紫蘇酸甲酯含氮衍生物及其制備和應用
【技術領域】：
[0001] 本發(fā)明涉及一系列新的紫蘇酸甲酯含氮衍生物，該化合物的鹽類和以該化合物或 其鹽類為活性成分的藥物組合物及其制備和應用。本發(fā)明還涉及紫蘇酸甲酯含氮衍生物的 合成中所述的中間體的制備方法。
【背景技術】：
[0002] 單萜類化合物檸檬烯和紫蘇醇具有良好的抗腫瘤作用，在國外已進入臨床研 究階段（Vigushin D M, Poon G K. , Boddy A, et al. Phase I and pharmacokinetic study of d-1imonene in patient with advanced cancer. Cancer Chemother Pharmacol, 1998, 42 (2) : 111-117. Bailey H H1Attia S1Love R R, et al. Phase II trial of daily oral perillyl alcohol(NSC641066)in treatment-refractory metastatic breast cancer[J]. Cancer Chemother Pharmacol,2008,62 (I):149-157.da Fonseca C 0, Schwartsmann G,Fischer J, et al. Preliminary results from a phase I/II study of perillyl alcohol intranasal administration in adults with recurrent maligant gliomas[J].Surgical Neurology,2008,70(3):259-266·)。紫蘇酸甲酯作為 檸檬烯的代謝產(chǎn)物，對法尼基轉移酶和香葉酰香葉基轉移酶的抑制活性均明顯強于檸檬 烯和紫蘇醇（Gelb M H, Tamanoib F, Yokoyama K，et al. The inhibition of protein prenyltransferases by oxygenated metabolites of limonene and perillyl alcohol. Cancer Lettersl995, 91(2):169-175.)。
[0003] 紫蘇酸甲酯水溶性差，借鑒本課題組前期對欖香烯、檸檬烯衍生物抗癌構效關系 的研究結果，認為增強化合物的極性和水溶性有利于提高抗腫瘤活性（陳嬌嬌，董金華， 景永奎，等.檸檬烯類似物及其制備方法和用途[P].中國專利，200610081622. 7,公開 號CN101070300.董金華，徐莉英，景永奎，等.一種β-欖香烯含氮衍生物的制備及 應用[Ρ].中國專利，200610080037. 5,公開號CN1844105.徐莉英，董金華，景永奎， 等.β-欖香烯含氮衍生物及其制備方法和用途[Ρ].中國專利，200610081625.0,公開號 CN1850779.)。因此，本發(fā)明首次明確提出保持紫蘇酸甲酯的含雙鍵的單環(huán)單萜骨架，在環(huán) 外烯丙位引入親水性的含氮基團，從而改善水溶性，提高抗腫瘤活性，合成了本發(fā)明所述紫 蘇酸甲酯含氮衍生物，并經(jīng)藥理試驗研究了其抗腫瘤活性。

【發(fā)明內(nèi)容】
：
[0004] 本發(fā)明以紫蘇酸甲酯為先導化合物，為提高化合物的極性或親水性、增強其抗癌 活性，在環(huán)外烯丙位引入親水性的胺類基團，合成了紫蘇酸甲酯含氮衍生物，并經(jīng)藥理試驗 證明可抑制多種腫瘤細胞增殖，它們的主要作用為抗腫瘤。
[0005] 本發(fā)明提供紫蘇酸甲酯含氮衍生物結構如下式I :
[0006]
[0007] 其中，Rp R2選自：C1-C6烷基，C1-C6烷氧基；或NR 1R2為5-10元含氮雜環(huán)；或NR1R2 為帶有取代基的哌嗪基，所述取代基為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基苯基、含有烯鍵的C 1-C6烷 基、含有炔鍵的C1-C6烷基、含有羥基的C 1-C6烷基、含有苯基的C1-C6烷基；帶有取代基的氨 基，所述取代基選自=C 1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基。
[0008] 優(yōu)選地,RpR2選自=C1-C4烷基，C 1-C4烷氧基；或NR1R2為5-10元含氮雜環(huán)；或NR 1R2 為帶有取代基的哌嗪基，所述取代基為C1-C4烷基、C1-C4烷氧基苯基、含有烯鍵的C 1-C4烷 基、含有炔鍵的C1-C4烷基、含有羥基的C 1-C4烷基、含有苯基的C1-C4烷基；帶有取代基的氨 基，所述取代基選自=C 1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基。
[0009] 更為優(yōu)選地，Rp R2選自：甲基、乙基；或NR1R2為5元含氮雜環(huán)；或NR1R 2為帶有取 代基的脈曝基，所述取代基為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、稀丙基、羥基乙基、苯基甲基、 苯基乙基、甲氧基苯基、乙氧基苯基。
[0010] 最為優(yōu)選的，本發(fā)明的化合物選自：
I.
