專利名稱：制備芳基三唑啉酮的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及制備芳基-1，2，4-三唑啉-5-酮的方法，更具體地說，涉及制備作為用來合成藥物和農用化學品或者它們的中間體的物質的芳基-1，2，4-三唑啉-5-酮。
背景技術：
芳基-1，2，4-三唑啉-5-酮(芳基三唑啉酮)是作為用來合成藥物和農用化學品或者它們的中間體的物質的有用的化合物，并且迄今為止已經(jīng)提出了各種制備它們的方法。
例如，(1)PCT國際公開公報WO 98/38176描述了通過以下反應制備芳基三唑啉酮。 在上述通式中，n是0或1-5的整數(shù)，各個X可以相同或不同，是鹵原子、低級烷基、低級鹵烷基等。
在描述于上述公開公報(1)的方法中，芳腙化合物(3)一定要在反應步驟中分離出來，并且由于制備方法中使用了昂貴的二苯基磷?；B氮化物(4)，所以制備芳基三唑啉酮(5)的成本變高。因此，很難說該方法是工業(yè)上有利的方法。
因此，需要開發(fā)一種容易以較低成本制備芳基三唑啉酮的新的制備芳基三唑啉酮的方法。
(2)與PCT國際公開公報WO 91/3470對應的日本專利公報No.78322/1994描述了制備由以下通式(A)表示的芳基三唑啉酮的方法，它包含用次鹵酸或次鹵酸鹽處理由以下通式(AO)表示的芳基三唑烷酮， 式中，n是1-3的整數(shù)，R是鹵原子、烷基、鹵烷基等，X各獨立地為氫、鹵原子(Cl、Br、I)、低級烷基等， 式中，n是1-3的整數(shù)，R是鹵原子、烷基、鹵烷基等，X各獨立地為氫、鹵原子、低級烷基等。
(3)與PCT國際公開公報WO 93/23382對應的國際專利申請No.503253/1995的國內公開公報公開了制備由以下通式(B)表示的芳基三唑啉酮的方法 式中，R是低級烷基，X各獨立地為鹵素、低級烷基、硝基、羥基、NHSO2R′、-N(SO2R′)2或-N(R′)SO2R′(R′是低級烷基)，n是0-3的整數(shù)，它包含依次地用(i)C1-C3的醛、(ii)氰酸鹽和弱的有機酸、以及(iii)次氯酸或其鹽或者鹵素處理由通式Xn-Ph-NH·NH2(Ph亞苯基，X與上述相同，n與上述相同)表示的芳基肼。
可是，在上述公報(2)和(3)中，既沒有描述也沒有提及由通式(A)或(B)(式中，R是氫(H))表示的芳基三唑啉酮以及制備它們的方法。
由于制備芳基三唑啉酮的方法的脫氫反應中使用的鹵素、次鹵酸及它們的鹽具有腐蝕性或刺激性，在處理大量的這些物質時必須小心。因此，需要一種不使用這些物質的制備芳基三唑啉酮的方法。
此外，在使用次鹵酸或其鹽制備芳基三唑啉酮的方法中，次鹵酸或其鹽通常以稀溶液使用，使得反應液的量變大。因此，存在以下問題芳基三唑啉酮的批產量難以增加，并且含有鹵素的廢水的量很大。而且，在使用鹵素、次鹵酸或它們的鹽的脫氫反應步驟中，芳基腙、氰酸和氰酸鹽不穩(wěn)定，從而難以同時進行形成芳基三唑烷酮的反應及其脫氫反應。
因此，本發(fā)明要解決上述現(xiàn)有技術中存在的這些問題，并且本第一發(fā)明的目的是提供一種新的制備芳基三唑啉酮的方法，該方法可通過使用更便宜的物質以更低的成本，更簡便地制備芳基三唑啉酮。
本第二發(fā)明的目的是提供一種新的制備芳基三唑啉酮的方法，通過該方法，可不使用鹵素、次鹵酸及它們的鹽，在安全及溫和的條件下以更低的成本，更簡便地制備芳基三唑啉酮。

發(fā)明內容
制備本發(fā)明的芳基三唑啉酮的第一方法是制備由通式(I)表示的芳基三唑啉酮的方法 式中，X是鹵原子或1-6個碳原子的低級烷基，n是0-5的整數(shù)，并且當n是不小于2的整數(shù)時，多個X可以相同或不同。
該方法包含用氧化劑對由通式(II)表示的芳基三唑烷酮脫氫的步驟 式中，X和n與通式(I)中的相同。
在本發(fā)明的第一方法中，用氧化劑對芳基三唑烷酮(II)脫氫最好通過以下方式進行預先用氰酸的堿金屬鹽和酸(最好是有機酸)與由通式(III)表示的芳基腙反應以形成芳基三唑烷酮，然后在沒有催化劑或存在氧化催化劑的條件下向反應液中添加氧化劑而無需將芳基三唑烷酮(II)從反應液中分離出來 式中，X是鹵原子或1-6個碳原子的低級烷基，n是0-5的整數(shù)，并且當n是不小于2的整數(shù)時，多個X可以相同或不同。
在本發(fā)明的第一方法中，氧化劑最好是鹵素、次鹵酸、次鹵酸鹽、高錳酸鹽、過氧化氫、過酸、烷基氫過氧化物、硝酸、二甲基亞砜和氧中的任意一種，更好是次鹵酸鹽或氧。
