一種去氫樅酸基b環(huán)并噻唑?硫脲化合物的合成方法
【專(zhuān)利摘要】一種去氫樅酸基B環(huán)并噻唑?硫脲化合物的合成方法，包括如下步驟：以去氫樅酸為原料制備去氫樅酸甲酯，隨后在乙酸?乙酸酐的混合溶液中用CrO3氧化得到7?羰基去氫樅酸甲酯，進(jìn)一步在乙酸中與溴反應(yīng)生成6?溴?7?羰基去氫樅酸甲酯，再與硫脲在乙酸中反應(yīng)，合成得到去氫樅酸基B環(huán)并噻唑?胺中間體，之后與一系列異硫氰酸酯反應(yīng)得到去氫樅酸基B環(huán)并噻唑?硫脲化合物。本發(fā)明首次實(shí)現(xiàn)了去氫樅酸基B環(huán)并噻唑?硫脲化合物的合成。抑菌活性測(cè)試表明，去氫樅酸基B環(huán)并噻唑?硫脲化合物具有一定的抑菌活性，擴(kuò)大了去氫樅酸的應(yīng)用范圍。所用去氫樅酸為天然產(chǎn)物松香的成分，制備方法簡(jiǎn)單，成本低。
【專(zhuān)利說(shuō)明】
一種去氫樅酸基B環(huán)并噻唑-硫脲化合物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，特別是一種基于去氫樅酸、噻唑和硫脲的新型功 能化合物--去氫樅酸基B環(huán)并噻唑-硫脲化合物的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 噻唑類(lèi)化合物廣泛存在于許多天然產(chǎn)物和生物活性分子中，并表現(xiàn)出抑菌、除草、 抗癌和抗病毒等廣泛的生物活性。硫脲類(lèi)化合物也表現(xiàn)出廣泛的生物活性，如抑菌、除草、 殺蟲(chóng)、調(diào)節(jié)植物生長(zhǎng)、抗腫瘤等。目前這兩類(lèi)化合物大多對(duì)人體表現(xiàn)出低毒性的優(yōu)點(diǎn)，因此 被廣泛應(yīng)用于農(nóng)藥和醫(yī)藥領(lǐng)域，值得人們進(jìn)一步研究，從而開(kāi)發(fā)出更多更有效的藥物。
[0003] 松香是一種可再生天然資源。我國(guó)是世界上松香產(chǎn)量最大的國(guó)家，但我國(guó)松香的 深加工率較低，需要不斷地開(kāi)發(fā)松香深加工的新方法和新技術(shù)，從而加快松香產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。 去氫樅酸又稱(chēng)脫氫松香酸、脫氫樅酸，是松香中的天然成分，也是歧化松香的主要成分。去 氫樅酸本身就有一定的抑菌活性，并且，基于去氫樅酸骨架進(jìn)行改性得到的新型化合物也 具有多種生物活性，如除草、抗病毒、抑菌、抗腫瘤等，值得進(jìn)一步研究。
[0004] 本發(fā)明去氫樅酸基B環(huán)并噻唑-硫脲化合物是一種新型的功能化合物，該物質(zhì)及其 合成方法到目前為止未見(jiàn)國(guó)內(nèi)外報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是提供一種去氫樅酸基B環(huán)并噻唑-硫脲化合物的合成方法，制備方 法簡(jiǎn)單，所得產(chǎn)物成本低。
[0006] 本發(fā)明采用以下技術(shù)方案達(dá)到上述目的：一種去氫樅酸基B環(huán)并噻唑-硫脲化合 物，化合物的結(jié)構(gòu)通式為：
[0008] 其中R為苯基、間氟苯基、對(duì)氟苯基、對(duì)氯苯基、鄰甲苯基、間甲苯基、對(duì)甲苯基、鄰 甲氧基苯基、間甲氧基苯基、對(duì)甲氧基苯基、甲基、乙基、丙基、異丙基的任意一種。
[0009] 所述的去氫樅酸基B環(huán)并噻唑-硫脲化合物的合成方法，按下式反應(yīng)：
[0010]
[0011] 式中所述的異硫氰酸酯RNCS為苯基異硫氰酸酯、間氟苯基異硫氰酸酯、對(duì)氟苯基 異硫氰酸酯、對(duì)氯苯基異硫氰酸酯、鄰甲苯基異硫氰酸酯、間甲苯基異硫氰酸酯、對(duì)甲苯基 異硫氰酸酯、鄰甲氧基苯基異硫氰酸酯、間甲氧基苯基異硫氰酸酯、對(duì)甲氧基苯基異硫氰酸 酯、甲基異硫氰酸酯、乙基異硫氰酸酯、丙基異硫氰酸酯、異丙基異硫氰酸酯的任意一種。
