聚乙醇酸甲酯基可吸收手術(shù)縫合線的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種醫(yī)用材料的制備方法，具體的說是一種聚乙醇酸甲酯基可吸收手 術(shù)縫合線的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 可吸收手術(shù)縫合線是當(dāng)今醫(yī)用手術(shù)縫合線的發(fā)展趨勢，具有重要的應(yīng)用前景。目 前主要有羊腸線、膠原線、殼聚糖縫合線、生物降解的合成聚合物縫合線如聚乳酸線等幾 類。可吸收手術(shù)縫合線的主要要求是組織反應(yīng)小、傷口疤痕小、吸收時間可控、打結(jié)容易 等。羊腸線是目前國內(nèi)普遍使用的可吸收縫合線，但存在縫合線脆性較大、長度受羊腸長 度限制、腸線強度與動物個體年齡有關(guān)、打結(jié)性能不理想等問題。中國發(fā)明專利公開號 CN1051510A提出了一種膠原-聚乙烯醇可吸收手術(shù)縫合線的制備方法，但由于這種膠原線 在體內(nèi)的降解是先發(fā)生溶解、溶脹，而后降解，使縫合線容易發(fā)生較大程度的膨脹，造成結(jié) 扎不牢。公開號為CN102573935A的專利報道了一種殼聚糖可吸收縫合線的制備方法，一般 用于紡絲制造縫合線的殼聚糖必須具有較高的粘度，因此對于原料的要求較高；此外，殼聚 糖來源于動物體，受到原材料的影響，其制品性能穩(wěn)定性較差。美國專利US5797962報道了 一種采用聚乳酸共聚物制備手術(shù)縫合線的方法，這類縫合線具有可吸收、組織反應(yīng)輕等優(yōu) 點，但也存在著成本較高、線體粗糙、柔順性差的缺點，并且也容易發(fā)生打結(jié)不牢的情況。
[0003] 聚乙醇酸（PGA)纖維是最早被用于可吸收手術(shù)縫合線的合成纖維。早在1971年， 美國專利US 3565077A就報道了一種用聚乙醇酸制備手術(shù)縫合線的方法，其克服了傳統(tǒng)腸 線的組成不均勻、吸收不穩(wěn)定、易發(fā)生體內(nèi)排異反應(yīng)和產(chǎn)生炎癥等缺陷，但因為原料來源 少、成本高、線體粗糙、硬度大等缺點，PGA手術(shù)縫合線的應(yīng)用并不廣泛。
[0004] PGA可通過乙交酯開環(huán)聚合或乙醇酸直接縮合得到，是生物可降解材料結(jié)構(gòu)中最 簡單的一個，也是最先被商品化的人體可吸收的生物可降解材料，PGA用于體內(nèi)植入材料具 有可吸收、組織反應(yīng)輕等優(yōu)點。在水解和生物酶作用下，PGA完全降解后的產(chǎn)物是二氧化碳 和水，其結(jié)構(gòu)如下式所示。
[0005]
[0006] 聚乙醇酸甲酯（PMG)由乙醇酸甲酯縮合得到，其重復(fù)單元與PGA相同，僅以甲氧基 將端羧基封端，既具備了可降解的性能，還表現(xiàn)出更高的熱穩(wěn)定性，適當(dāng)調(diào)節(jié)其相對分子質(zhì) 量，可以改變力學(xué)性能，使其適用于不同醫(yī)療領(lǐng)域，具有廣泛的應(yīng)用前景（宋芳，聚羥基乙 酸的合成技術(shù)與發(fā)展前景[J].石油化工技術(shù)與經(jīng)濟，2008, 24(5) :23-28)。乙醇酸甲酯是 一種煤化工副產(chǎn)物，因此聚乙醇酸甲酯的原料成本低。但由于分子鏈中規(guī)整而又密集的酯 基結(jié)構(gòu)，聚乙醇酸甲酯或聚乙醇酸經(jīng)過熔體紡絲制得的纖維硬度較大，線體較粗糙，難以作 為手術(shù)縫合線材料。

【發(fā)明內(nèi)容】
：
[0007] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種強度高、柔韌 性好、留存斷裂強度高，具有縫合組織反應(yīng)輕、傷口愈合疤痕小、降解速度可控、能完全吸 收，并且具有良好經(jīng)濟性的可吸收手術(shù)縫合線的制備方法，具體是一種聚乙醇酸甲酯基可 吸收手術(shù)縫合線的制備方法：
[0008] (1)其以乙醇酸甲酯共聚物為原料，該種共聚物的結(jié)構(gòu)式是：
[0009]
[0010] 該共聚物為無規(guī)共聚物，其中m : η為1000 : 1~1000 : 5，m、n均為整數(shù)，m值 在1000~3000之間，相當(dāng)于數(shù)均分子量在60000到180000之間；
[0011] (2)所述結(jié)構(gòu)的乙醇酸甲酯共聚物在220~240°C下熔融，加入共聚物重量的 0.01 %~0. 5%的聚乙二醇，共混造粒；將造粒后的共聚物在220~250°C下熔化，除去氣泡 后，通過孔徑為0. 4-4毫米的噴絲板，形成0. 1~2毫米的初級纖維；初級纖維再在30~ 40°C熱空氣中進行二次拉伸，制成不同型號的手術(shù)縫合線。其中聚乙二醇平均分子量為 1000 ~2000。