在本發(fā)明的第一方法中，芳基腙(III)與氰酸的堿金屬鹽和酸的反應最好通過以下方式進行在沒有催化劑或者存在酸催化劑或堿催化劑的條件下，預先用甲醛與由通式(IV)表示的芳基肼反應以形成由通式(III)表示的芳基腙，并向含有芳基腙(III)的反應液中添加氰酸的堿金屬鹽和酸(最好是有機酸)而無需將由通式(III)表示的化合物從反應液中分離出來 式中，X是鹵原子或1-6個碳原子的低級烷基，n是0-5的整數(shù)，并且當n是不小于2的整數(shù)時，多個X可以相同或不同。
在本發(fā)明的第一方法中，可使用芳基肼的無機酸鹽來替代芳基肼(IV)，并用堿來處理該無機酸鹽。
根據(jù)本發(fā)明的第一方法，可使用廉價購得的物質，如甲醛、氰酸的堿金屬鹽以及次鹵酸鹽或氧，使得芳基三唑啉酮(I)能以較低的成本制備。在本發(fā)明的第一方法的一個較佳實施方式中，上述三個步驟的反應可在一個罐(一個反應器)中進行。在這種情況下，不需要分離或純化在反應過程中形成的反應中間體(III)和(II)，并且可在一個容器中促進這些反應以得到目標芳基三唑啉酮(I)。這樣就提供了一種制備芳基三唑啉酮的工業(yè)上有利的方法。由該方法得到的芳基三唑啉酮用作用來合成農用化學品和藥物或者它們的中間體的物質。
本發(fā)明的制備芳基三唑啉酮的第二方法是制備由通式(I)表示的芳基三唑啉酮的方法 式中，X是鹵原子或1-6個碳原子的低級烷基，n是0-5的整數(shù)，并且當n是不小于2的整數(shù)時，多個X可以相同或不同，該方法包含向由通式(III)表示的芳基腙中添加氰酸的堿金屬鹽和酸 式中，X和n與通式(I)中的相同，此外，還在沒有催化劑或者存在氧化催化劑的條件下添加氧，以同時進行形成由通式(II)表示的芳基三唑烷酮(II)的反應和通過以上反應形成的芳基三唑烷酮(II)的脫氫反應， 式中，X和n與通式(I)中的相同。
在本發(fā)明的第二方法中，由通式(I)表示的芳基三唑啉酮最好通過以下方法制備，該方法包含在沒有催化劑或者存在酸催化劑或堿催化劑的條件下，用甲醛與由通式(IV)表示的芳基肼反應以形成由通式(III)表示的芳基腙，并向反應液中添加氰酸的堿金屬鹽和酸而無需將芳基腙從反應液中分離出來，并且還在沒有催化劑或者存在氧化催化劑的條件下添加氧 式中，X是鹵原子或1-6個碳原子的低級烷基，n是0-5的整數(shù)，并且當n是不小于2的整數(shù)時，多個X可以相同或不同。
在本發(fā)明的第二方法中，較佳地，由通式(I)表示的芳基三唑啉酮也可通過以下方法制備，該方法包含使用芳基肼的無機酸鹽替代芳基肼(IV)，用甲醛和堿與該無機酸鹽反應以形成由通式(III)表示的芳基腙，向反應液中添加氰酸的堿金屬鹽和酸而無需將芳基腙(III)從反應液中分離出來，并且還在沒有催化劑或者存在氧化催化劑的條件下添加氧。
根據(jù)本發(fā)明的第二方法，可使用廉價的商品物質，如甲醛、氰酸的堿金屬鹽、氧化催化劑和氧，使得芳基三唑啉酮(I)能在安全和溫和的條件下以較低的成本制備。在本發(fā)明的第二方法的一個較佳實施方式中，上述反應可在一個罐(一個反應器)中進行，在這種情況下，不需要分離或純化在反應過程中形成的反應中間體(III)和(II)。
通過同時進行芳基三唑烷酮(II)的形成和用來形成芳基三唑啉酮(I)的芳基三唑烷酮(II)的脫氫反應，可縮短反應時間。這樣就提供了制備芳基三唑啉酮的工業(yè)上有利的方法。
由該方法得到的芳基三唑啉酮(I)用作用來合成農用化學品和藥物或者它們的中間體的物質。
具體實施例方式
以下，將詳細描述制備本發(fā)明的芳基三唑啉酮的方法。
在本發(fā)明的制備芳基三唑啉酮的第一方法中，使用氧化劑對由通式(II)表示的芳基三唑烷酮脫氫，以制備由以下通式(I)表示的芳基三唑啉酮。在該方法的一個較佳實施方式中，由通式(I)表示的芳基三唑啉酮通過一系列下述的反應階段，即第一至第三階段來制備。在下文中，該方法也稱為“第一方法”。
第一階段
在通式(I)-(IV)中，X是鹵原子或1-6個碳原子的低級烷基，n是0-5的整數(shù)，并且當n是不小于2的整數(shù)時，多個X可以相同或不同。
鹵原子是氯、溴、氟或碘。
當通式(I)-(IV)中的X是低級烷基時，該低級烷基是1-6個碳原子的烷基，并且可以是直鏈或分枝的。這些基團的例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、1-乙基-2-甲基丙基、1-甲基-1-乙基丙基、1-甲基-2-乙基丙基、2-甲基-1-乙基丙基和2-甲基-2-乙基丙基。
在本發(fā)明的制備芳基三唑啉酮的第二方法中，通過氧的氧化使由以下通式(II)表示的芳基三唑烷酮進行脫氫反應，以制備由以下通式(I)表示的芳基三唑啉酮。在該方法的一個較佳實施方式中，同時進行從由通式(III)表示的芳基腙形成由通式(II)表示的芳基三唑烷酮的步驟，以及對通過上述步驟形成的芳基三唑烷酮(II)脫氫以制備由通式(I)表示的芳基三唑啉酮的步驟。在下文中，該方法也稱為“第二方法”。 使用描述在制備芳基三唑啉酮(I)的第一方法中的與由通式(I)-(IV)制備的化合物相同的化合物。