[0012] 中間體制備方法包括如下步驟：
[0013] (1)中間體去氫縱酸甲酯的制備
[0014] 向50mL的三口瓶中加入lO.Og去氫樅酸，常溫下緩慢滴加25mL氯化亞砜，滴畢加熱 攪拌，回流反應(yīng)5h，反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸出過(guò)量的二氯亞砜。隨后在75°C下緩慢滴加20mL甲 醇，滴畢再反應(yīng)2h，反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸出過(guò)量的甲醇。再用20mL飽和NaHC0 3水溶液洗滌1-2 次，抽濾后得到粘稠狀的淺棕黃色去氫樅酸甲酯。
[0015] (2)中間體7-羰基去氫樅酸甲酯的制備
[0016]向50mL的三口瓶中加入8.0g去氫樅酸甲酯、10mL冰乙酸和10mL乙酸酐，隨后加入 2.6g三氧化絡(luò)，常溫下攪拌反應(yīng)48h，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液倒入200mL去離子水中，用100mL石 油醚萃取3次，隨后有機(jī)層用10 %鹽酸洗滌3次，再用飽和NaHC03水溶液洗滌3次，用無(wú)水硫 酸鎂干燥后，減壓蒸餾除去石油醚，剩余物質(zhì)用硅膠柱層析分離提純，洗脫劑按體積比為乙 酸乙酯:石油醚=1:20，得到7-羰基去氫樅酸甲酯。
[0017] ⑶中間體6-溴-7-羰基去氫樅酸甲酯的制備
[0018] 向50mL雙口燒瓶中，加入10g 7-羰基去氫樅酸甲酯和10 . OmL冰乙酸，攪拌升溫至 60°C。隨后，滴加5. OmL含溴素的冰乙酸溶液，其中溴素的量為2. lmL。滴加完畢，繼續(xù)反應(yīng) 20min。減壓蒸餾除去乙酸，剩余物用二氯甲燒溶解，用飽和NaHC03水溶液洗滌至無(wú)色，再水 洗3次。干燥、過(guò)濾后，減壓蒸餾除去二氯甲烷，用體積比為二氯甲烷:石油醚= 1:5的混合溶 劑重結(jié)晶，得到6-溴-7-羰基去氫樅酸甲酯。
[0019] ⑷中間體去氫樅酸基B環(huán)并噻唑-胺的制備
[0020] 向25mL雙口燒瓶中，加入4.0g 6-溴-7-羰基去氫樅酸甲酯、1.5g硫脲和10 . OmL冰 乙酸，加入20yL溴素，攪拌下升溫至105°C，反應(yīng)12h。減壓蒸餾除去冰乙酸，剩余物用二氯甲 烷溶解，水洗3次，干燥后再次減壓蒸餾除去二氯甲烷，剩余物用硅膠柱層析分離提純，洗脫 劑按體積比為乙酸乙酯:石油醚=1:5，得到去氫樅酸基B環(huán)并噻唑-胺。
[0021] 本發(fā)明的有益效果：
[0022] 本發(fā)明以松香中的天然成分去氫樅酸為原料，通過(guò)一系列的反應(yīng)，將噻唑和硫脲 兩個(gè)活性基團(tuán)引入去氫樅酸的骨架中，制備得到去氫樅酸基B環(huán)并噻唑-硫脲化合物。擴(kuò)展 了松香的用途，提高了松香產(chǎn)品的附加值，為去氫樅酸的深加工提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
【具體實(shí)施方式】
[0023] 以下通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步說(shuō)明。
[0024] 實(shí)施例1
[0025]化合物a的制備：