[0012] 一種上述結(jié)構(gòu)的聚乙醇酸甲酯基可吸收手術(shù)縫合線的制備方法，具體如下：
[0013] (1)預(yù)縮聚
[0014] 按比例把乙醇酸甲酯和己二酸、丁二醇加入到聚合反應(yīng)器中，在100~200轉(zhuǎn)/ 分的攪拌速度和聚合催化劑存在下進行預(yù)縮聚，聚合催化劑的用量為乙醇酸甲酯總質(zhì)量的 0. 01~0. 5%，預(yù)縮聚溫度為130~190°C，縮聚反應(yīng)時間為4~10小時，得到預(yù)縮聚物。
[0015] ⑵縮聚
[0016] 在100~200轉(zhuǎn)/分的攪拌條件下，對預(yù)縮聚產(chǎn)物進行縮聚反應(yīng)，制備得到乙醇酸 甲酯共聚酯，縮聚溫度為180~235°C，反應(yīng)時間為4~15小時，真空度為0. 1~lOOmmHg。
[0017] ⑶固相縮聚
[0018] 將縮聚制得的乙醇酸甲酯共聚酯粉碎成平均粒徑0. 01~5mm，進行固相縮聚得到 高分子量的乙醇酸甲酯共聚酯，固相聚合反應(yīng)溫度為180~210°C，時間為10~80小時，固 相縮聚是反應(yīng)釜內(nèi)處于真空狀態(tài)，內(nèi)含有二氧化碳、氮氣或氬氣，真空狀態(tài)反應(yīng)時反應(yīng)器內(nèi) 真空度小于ImmHg。
[0019] 上述聚合催化劑為異丙醇鈦和牛磺酸的混合物，兩者的質(zhì)量比為4 : 1~1 : 1。
[0020] 上述縫合線原料乙醇酸甲酯共聚物制備過程中的乙醇酸甲酯和己二酸投料的摩 爾比為1000 : 1~1000 : 5,己二酸和丁二醇的摩爾比為1 : 1。
[0021] 采用己二酸和丁二醇同乙醇酸甲酯共聚可以降低聚合物大分子間的作用力，降低 結(jié)晶性、增加纖維的柔軟性、改善纖維的彈性。
[0022] 聚乙二醇一般由環(huán)氧乙烷開環(huán)聚合得到，數(shù)均分子量大于400的聚乙二醇口服、 靜脈注射或是經(jīng)皮膚給藥時是沒有毒性的。聚乙二醇在水中溶解性很好，免疫原性及抗原 性極小，聚乙二醇本身免疫原性極弱，通常在聚乙二醇修飾物免疫的動物血清中檢測不到 特異性的抗聚乙二醇抗體，可被身體排出體外，在被排除到體外之前不會降解。分子量小于 2500的聚乙二醇可以通過腎臟完整得排出體外。具有極好的生物相容性，在水溶液對蛋白 質(zhì)的構(gòu)象和酶的活性均無有害影響。因此，分子量400~2000的聚乙二醇被廣泛應(yīng)用于醫(yī) 學(xué)領(lǐng)域。將聚乙二醇同乙醇酸甲酯共聚物共混后作為縫合線原料，可以改善縫合線線體的 光滑性、降低熔點、改善可紡性。本發(fā)明采用的聚乙二醇數(shù)均分子量為1000~2000。
[0023] 本發(fā)明由于采用生物可降解的乙醇酸甲酯共聚物制備可吸收的手術(shù)縫合線，制得 的縫合線經(jīng)過生物學(xué)試驗，具有組織反應(yīng)輕、傷口愈合疤痕小、強度高、打結(jié)性能好、經(jīng)濟性 好等優(yōu)點?？p合線的拉伸率可控制在30~100%之間，具有很好的彈性和柔順性，能夠牢牢 縫合創(chuàng)面。通過共聚單體的引入以及聚合時間可以控制降解時間，使降解時間在30~60 天可控，在7個月內(nèi)可完全吸收。
【具體實施方式】：
[0024] 下述非限制性實施例可以使本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員更全面地理解本發(fā)明，但不以 任何方式限制本發(fā)明。
[0025] 特別需要說明的是：本發(fā)明使用下述方法測試縫合線主要原料乙醇酸甲酯共聚物 的性能。數(shù)均分子量測試：將樣品溶解在含有5毫摩爾/升三氟乙酸鈉的六氟異丙醇溶液 中，配成1% (質(zhì)量分?jǐn)?shù)）的溶液。用聚四氟乙烯濾膜過濾，然后取20yL加入到凝膠滲透 色譜儀（GPC)進樣器中進行測試。
[0026] 本發(fā)明制得的聚乙醇酸甲酯基可吸收手術(shù)縫合線可為單絲、復(fù)絲或捻絲，規(guī)格在 10-0到3號線之間，單絲線徑在0. 02~0. 7mm之間，不同線徑的強度在0. 32~89. 53N之 間，具體如表1所示。
[0027] 下面結(jié)合實施例對本發(fā)明進一步說明：
[0028] 實施例1
[0029] 首先，乙醇酸甲酯共聚物采用如下方法制備：
[0030] 將IOOmol乙醇酸甲酯和0. 2mol己二酸、0. 2mol 丁二醇加入到聚合反應(yīng)器中，在 150轉(zhuǎn)/分的攪拌速度和聚合催化劑存在下進行預(yù)縮聚。其中，聚合催化劑為異丙醇鈦和牛 磺酸以2 : 1質(zhì)量比配制成的混合物，聚合催化劑用量為乙醇