首先，描述作為第一發(fā)明的制備芳基三唑啉酮(I)的第一方法。
制備芳基三唑啉酮(I)的第一方法在制備芳基三唑啉酮(I)的第一方法中，使用上述“第三階段”中的氧化劑對由通式(II)表示的芳基三唑烷酮脫氫，以制備由通式(I)表示的芳基三唑啉酮。
較佳地，本文中使用的由通式(II)表示的芳基三唑烷酮通過以下方式合成使由通式(IV)表示的芳基肼(或其無機酸鹽)與甲醛(HCHO)反應以形成由“第一階段”中的通式(III)表示的芳基腙，然后使芳基腙與“第二階段”中的氰酸的堿金屬鹽(堿金屬氰酸鹽)和酸反應，如上述反應方程式中所示。
在一個罐中的連續(xù)反應的各階段中，不需要分離或純化作為中間產物的芳基腙(III)或作為中間產物的芳基三唑烷酮(II)，并且通過向含有芳基腙(III)的反應液中加入氰酸的堿金屬鹽和酸(最好是有機酸)，以及在沒有催化劑或者存在氧化催化劑的條件下依次地向含有通過上述反應形成的芳基三唑烷酮(II)的反應液中加入氧化劑，目標芳基三唑啉酮(I)的合成可有效地在單個反應器中以所謂的分批方式進行。
在作為本發(fā)明的第一方法中的氧化反應的芳基三唑烷酮(II)與氧化劑的反應中，在沒有催化劑或者存在氧化催化劑的條件下，氧化劑僅直接加入含有通過用氰酸的堿金屬鹽和酸處理芳基腙(III)得到的芳基三唑烷酮(II)的反應混合液中。這樣就進行了第三階段的反應。
在本發(fā)明的第一方法中，一系列的這些反應在溶劑的存在下進行。本文中使用的溶劑是后述的溶劑，它對反應沒有不利的影響，并且能較好地部分溶解芳基腙(III)和芳基三唑烷酮(II)。
在本發(fā)明的第一方法中，第一階段至第三階段的一系列反應在較低的溫度下進行，并且能在較短的一段時間內完成，從而能得到高產率的目標化合物(芳基三唑啉酮(I))。
芳基腙(III)的合成(第一階段)以下，將接著上述反應階段更詳細地描述本發(fā)明方法的第一階段。在較佳地使用于制備本發(fā)明的芳基三唑啉酮(I)的第一方法的第一階段中，在沒有催化劑或者存在酸催化劑或堿催化劑的條件下，使芳基肼(IV)或其無機酸鹽與溶劑中的甲醛反應以形成相應的芳基腙(III)。
使用芳基肼的無機酸鹽替代芳基肼(IV)，在沒有催化劑或者存在酸催化劑或堿催化劑的條件下，該無機酸鹽只需與堿如氫氧化鈉，以及甲醛發(fā)生反應。
第一階段的反應在大氣壓下、在溫度通常為-10℃至使用的溶劑的沸點、最好是約0℃至+40℃下進行10分鐘至24小時，最好是30分鐘至5小時。在該反應中，芳基肼(IV)和甲醛在理論上只需以等摩爾的量使用。但是，使用的甲醛的量通常為，對于1mol芳基肼(IV)，使用1.0-2.0mol，最好是1.0-1.2mol，并且通常使用含有這些量的甲醛的甲醛水溶液。
用作初始物質的由通式(IV)表示的芳基肼或其無機酸鹽通常在市場上普遍有售或者易于根據(jù)描述在，例如“有機合成”合卷I第442-445頁(1956)中的已知方法來合成。
用于芳基肼的無機酸鹽的堿處理的堿的例子包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀和氫氧化鋇。其中，最好使用氫氧化鈉、氫氧化鉀等。雖然在理論上堿只需以與芳基肼的無機酸鹽等摩爾的量使用，但是使用的量通常為，對于1mol芳基肼的無機酸鹽，使用1.0-2.0mol，最好是1.0-1.2mol。
用于芳基肼(IV)與甲醛反應的酸催化劑的例子包括無機酸，如鹽酸和硫酸；有機酸，如蟻酸和乙酸；磺酸，如對甲苯磺酸；磷酸，如膦酸、磷酸和焦磷酸；以及酸式磷酸鹽，如膦酸鈉、膦酸鉀、二氫磷酸鈉、二氫磷酸鉀、焦磷酸鈉和焦磷酸鉀。
堿催化劑的例子包括無機堿，如氫氧化鈉、氫氧化鉀和碳酸鈉；以及胺，如三乙胺、吡啶和1，8-二氮雜雙環(huán)(5.4.0)-7-十一烯。使用的催化劑的量通常為芳基肼的0.01-10摩爾％。
溶劑的例子包括醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、甲氧基乙醇、正丁醇、仲丁醇、異丁醇和叔丁醇；醚，如四氫呋喃和二噁烷；腈，如乙腈和丙腈；以及有機酸，如蟻酸和乙酸?？墒褂蒙鲜鋈軇┖退幕旌先軇?，最好是使用叔丁醇和水的混合溶劑。使用的溶劑的量為，例如對于1mol芳基肼(IV)，使用100-4000ml。
溶劑的量可根據(jù)下述第二階段(芳基腙(III)與氰酸的堿金屬鹽反應的階段)和下述第三階段(芳基三唑烷酮(II)與氧化劑反應的階段)中各反應產物和反應條件適當?shù)刈兓?，并且該量不能分別確定。