[0027]向25mL雙口燒瓶中，加入0.20g去氫樅酸基B環(huán)并噻唑-胺、0.10g苯基異硫氰酸酯 和5mL乙腈，攪拌下加熱至回流，反應(yīng)8h，待反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸餾除去乙腈，剩余物用硅膠柱 層析分離提純，洗脫劑按體積比為乙酸乙酯：石油醚=1:10,得到化合物ac^m.p. 175.0~ 176.0°C；IR(KBr,v/cm_1): 3149.22(vN-H), 2955.76,2853.49(vCa-H), 1726.96(vc=〇), 1599.71 (vc=s) ,1511.11,1459.49(vAr-c=c)，1382.53(vc- n), 1029.97^^04)5? Mffi(600MHz，CDCl3) 5：13.31(s,lH,Ph-NH),9.98(s,lH,thizole-NH),7.89(s,2H,H-Ph),7.63(d,J=1.5Hz,lH, H-14),7.47(tJ = 7.9Hz,2H,H-Ph),7.30(d,J = 7.4Hz,lH,H-Ph),7.23(dJ = 8.0Hz,lH,H-ll),7.19(dd J = 8.0,1.8Hz,1H,H-12),3.78(s,1H,H-5),3.69(s,3H,C00CH3) ,2.94(m,lH, H-15) ,2.34(d,J = 9.3Hz,lH, Hi-e) ,1.94-1.81 (m,5H,H-3,H-2, Hi-a) ,1.61( s,3H,H-19), 1.30(dd，J=10.2,6.9Hz，6H，H-16，H-17)，1.14(s，3H，H-20) ;13C 匪R(150MHz，CDC13)S: 178.13,175.89,170.83,159.65,157.78,147.17,144.34,138.37,138.16,128.93,128.51, 126.99,126.03,123.77,123.50,122.54,121.22,52.77,46.72,46.48,39.28,37.27, 35·28，33·66，24·05，23·74，21·93，18·12，17·56;ESI-MS m/z:519·80[M+H] + ·
[0028] 實(shí)施例2
[0029] 化合物b的制備
[0031]向25mL雙口燒瓶中，加入0.20g去氫樅酸基B環(huán)并噻唑-胺、0.1 lg間氟苯基異硫氰 酸酯和5mL乙腈，攪拌下加熱至回流，反應(yīng)8h，待反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸餾除去乙腈，剩余物用硅 膠柱層析分離提純，洗脫劑按體積比為乙酸乙酯:石油醚=1:10,得到化合物187.0 ~188.0°C ;IR(KBr，v/cm-3 :3155 ·81( νΝ-η) ,2954.44( vCa-η) ,1727.40( vc=0) ,1612.42 (vc=s)，1508· 74,1450 ·45(vAr-c=c)，1382 ·07(vc-ν)，1031 · 71 (vc-〇-c);咕 NMR(600MHz，CDC13) 5：13.53(s,lH,Ph-NH),10.48(s,lH,thizole-NH),7.95(s,lH,H-Ph),7.63(s,1H,H-14), 7.58(s,lH,H-Ph) ,7.40(dd,J=14.8,7.7Hz,lH,H-Ph),7.24(d,J = 8.0Hz,lH,H-ll),7.21 (dd,J = 8.0,1.6Hz,lH,H-12),6.98(t,J = 7.4Hz,lH,H-Ph) ,3.80(s,lH,H-5),3.73(s,3H, C00CH3),2.95(m,lH,H-15),2.35(d ,J = 6.0Hz,lH,Hi-e),1.89(m,5H,H-3,H-2,Hi-a),1.63 (s,3H,H-19) ,1.31(dd, J=14.4,6.9Hz,6H,H-16,H-17), 1.15(s , 3H,H-20) ； 13C NMR (150MHz，CDC13)δ 178.26,175.71，163.59,161.82,159.70,147.20,144.33,140.02， 129.89,128.52,127.17,123.86,122.68,121.14,118.56,112.58,110.31,52.84,46.75， 46·53，39·30，37·33，35·26，33·66，26·93，24·11，23·69，21·96，17·55;ESI-MS m/z:537·81 [M+H]+.