[0012] 本發(fā)明還提供了紫蘇酸甲酯含氮衍生物及其藥用鹽的制備方法，其合成路線如 下：
[0013]
[0017] 本發(fā)明上述紫蘇酸甲酯含氮衍生物及其藥用鹽類的制備過程中所用溶劑為常用 的反應溶劑，無特殊要求。
[0018] 本發(fā)明提供了含上述紫蘇酸甲酯含氮衍生物及其藥用鹽類，其特征在于，所述的 藥用鹽指常規(guī)的酸加成鹽。
[0019] 所述的藥用鹽為與與合適的非毒性有機酸或無機酸成的鹽。如鹽酸，氫溴酸，氫碘 酸，硫酸，磷酸，硝酸，乙酸，酒石酸，水楊酸，甲磺酸，丁二酸，檸檬酸，蘋果酸，乳酸，富馬酸， 馬來酸等。
[0020] 本發(fā)明提供了一種藥物組合物，所述組合物由上述的紫蘇酸甲酯含氮衍生物及其 藥用鹽類和藥學上可被接受的賦形劑組成。提供了紫蘇酸甲酯含氮衍生物及其藥用鹽類及 其組合物在制備抗癌藥物中的用途。
[0021] 本發(fā)明所描述的紫蘇酸甲酯含氮衍生物，是為改善紫蘇醇的水溶性和提高抗癌活 性，而在其分子中引入含氮基團所合成的化合物，這些衍生物可能具有更強的生理活性和 較大極性，其氨基便于和酸成鹽來達到改善水溶性的目的。
[0022] 本發(fā)明的紫蘇酸甲酯含氮衍生物及其藥用鹽類具有較好的抗癌活性，其制備方法 簡單可行，易操作。
【具體實施方式】：
[0023] 下面通過實施例來說明本發(fā)明的可實施性，本領域的技術人員應當理解，根據(jù)現(xiàn) 有技術的教導，對相應的技術特征進行修改或替換，仍然屬于本發(fā)明要求保護的范圍。
[0024] 實施例1紫蘇酸
的合成
[0025] 在1000 mL茄形瓶中加入0· Imol紫蘇醛，58mL2-甲基-2-丁烯(含量90%)，IOOmL 叔丁醇，冰浴下滴加〇· Imol亞氯酸鈉(含量80%)、0· 39mol二水合磷酸二氫鈉和130mL水 的混合溶液。加畢后室溫攪拌2h。加入50mL乙醚，分離有機相和水相，水相用乙醚萃取， 合并有機相，無水硫酸鈉干燥。濃縮，得白色固體，用乙酸乙酯重結晶得白色片狀結晶，收率 52. 9%，熔點，130-131 °C。
%
[0026] 實施例2紫蘇酸甲酯 的合成
[0027] 將0· 05mol實施例1產(chǎn)物，0· 07mol碳酸鉀溶于IOOmLDMF中，室溫攪拌下滴加 0. 06mol碘甲烷的DMF (20mL)溶液，加畢后室溫反應5h，加入50mL飽和鹽水溶液，水層用 乙醚萃取，合并有機相，用飽和鹽水溶液洗滌有機相，無水硫酸鈉干燥。濃縮后得無色液體， 收率95. 3%。
[0028] 實施例3氯代紫蘇酸甲酯 的合成 ：1
[0029] 在IOOmL茄形瓶中加入25. 8mmol實施例2產(chǎn)物、20mL二氯甲烷和38. 7mmol冰醋 酸，冰浴下緩慢滴加77. 3_〇1次氯酸鈉水溶液(含有效氯8%)。加畢繼續(xù)反應30min。加 IOmLNa2SO3水溶液，分出有機層，水層用二氯甲烷萃取，合并有機相，用水和飽和NaCl溶液 洗滌，無水硫酸鈉干燥。濃縮得淡黃色液體，收率85. 9%。
[0030] 實施例4紫蘇酸甲酯含氮衍生物 的合成通法 2
[0031] 將3. 50mmol實施例3產(chǎn)物和5. 25mmol碳酸鉀溶于IOmL丙酮中。攪拌下滴加 4. 20mmol胺類化合物,加熱回流反應6-8h。減壓蒸除丙酮,加入IOmL飽和鹽水,轉移至分 液漏斗中，用二氯甲烷萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥。濃縮后得化合物1-11。
[0032] 按此合成方法得到：
[0033]
[0034] 化合物 1 :淡黃色固體。熔點 161-164 °C。MS(EI) [M+H]+m/z :279. 2068. IH NMR(300MHz，CDC13) δ (ppm) :6. 98 (lH，br s)，4.99, 4.94 (2H，s，s) ,3.74 (3H，s)，3.41-3. 21( 2H，m)，3. 17 - 2. 72 (5H，m)，2. 66 - 2. 02 (7H，m)，I. 98 - I. 76 (1H，m)，I. 61 - I. 36 (4H，m) ·
[0035]
[0036] 化合物 2 :淡黃色固體。熔點 165-168 °C。MS(EI) [M+H]+m/z :293. 2224. IH NMR(300MHz，CDC13) δ (ppm) :6. 98 (lH，br s)，4.98, 4.90 (2H，s，s) ,3.73 (3H，s) ,3.17-2. 71( 6H，m)，2. 52 - 2. 05 (5H，m)，I. 99 - I. 80 (3H，m)，I. 56 - I. 41 (1H，m)，I. 27 (6H，d，J=6. 3Hz) ·
[0037]
[0038] 化合物 3 :白色固體。熔點 83-85 °C。MS(EI) [M+H]+m/z :371. 2329. IH NMR(300MHz，CDC13) δ (ppm) :7. 01 (lH，br s) ,6.95-6. 76 (4H，m)，5.03, 4.92 (2H，s，s)，3.7 8 (3H, s), 3. 74 (3H, s), 3. 28 - 2. 84 (6H, m), 2. 67 - 2. 50 (4H, m), 2. 50 - 2. 01 (5H, m), 2. 01 -I. 87 (1H, m), I. 60 - I. 47 (1H, m).
[0039]
[0040] 化合物 4 :白色固體。熔點 45-46 °C。MS(EI) [M+H]+m/z :279. 2068. IH 匪R (300MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7· 00 (1H, br s)，4· 98,