芳基三唑烷酮(II)的合成(第二階段)在較佳地使用于制備本發(fā)明的芳基三唑啉酮(I)的第一方法的第二階段中，芳基腙(III)與溶劑中的氰酸的堿金屬鹽(堿金屬氰酸鹽)和作為質子源的酸(最好是有機酸)反應以形成芳基三唑烷酮(II)。通過向含有在第一階段中得到的芳基腙(III)的反應溶液中加入氰酸的堿金屬鹽和作為質子源的有機酸，該反應可分批有效地進行。
第二階段的反應在大氣壓下、在溫度通常約-10℃至+60℃、最好是約0℃至+40℃下進行1-24小時，最好是約1-5小時。
雖然芳基腙(III)和氰酸的堿金屬鹽在理論上僅需以等摩爾的量使用，但是，使用的氰酸的堿金屬鹽的量通常為，對于1mol芳基腙(III)，使用1.0-3.0mol，最好是1.0-1.5mol。
氰酸的堿金屬鹽的例子包括氰酸鈉、氰酸鉀和氰酸鈣。其中，優(yōu)選氰酸鈉。
作為質子源的酸的例子包括磷酸，如膦酸、磷酸和焦磷酸；磷酸鹽，如膦酸鈉、膦酸鉀、二氫磷酸鈉、二氫磷酸鉀、焦磷酸鈉和焦磷酸鉀；以及有機酸，如蟻酸、乙酸、丙酸和丁酸。其中，優(yōu)選有機酸。
雖然酸如有機酸僅需以與氰酸的堿金屬鹽等摩爾量的量使用，但是使用的酸(最好是有機酸)的量通常為1.0-1.2當量(超過當量約20％)，最好是1.00-1.10當量。
使用與第一階段相同的溶劑作為該溶劑。當使用有機溶劑和水的混合溶劑時，有機溶劑和水的混合比為100∶1至500(有機溶劑∶水)，最好是100∶20至200(有機溶劑∶水)。使用的溶劑的量為，對于1mol芳基腙(III)，使用100-5000ml。
芳基三唑啉酮(I)的合成(第三階段)在制備本發(fā)明的芳基三唑啉酮(I)的第一方法的第三階段中，在沒有催化劑或者存在氧化催化劑的條件下，使芳基三唑烷酮(II)與溶劑中的氧化劑反應以形成目標芳基三唑啉酮(I)。
該反應在大氣壓下、在溫度通常約-10℃至60℃、最好是約0℃至40℃下進行1-24小時，最好是約2-8小時。
氧化劑的例子包括鹵素、次鹵酸、次鹵酸鹽、高錳酸鹽、過氧化氫、過酸、烷基氫過氧化物、硝酸、二甲基亞砜和氧。需要時，氧化劑可在氧化催化劑的存在下使用。鹵素的例子包括氯、溴、碘和氟。在這些氧化劑中，優(yōu)選次鹵酸鹽中的次氯酸鈉。
當過氧化氫、過酸或烷基氫過氧化物用作氧化劑時，使用的氧化催化劑的例子包括鐵族的鹽，如氯化亞鐵、溴化亞鐵、硫酸亞鐵、氯化鈷、溴化鈷、硫酸鈷、硝酸鈷和乙酸鈷；銅鹽，如氯化銅(I)、溴化銅(I)、氯化銅(II)、溴化銅(II)、硫酸銅和乙酸銅；以及五氧化二釩、氧化鋨、氧化硒、氧化鎢、鎢酸鈉、氧化鉬、鉬酸鈉、四氯化鈦和氧化鉻。
當氧用作氧化劑時，氧化催化劑的例子包括鐵族的鹽，如氯化亞鐵、氯化鐵、溴化亞鐵、溴化鐵、硫酸亞鐵、硫酸鐵、氯化鈷、溴化鈷、硫酸鈷、硝酸鈷、乙酸鈷和氯化鎳；鐵族的絡合物，如乙酰丙酮合鐵(III)、乙酰丙酮合鈷(II)、二(亞水楊基)乙二胺合鈷(II)和氯化六氨合高鎳(II)；鉑族，如鉑和鈀；鉑族的鹽，如氯化鈀、乙酸鈀和氧化鉑；鉑族的絡合物，如氯(三苯膦)合銠和二氯二(三苯膦)合釕；銅鹽，如氯化銅(I)、溴化銅(I)、氯化銅(II)、溴化銅(II)、硫酸銅和乙酸銅；銅絡合物，如乙酰丙酮合銅(II)和二(乙二胺)合銅；鋅鹽，如氯化鋅；鋅絡合物，如三(乙二胺)合鋅；釩鹽，如五氧化二釩；釩絡合物，如氧化乙酰丙酮合釩；以及稀土元素的鹽，如氯化鈰和碘化釤。
這些催化劑單獨使用或者兩種或兩種以上結合使用。
在該反應中，芳基三唑烷酮(II)和氧化劑在理論上僅以需等摩爾的量使用。但是，使用的氧化劑的量通常為，對于1mol芳基三唑烷酮(II)，使用1.00-1.40mol，最好是1.00-1.10mol。更具體地說，例如，使用的次氯酸鈉水溶液的濃度約為5-25％(重量/重量)，最好約為5-15％。當需要使用氧化催化劑時，其使用量通常為，對于100mol％的芳基三唑烷酮(II)，使用0.01-10mol％，最好是0.1-1mol％。
使用與第一階段和第二階段中相同的溶劑作為溶劑。在使用有機溶劑和水的混合溶劑的情況下，以與前述相同的混合比使用有機溶劑和水。使用的溶劑量為，對于1mol芳基三唑烷酮(II)，使用100-6000ml。
在制備本發(fā)明的芳基三唑啉酮(I)的第一方法中，較佳的是至少在第一至第三階段的各階段中溫和地攪拌反應液。較佳地，可通過依次地向單一的反應器中加入反應所需的組分，使這些階段中所用的反應在該反應器中以所謂的分批方式來進行。