[0032] 實(shí)施例3
[0033] 化合物c的制備：
[0035] 向25mL雙口燒瓶中，加入0.20g去氫樅酸基B環(huán)并噻唑-胺、Ο . 1 lg對(duì)氟苯基異硫氰 酸酯和5mL乙腈，攪拌下加熱至回流，反應(yīng)8h，待反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸餾除去乙腈，剩余物用硅 膠柱層析分離提純，洗脫劑按體積比為乙酸乙酯：石油醚=1:10,得到化合物Cc^m.p. 191.0 ~192.0°C ;IR(KBr，v/cm-3 :3280 ·93( νΝ-η) ,2951.97( vCa-η) ,1713.10(vc=0)，1623.29 (vc=s) ,1506.74,1434.68(vAr-c=c) ,1378.11 (vC-n) ,1035.27(vC-〇-c)cm_1；1H NMR(600MHz, CDCl3)S: 13.22(s，lH，Ph-NH) ,10.01 (s，lH，thizole-NH) ,7.80(s，2H，H-Ph) ,7.58((1, J = 1.6Hz，lH，H-14)，7.23(d，J = 8.0Hz，lH，H-ll)，7.20(dd，J = 8.0，1.8Hz，lH，H-12)，7.16(t， J = 8.6Hz，2H，H-Ph)，3.79(s，lH，H-5)，3.69(s，3H，C00CH3)，2.94(dq，J=13.8,6.9Hz，lH， H-15) ,2.34(d,J = 5.9Hz,lH, Hi-e) ,1.94-1.80(m,5H,H-3,H-2,Hi-a) ,1.61( s,3H,H-19), 1.28(t，J = 6.7Hz，6H，H-16，H-17)，1.14(s，3H，H-20) ;13C 匪 R( 150MHz，CDC13)S :178.13， 176.29,161.45,159.82,147.18,144.26,134.28,128.59,127.03,125.55,123.72,122.68， 121.16,115.78,115.63,52.77,46.69,46.48,39.28,37.31,35.26,33.64,24.02,23.75， 21·92，18·11，17·55;ESI-MS m/z:537·81[M+H] + ·
[0036] 實(shí)施例4
[0037] 化合物d的制備：
[0039] 向25mL雙口燒瓶中，加入0.20g去氫樅酸基B環(huán)并噻唑-胺、0.13g對(duì)氯苯基異硫氰 酸酯和5mL乙腈，攪拌下加熱至回流，反應(yīng)8h，待反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸餾除去乙腈，剩余物用硅 膠柱層析分離提純，洗脫劑按體積比為乙酸乙酯:石油醚=1:10,得到化合物cLm.p. 154.0 ~155. (TC dtUKBr.v/cm-1) :3153 ·53(νΝ-η) ,2953.31,2867.33( vCa-η) ,1727.21( vc=0)， 1612 · 76(vc=s)，1511 · 59(vAr-c=c)，1379 · 53(vc-n)，1031 · 64(vc-〇-c) JH NMR(600MHz，αχη3)δ: 13.33(s，lH，Ph-NH)，9.98(s，lH，thizole-NH)，7.84(s，2H，H-Ph)，7.59(d，J=1.5Hz，lH，H-14)，7.42(d，J = 8.6Hz，2H，H-Ph)，7.24(d，J = 8.0Hz，lH，H-ll)，7.20(dd，J = 8.0，1.7Hz， 1H，H-12)，3.79(s，lH，H-5)，3.70(s，3H，⑶OCH3)，3.(n-2.87(m，lH，H-15)，2.35(d，J= 6.0Hz，1H，Hi- e)，1.94-1.82(m，5H，H-3，H-2，Hi-a) ,1.61(s，3H，H-19)，1.30(dd，J = 9.7， 6·9Hz，6H，H-16，H-17)，1·14(s，3H，H-20);13C 匪R(150MHz，CDC13)S: 178.10,175.96， 174.00,164.91,159.87,147.18,144.32,136.92,133.73,131.27,128.96,128.50,127.13， 124.66，123.78，122.70，121.24，52.79，46.68，46.44，39.34，37.30，35.26，33.66，26.93， 24·07，23·80，21·93，17·56;ESI-MS m/z:553·75[M+H] + ·
[0040] 實(shí)施例5
[0041] 化合物e的制備：
