甲酯成品。2. 根據(jù)權利要求1所述的丹酚酸B二甲酯的制備方法，其特征在于，所述的堿為氫氧化 鈉或者氫氧化鉀或者碳酸鈉或者碳酸氫鈉或者碳酸氫鉀的其中之一或任意組合。3. 根據(jù)權利要求1所述的丹酚酸B二甲酯的制備方法，其特征在于，所述的有機溶劑為 二甲亞砜或者N，N-二甲基甲酰胺的的其中之一。4. 根據(jù)權利要求1所述的丹酚酸B二甲酯的制備方法，其特征在于，步驟3)所述的有 機溶劑為乙酸乙酯。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種丹酚酸B二甲酯的制備方法；旨在提供一種操作工藝簡單，產(chǎn)品純度好，產(chǎn)率高的丹酚酸B二甲酯的制備方法；其技術方案是這樣的：1)按摩爾比1:1～5:1～5分別稱取丹酚酸B、碘甲烷、堿；2)將步驟1)稱取的丹酚酸B、碘甲烷、堿溶解于溶劑中，在25-50℃反應時間為1-20小時，即得丹酚酸B二甲酯粗品；3)將步驟2)制備的丹酚酸B二甲酯粗品冷卻，加入水，再用有機溶劑萃取，合并有機相，用飽和食鹽水洗，蒸除溶劑，再依次經(jīng)水洗，石油醚洗，然后棄去液體，析出物少量用乙酸乙酯溶解，減壓濃縮，得到丹酚酸B二甲酯成品；屬于有機合成技術領域。
【IPC分類】C07D307/86
【公開號】CN104926764
【申請?zhí)枴緾N201510408043
【發(fā)明人】袁春平, 曾杉, 黃掌欣, 郭偉康, 王國恩, 區(qū)淑蘊
【申請人】廣東環(huán)球制藥有限公司
【公開日】2015年9月23日
【申請日】2015年7月13日