在反應完成之后，將混合溶劑(有機溶劑和水的混合溶劑)中的有機溶劑從反應液中蒸餾出來，在制備芳基三唑啉酮(I)的下一個過程中再次使用該有機溶劑。目標芳基三唑啉酮(I)通過普通的萃取液體分離操作來分離，或者在有機溶劑蒸發(fā)后，目標產物沉淀在水中，然后通過過濾來收集。為了分離或純化該目標產物，可使用下述的另一方法。在有機溶劑從反應混合物中蒸餾出來之后，將目標芳基三唑啉酮(I)溶解在堿如氫氧化鈉的水溶液中以形成鹽，并用有機溶劑清洗該鹽。隨后，加入無機酸如鹽酸進行中和，由此沉淀目標芳基三唑啉酮(I)。濾出沉淀的結晶并用水清洗，得到高純度的芳基三唑啉酮(I)。需要時，這樣得到的目標產物可通過各種方法，如用有機溶劑清洗、柱色譜和再結晶來進一步純化。
通過上述方法得到的芳基三唑啉酮(I)適宜用作，例如制造農用化學品和藥物的材料。
制備芳基三唑啉酮(I)的第二方法接著，描述制備本發(fā)明的芳基三唑啉酮(I)的第二方法。在本發(fā)明的第二方法中，從由通式(III)表示的芳基腙形成由通式(II)表示的芳基三唑烷酮的步驟(在下文中，該步驟有時被稱為“芳基三唑烷酮(II)形成步驟”)和在沒有催化劑或存在氧化催化劑的條件下由通過加入的氧氧化芳基三唑烷酮(II)的脫氫反應的步驟同時進行，以制備由通式(I)表示的芳基三唑啉酮。
如上述反應式中所示，在芳基三唑烷酮(II)形成步驟中，用甲醛與由通式(IV)表示的芳基肼或其無機酸鹽反應以形成由通式(III)表示的芳基腙，然后使芳基腙與氰酸的堿金屬鹽(堿金屬氰酸鹽)和酸反應。
通過向由通式(III)表示的芳基腙中加入氰酸的堿金屬鹽和酸以及在沒有催化劑或存在氧化催化劑的條件下向反應液中加入氧，同時進行芳基三唑烷酮(II)的脫氫反應的步驟。
在一個罐中的這些連續(xù)反應中，不需要分離或純化作為中間產物的芳基腙(III)或作為中間產物的芳基三唑烷酮(II)，并且，通過向含有芳基腙(III)的反應液中加入氰酸的堿金屬鹽和酸(最好是有機酸)形成芳基三唑烷酮(II)的步驟，和在沒有催化劑或存在氧化催化劑的條件下由通過加入氧氧化的脫氫反應的步驟同時進行，即兩個階段的反應在單個反應器中同時進行，由此能有效地合成目標芳基三唑啉酮(I)。
在本發(fā)明的第二方法中，一系列的這些反應通常在溶劑的存在下進行。本文中使用的溶劑對反應沒有不利的影響，并且能較好地部分溶解芳基腙(III)和芳基三唑烷酮(II)。
在本發(fā)明的第二方法中，一系列的這些反應在較短的時間內完成，從而能得到高產率的芳基三唑啉酮(I)。
接著，將主要參照制備芳基三唑啉酮(I)的第二方法與制備芳基三唑啉酮(I)的第一方法、制備初始物質的方法等的區(qū)別，對其進行更詳細的描述。
芳基腙(III)的合成用與在上述本發(fā)明的第一方法中形成芳基腙(III)相同的方法，合成用于形成用來制備本發(fā)明的芳基三唑啉酮(I)的第二方法中的芳基三唑烷酮(II)的芳基腙(III)。
那就是說，在沒有催化劑或者存在酸催化劑或堿催化劑的條件下，使芳基肼(IV)或其無機酸鹽與溶劑中的甲醛反應，以形成芳基腙(III)。
同時，在本發(fā)明的第二方法中，使用“芳基肼的無機酸鹽”替代作為形成芳基腙(III)的物質的芳基肼(IV)，其與上述第一方法相似。在這種情況下，在本發(fā)明的第二方法中，使芳基肼的無機酸鹽與堿和甲醛反應，較佳的是使用含有所得的芳基腙(III)的反應液而無需將芳基腙(III)從反應液中分離出來，以合成芳基三唑啉酮(I)。
作為芳基肼(IV)或其無機酸鹽、堿催化劑、酸催化劑和溶劑，在相同的條件下，使用前述于第一方法的“芳基腙(III)的合成”中的那些物質。但是，使用的反應溶劑的量最好為，對于1mol芳基肼(IV)，使用300-3000ml。
芳基三唑啉酮(I)的合成在形成較好地使用于制備本發(fā)明的芳基三唑啉酮(I)的第二方法的芳基三唑啉酮(I)的步驟中，向含有上述所得的芳基腙(III)的反應液中加入氰酸的堿金屬鹽(堿金屬氰酸鹽)和作為質子源的酸(最好是有機酸)，并在沒有催化劑或者存在氧化催化劑的條件下，向反應液中進一步引入(加入)氧用于脫氫反應，由此形成目標芳基三唑啉酮(I)。
形成芳基三唑啉酮(I)的步驟在溫度通常約-10℃至+100℃、最好是約0℃至60℃下進行1-24小時，最好是約1-10小時。
雖然芳基腙(III)和氰酸的堿金屬鹽在理論上僅需以等摩爾的量使用，但是，使用的氰酸的堿金屬鹽的量通常為，對于1mol芳基腙(III)，使用1-5mol，最好是1-3mol。
氰酸的堿金屬鹽的例子包括在上述第一方法中用于合成芳基三唑烷酮(II)的相同的化合物。其中，優(yōu)選氰酸鈉和氰酸鉀。
作為質子源的酸的例子包括與在上述第一方法中用于合成芳基三唑烷酮(II)的相同的酸。雖然僅需以與氰酸的堿金屬鹽等摩爾的量使用該酸，但是，其使用量通常為1mol氰酸的堿金屬鹽的0.5-3.0mol，最好是0.5-1.1mol。
