一種手性β-羥基膦酸酯的不對稱化學(xué)合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種手性0-羥基膦酸酯類化合物的不對稱化學(xué)合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 手性0 _羥基膦酸酯是一類非常重要的化合物，近些年來在藥物化學(xué)和有機(jī)合成 研宄領(lǐng)域受到了越來越廣泛的關(guān)注，一方面是由于其與對應(yīng)的羥基羧酸和氨基羧酸及衍生 物具有很高的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似性，可作為兩者的模擬物，用于某些抗菌藥、酶抑制劑、多肽類 似物等藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)改造；另一方面是因?yàn)樽鳛橐活惢瘜W(xué)中間體，可通過經(jīng)典的官能轉(zhuǎn) 換反應(yīng)，用來合成一些重要的化合物類型如氨基磷酸酯等。一些常見的羥基膦酸酯類 化合物結(jié)構(gòu)如下：
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種手性0-羥基膦酸酯的不對稱化學(xué)合成方法，其特征在于該合成方法的反應(yīng)式 如下：
其中，R為芳基、雜環(huán)芳基或烷基；催化劑為以氨基茚醇與硼酸酯原位生成的1，3,2_噁 唑硼烷；還原劑為氫硼烷BH3 ? THF或BH3 ? Me2S溶液； 合成方法的反應(yīng)步驟如下：在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將硼酸三甲酯加入氨基茚醇溶液中反應(yīng) 10~30min，再加入氫硼燒還原劑繼續(xù)反應(yīng)10~30min，然后加入(6-羰基膦酸醋（1)的溶 液，繼續(xù)在10~30°C反應(yīng)30~120min ;加入飽和氯化銨溶液處理，乙酸乙酯提取、分液，有 機(jī)相用無水硫酸鎂干燥12h后，過濾、除溶劑、柱層析純化，即得目標(biāo)化合物e -羥基膦酸酯 (2) 羰基膦酸醋、還原劑、催化劑的摩爾比為I : 1~1.2 : 0.05~0.10; 0-羰基膦酸酯為苯基-0-羰基膦酸二乙酯、對甲苯基-0-羰基膦酸二 乙酯、對氟苯基-0-羰基膦酸二乙酯、對氯苯基-0-羰基膦酸二乙酯、對 溴苯基-0-羰基膦酸二乙酯、(6-(2-甲氧基）苯基-0-羰基膦酸二乙酯、(6-(2-呋喃 基） _ 0 _幾基勝酸二乙醋、0 _ (3-甲基-2_咲喃基）-0 -幾基勝酸二乙醋、0 - (2_苯并噻 吩基）-0-羰基膦酸二乙酯、或甲基-0-羰基膦酸二乙酯； 所用溶劑為四氫呋喃THF或二氯甲烷DCM。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種手性β-羥基膦酸酯的不對稱化學(xué)合成方法。本發(fā)明采用硼酸酯與氨基茚醇原位生成1，3，2-噁唑硼烷作為催化劑，以氫硼烷為還原劑，進(jìn)行β-羰基膦酸酯的不對稱硼氫化還原，進(jìn)而高選擇性和高收率地合成手性β-羥基膦酸酯類目標(biāo)化合物。本發(fā)明高效構(gòu)建的手性β-羥基膦酸酯結(jié)構(gòu)是許多藥物、農(nóng)藥、生物活性分子和天然產(chǎn)物的重要骨架，本發(fā)明所述的合成方法為這類化合物的不對稱合成提供了一個(gè)廣泛適用的制備方法。
【IPC分類】C07F9-40, C07F9-655, C07F9-6553
【公開號】CN104817590
【申請?zhí)枴緾N201510226338
【發(fā)明人】時(shí)恩學(xué), 孫道鳴, 趙東媛, 高潤利, 王紅梅, 裴承新
【申請人】中國人民解放軍63975部隊(duì)
【公開日】2015年8月5日
【申請日】2015年5月7日