氧化催化劑的例子包括鐵族的鹽，如氯化亞鐵、氯化鐵、溴化亞鐵、溴化鐵、硫酸亞鐵、硫酸鐵、氯化鈷、溴化鈷、硫酸鈷、硝酸鈷、乙酸鈷和氯化鎳；鐵族的絡合物，如乙酰丙酮合鐵(III)、乙酰丙酮合鈷(II)、二(亞水楊基)乙二胺合鈷(II)和氯化六氨合高鎳(II)；鉑族，如鉑和鈀；鉑族的鹽，如氯化鈀、乙酸鈀和氧化鉑；鉑族的絡合物，如氯(三苯膦)合銠和二氯二(三苯膦)合釕；銅鹽，如氯化銅(I)、溴化銅(I)、氯化銅(II)、溴化銅(II)、硫酸銅和乙酸銅；銅絡合物，如乙酰丙酮合銅(II)和二(乙二胺)合銅；鋅鹽，如氯化鋅；鋅絡合物，如三(乙二胺)合鋅；釩鹽，如五氧化二釩；釩絡合物，如氧化乙酰丙酮合釩；以及稀土元素的鹽，如氯化鈰和碘化釤。
這些催化劑單獨使用或者兩種或兩種以上結合使用。在這些氧化催化劑中，優(yōu)選二價銅鹽，如硫酸銅和乙酸銅。氧化催化劑的使用量為100mol％的芳基腙(III)的0.01-10mol％，最好是0.1-1mol％。
在脫氫反應步驟中氧氣的引入(加入)通過將反應系統(tǒng)置于氧氣氛中、或者將氧氣吹入反應液中、或者將空氣吹入反應液中來進行。在氧加入過程中反應系統(tǒng)內的壓力通常為1-10個大氣壓(1×103-1×104hPa)，最好是1-3個大氣壓(1×103-3×103hPa)。
使用用于上述第一方法中的芳基三唑烷酮(II)的合成的相同的溶劑作為溶劑，例如使用有機溶劑和水的混合溶劑。以與前述相同的混合比使用有機溶劑和水。使用的溶劑量為，對于1mol芳基腙(III)，使用100-5000ml，最好是300-4000ml。
形成芳基三唑啉酮(I)的步驟通過向同一個反應器中依次地加入反應階段所需的組分理想地以所謂分批方式進行。
在反應完成之后，將使用的混合溶劑中的有機溶劑從反應液中蒸餾出來，在制備芳基三唑啉酮(I)的下一個過程中再次使用該有機溶劑。目標芳基三唑啉酮(I)通過普通的萃取液體分離操作來分離，或者在有機溶劑蒸發(fā)后，目標產物沉淀在水中，然后通過過濾來收集。需要時，目標產物(I)可通過各種方法，如柱色譜和再結晶進一步純化。
為了分離或純化該目標產物(I)，可使用下述的另一方法。在有機溶劑從上述反應混合物中蒸餾出來之后，加入無機堿的水溶液溶解水中的芳基三唑啉酮(I)，接著用有機溶劑清洗之。隨后，加入無機酸如鹽酸以中和芳基三唑啉酮(I)的鹽，由此沉淀目標產物(I)。濾出沉淀的結晶并用水清洗，得到高純度的芳基三唑啉酮(I)。
通過上述方法得到的芳基三唑啉酮(I)適宜用作，例如制造農用化學品和藥物的物質。
在制備本發(fā)明的芳基三唑啉酮(I)的第一方法中，反應在較低的溫度下進行并以較短的時間完成，從而能得到高產率的目標化合物芳基三唑啉酮(I)。最終的目標產物芳基三唑啉酮(I)的分離易于通過，例如蒸餾溶劑來進行。
在本發(fā)明的較佳實施方式中，如果上述所有階段(第一至第三階段)的反應在一個罐中進行，則它們可用少量的能量來促進，結果，能以較低的成本提供目標化合物-純化的芳基三唑啉酮。此外，本發(fā)明的制備芳基三唑啉酮的方法可較好地在工業(yè)上大規(guī)模應用，即，該方法是工業(yè)上有利的方法。
特別是在本發(fā)明的制備芳基三唑啉酮的第二方法中，與使用次鹵酸鹽或鹵素進行氧化反應的常規(guī)方法相比，本方法在脫氫步驟中使用氧氧化，因此可在安全和溫和的條件下，以較低的成本簡便地得到目標化合物。
在本發(fā)明的較佳實施方式中，用氧氧化的脫氫反應步驟和形成目標化合物的中間體芳基三唑烷酮(II)的步驟可在同一容器中同時進行，因而可以縮短反應時間。因此，該方法可較好地在工業(yè)上大規(guī)模應用，即，該方法是工業(yè)上有利的方法。
實施例將參照以下實施例進一步描述本發(fā)明，但是應該說明的是，本發(fā)明無論如何不限于這些實施例。
實施例11-苯基-1，2，4-三唑-5-酮的制備在一個2升的四頸燒瓶中，攪拌250ml叔丁醇和54g苯肼，并在冰水浴中將所得的溶液冷卻至5℃。向溶液中加入0.1g乙酸，并滴加43.8g 36％的甲醛水溶液20分鐘。在滴加之后，用冰水冷卻攪拌反應混合物15分鐘。隨后，一次加入100ml水中的35.8g氰酸鈉漿液。在加入之后，反應混合物的溫度升高了10℃。
在氰酸鈉的加入完成后，將反應混合物冷卻至5℃，并滴加39g乙酸10分鐘。在滴加之后，移去冰水浴，在室溫(24℃)將反應混合物攪拌約2小時。
在2小時的攪拌后，將反應混合物冷卻至約10℃，滴加335g由39g氯氣和含有44.3g氫氧化鈉的水溶液制備的12％的次氯酸鈉溶液50分鐘。在滴加之后，用冰水冷卻攪拌反應混合物60分鐘，然后，在室溫進一步攪拌5小時。
在攪拌過程中，沉淀出棕色的結晶。通過過濾收集沉淀的結晶并用300ml水清洗。風干這些結晶以得到68.5g(產率85％)上述目標化合物。該化合物的熔點為182-183℃。
實施例21-(2，4-二氯苯基)-1，2，4-三唑-5-酮的制備在一個2升的四頸燒瓶中，放置250ml叔丁醇和50g 2，4-二氯苯肼鹽酸鹽，并用氮氣吹掃該燒瓶。然后，在25℃加入通過將9.8g氫氧化鈉溶解在49ml水中得到的氫氧化鈉水溶液。在攪拌約10分鐘后，將反應混合物進行冰水冷卻，并在10℃滴加20.5g 36％的甲醛水溶液10分鐘。在滴加之后，用冰水冷卻攪拌反應混合物30分鐘。
在10℃，通過使用滴液漏斗向反應混合物中一次加入20.1g懸浮在80ml水中的氰酸鈉。使用10ml水洗出粘附在滴液漏斗上的氰酸鈉，并將清洗液注入燒瓶中。
隨后，在氰酸鈉加入之后，立即滴加18.4g乙酸10分鐘。
然后，移去冰水冷卻浴，并將反應混合物在室溫攪拌2小時。在攪拌過程中，反應溫度升高約5℃并慢慢地回到室溫(25℃)。
再次將反應混合物進行冰水冷卻，并在10℃滴加357g 5％的次氯酸鈉水溶液40分鐘。在滴加之后，用冰水冷卻攪拌反應混合物1小時，然后，在室溫進一步攪拌4小時。在攪拌過程中，沉淀出棕色的結晶。通過過濾收集沉淀的結晶并用水來清洗。風干這些結晶以得到46.8g(產率87％)上述目標化合物。該化合物的熔點為188-189℃。
實施例31-(2-甲基苯基)-1，2，4-三唑-5-酮的制備在一個5升的四頸燒瓶中，攪拌1000ml叔丁醇和238g 2-甲基苯基肼鹽酸鹽。向所得溶液中加入通過將63g氫氧化鈉溶解在300ml水中得到的氫氧化鈉水溶液。在攪拌了約15分鐘后，在冰水浴中將反應混合物冷卻至5℃，并滴加131g36％的甲醛水溶液45分鐘。在滴加之后，用冰水冷卻攪拌反應混合物20分鐘。隨后，一次加入600ml水中的117g氰酸鈉漿。在加入之后，反應混合物的溫度升高了15℃。在氰酸鈉的加入完成后，將反應混合物冷卻至5℃，并滴加110g乙酸20分鐘。在滴加之后，移去冰水冷卻浴，在室溫將反應混合物攪拌約3小時。
在3小時的攪拌后，將反應混合物冷卻至約10℃，并滴加1000g 12％的次氯酸鈉溶液90分鐘。在滴加之后，用冰水冷卻攪拌反應混合物60分鐘，然后，在室溫進一步攪拌5小時。
接著，在攪拌下將反應混合物慢慢地加熱至約100℃以從反應混合物中蒸餾出叔丁醇，并濃縮之。過一會兒，通過過濾收集凝固的殘余物并用1000ml的水清洗。干燥所得的粗結晶并用500ml二異丙基醚清洗以得到207g(產率79％)上述目標化合物。該化合物的熔點為148-149℃。
實施例41-(2，4-二氯苯基)-1，2，4-三唑-5-酮在一個2升的四頸燒瓶中，將30g氫氧化鈉溶解在170ml水中，并加入700ml叔丁醇。將該混合物進行水冷卻，并在20℃加入59g 36％的甲醛水溶液。然后，添加137g 2，4-二氯苯肼鹽酸鹽10分鐘。在添加之后，在20℃攪拌反應混合物2小時。在冰水冷卻浴中將該反應混合物冷卻至10℃，并一次加入144g氰酸鉀、150ml水和370mg醋酸銅(II)一水合物。用氧氣吹掃反應容器，并立即滴加109g醋酸和100ml水的混合物20分鐘。在滴加完成后，在10℃將反應混合物置于氧氣氛中攪拌5小時，然后在55℃進一步攪拌3小時。
在減壓下，從反應混合物中蒸餾出叔丁醇使之濃縮。向濃縮物中加入200ml甲苯。然后，用60ml 40％的氫氧化鈉水溶液萃取該混合物三次。用200ml甲苯清洗水層兩次，并加入200ml濃縮的鹽酸。過濾沉淀的結晶，用200ml水清洗兩次并干燥之，得到130g(產率88％)上述目標化合物。該化合物的熔點為188-189℃。
實施例51-(2，4-二氯苯基)-1，2，4-三唑-5-酮的制備在一個2升的四頸燒瓶中，在20℃將59g 36％的甲醛水溶液和0.1g醋酸加入700ml叔丁醇和170ml水中。然后，添加113g 2，4-二氯苯肼10分鐘，接著攪拌2小時。在冰水冷卻浴中將該反應混合物冷卻至10℃，并一次加入144g氰酸鉀、150ml水和370mg醋酸銅(II)一水合物。然后，使空氣吹入反應液中，并立即滴加109g醋酸和100ml水的混合物20分鐘。在滴加完成后，在10℃用吹入空氣法將該反應混合物攪拌8小時，然后在55℃進一步攪拌3小時。
在減小的壓力下，從反應混合物中蒸餾出叔丁醇使之濃縮。通過過濾收集凝固的殘余物并用400ml的水清洗。干燥粗結晶以得到137g(產率93％)上述目標化合物。該化合物的熔點為188-189℃(從甲苯再結晶)。
實施例6-13用與實施例4或實施例5相同的方法合成具有不同取代基的芳基三唑啉酮。芳基三唑啉酮的結構及其熔點列于表1。
表1


元素或烷基前的數(shù)字表示上述通式的苯環(huán)上的數(shù)字。例如，2，3-Cl2表示氯連結在上述通式中苯環(huán)的2-位和3-位上。
Cl氯，F(xiàn)氟，Br溴，Me甲基，Et乙基，nPr正丙基，iPr異丙基工業(yè)應用性如上所述，用來制備本發(fā)明的芳基三唑啉酮的第一方法用作制備芳基三唑啉酮的方法，它易于通過使用更廉價的物質以較低的成本更簡便地實行，而用來制備本發(fā)明的芳基三唑啉酮的第二方法用作制備芳基三唑啉酮的方法，它可在安全和溫和的條件下，以較低的成本更簡便地實行。第一方法和第二方法特別適用于能較好地用作用來制造農用化學品和藥物的物質的芳基三唑啉酮的大規(guī)模的工業(yè)生產。
權利要求
1.一種制備由通式(I)表示的芳基三唑啉酮的方法 式中，X是鹵原子或1-6個碳原子的低級烷基，n是0-5的整數(shù)，并且當n是不小于2的整數(shù)時，多個X可以相同或不同，所述方法包含用氧化劑對由通式(II)表示的芳基三唑烷酮脫氫的步驟 式中，X和n與通式(I)中的相同。
2.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，所述用氧化劑對芳基三唑烷酮脫氫按以下方式進行預先用氰酸的堿金屬鹽和酸與由通式(III)表示的芳基腙反應，形成由通式(II)表示的芳基三唑烷酮，然后在沒有催化劑或存在氧化催化劑的條件下向反應液中添加氧化劑而無需將芳基三唑烷酮從反應液中分離出來 式中，X是鹵原子或1-6個碳原子的低級烷基，n是0-5的整數(shù)，并且當n是不小于2的整數(shù)時，多個X可以相同或不同。
3.根據(jù)權利要求1或2所述的方法，其特征在于所述氧化劑是鹵素、次鹵酸、次鹵酸鹽、高錳酸鹽、過氧化氫、過酸、烷基氫過氧化物、硝酸、二甲基亞砜和氧中的任一種。
4.根據(jù)權利要求2所述的方法，其特征在于，所述芳基腙(III)與氰酸的堿金屬鹽和酸的反應按以下方式進行在沒有催化劑或者存在酸催化劑或堿催化劑的條件下，預先用甲醛與由通式(IV)表示的芳基肼反應，形成由通式(III)表示的芳基腙，并向所得的反應液中添加氰酸的堿金屬鹽和酸而無需將芳基腙(III)從反應液中分離出來 式中，X是鹵原子或1-6個碳原子的低級烷基，n是0-5的整數(shù)，并且當n是不小于2的整數(shù)時，多個X可以相同或不同。
5.根據(jù)權利要求4所述的方法，其特征在于用芳基肼的無機酸鹽替代所述芳基肼(IV)，并用堿處理。
6.一種制備由通式(I)表示的芳基三唑啉酮(I)的方法 式中，X是鹵原子或1-6個碳原子的低級烷基，n是0-5的整數(shù)，并且當n是不小于2的整數(shù)時，多個X可以相同或不同，所述方法包含向由通式(III)表示的芳基腙中添加氰酸的堿金屬鹽和酸 式中，X和n與通式(I)中的相同，進而，在沒有催化劑或者存在氧化催化劑的條件下添加氧，同時進行形成由通式(II)表示的芳基三唑烷酮(II)的反應和由前述反應形成的芳基三唑烷酮(II)的脫氫反應， 式中，X和n與通式(I)中的相同。
7.根據(jù)權利要求6所述的制備芳基三唑啉酮(I)的方法，其特征在于所述方法包含在沒有催化劑或者存在酸催化劑或堿催化劑的條件下，用甲醛與由通式(IV)表示的芳基肼反應，形成由通式(III)表示的芳基腙，并向反應液中添加氰酸的堿金屬鹽和酸而無需將芳基腙(III)從反應液中分離出來，進而在沒有催化劑或者存在氧化催化劑的條件下添加氧 式中，X是鹵原子或1-6個碳原子的低級烷基，n是0-5的整數(shù)，并且當n是不小于2的整數(shù)時，多個X可以相同或不同。
8.根據(jù)權利要求6所述的制備芳基三唑啉酮(I)的方法，其特征在于，所述方法包含使用芳基肼的無機酸鹽替代芳基肼(IV)，用甲醛和堿與所述無機酸鹽反應，形成由通式(III)表示的芳基腙，向反應液中添加氰酸的堿金屬鹽和酸而無需將芳基腙(III)從反應液中分離出來，進而在沒有催化劑或者存在氧化催化劑的條件下添加氧。
全文摘要
本發(fā)明的一個目的是提供一種制備芳基三唑啉酮的新方法，它可通過使用更便宜的物質以更低的成本更簡便地實行。本發(fā)明的另一個目的是提供一種制備芳基三唑啉酮的新方法，它可在更安全、更溫和的條件下以更低的成本更簡便地實行。本文中提供了一種制備由以下通式(I)表示的芳基三唑啉酮的方法，它包含用氧化劑對由以下通式(II)表示的芳基三唑烷酮脫氫的步驟。還提供了一種制備由以下通式(I)表示的芳基三唑啉酮的方法，它包含向由以下通式(III)表示的芳基腙中添加氰酸的堿金屬鹽和酸，進而在沒有催化劑或者存在氧化催化劑的條件下添加氧。式中，X是鹵原子或1－6個碳原子的低級烷基，n是0－5的整數(shù)，并且當n是不小于2的整數(shù)時，多個X可以相同或不同。
文檔編號C07B61/00GK1457338SQ01815631
公開日2003年11月19日 申請日期2001年7月30日 優(yōu)先權日2000年8月8日
發(fā)明者木戶庸裕, 大野利治, 沖田洋行, 森田健, 楠雅幸, 保原智 申請人:北興化學工業(yè)株式會社