[0043]向25mL雙口燒瓶中，加入0.20g去氫樅酸基B環(huán)并噻唑-胺、Ο . 1 lg鄰甲苯基異硫氰 酸酯和5mL乙腈，攪拌下加熱至回流，反應(yīng)8h，待反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸餾除去乙腈，剩余物用硅 膠柱層析分離提純，洗脫劑按體積比為乙酸乙酯：石油醚=1 : 10,得到化合物e。 m.p .186.3.0~187.(TC; IR(KBr ^/01^):3152.10^-),2955.03,2867.45^0^),1730.62 (vc=0)，1615.82(v c=s)，1589.23，1457.27(vAr-c=c)，1386.07(v c-N)，l〇31.55(vc-〇-c);1!! NMR (600MHz，CDCl3)S:12·52(s，lH，Ph-NH)，10.17(s，lH，thizole-NH)，7.81(s，lH，H-Ph),7.54 (d，J= 1 · 8Hz，1H，H-14)，7 · 35(t，J = 7 .OHz，2H，H-Ph)，7.28(d，J= 14.7Hz，lH，H-Ph) ,7.22 (d，J = 8.1Hz，lH，H-ll)，7.17(dd，J = 8.0，1.8Hz，lH，H-12)，3.75(s，lH，H-5)，3.68(s，3H， C00CH3)，2.90(m，lH，H-15)，2.49(s，3H，Ph-CH3)，2.33(d，J = 6.6Hz，lH，Hi-e)，l ·93-1·80(ι?， 5H，H-3，H-2，Hi-a)，1.61(s，3H，H-19)，1.24(dd，J = 6.8,5.9Hz，6H，H-16，H-17)，1.14(s，3H， H-20);13C NMR(150MHz，CDC13)S:178.10，177.20，174.61，159.47，147.16，145.84，144.30， 140.53,136.95,130.73,130.58,128.66,127.26,126.40,124.15,122.63,121.53,52.69， 46.74,46.49,39.14,37.39,35.37,33.79,26.95,24.12,23.81,21.86,18.20,17.49；ESI-MS m/z:533.82[Μ+Η]+·
[0044] 實(shí)施例6
[0045] 化合物f的制備：
[0047] 向25mL雙口燒瓶中，加入0.20g去氫樅酸基B環(huán)并噻唑-胺、0.1 lg間甲苯基異硫氰 酸酯和5mL乙腈，攪拌下加熱至回流，反應(yīng)8h，待反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸餾除去乙腈，剩余物用硅 膠柱層析分離提純，洗脫劑按體積比為乙酸乙酯:石油醚=1:10，得到化合物f。111. p. 186.0 ~187.0°C ;IR(KBr，v/cm-3 :3153.66( vN-H) ,2953.82( vCa-H) ,1727.49( vc=〇)，1611.83 (vc=s) ,1578.65( vAr-c=c)，1383.08(vc-N) ,1031.67^^04)5? NMR(600MHz，CDC13)S :13.31 (s,lH,Ph-NH),10.13(s,lH,thizole-NH),7.82(s,lH,H-Ph),7.63(d,J=16.1Hz,2H,H-Ph, H-14),7.36(t ,J = 7.8Hz,lH,H-Ph),7.23(d ,J = 8.0Hz,lH,H-ll),7.19(dd ,J = 8.0,1.8Hz, 1H,H-Ph),7.11(d,J = 7.5Hz,1H,H-12),3.79(s,1H,H-5),3.69(s,3H,C00CH3) ,2.96(m,lH, H-15),2.44(s,3H,Ph-CH3) ,2.34(d,J = 9.2Hz,lH,Hi-e) ,1.94-1.82(m,5H,H-3,H-2,Hi-a), 1.62(s，3H，H-19) ,1.31(dd，J = 9.9,7.0Hz，6H，H-16，H-17) ,1.15(s，3H，H-20) ;13C 匪R (150MHz，CDC13)S: 178.09,175.55,170.94,159.72,147.08,145.58,144.32,138.78， 138.30,133.52,128.72,126.92,123.80,123.70,122.60,121.30,120.69,52.77,46.75， 46.50,39.28,37.34,35.30,33.70,26.93,24.10,23.83,21.94,21.45,17.57；ESI-MS m/z: 533.82[M+H]+.
[0048] 實(shí)施例7
[0049] 化合物g的制備：
[00511向25mL雙口燒瓶中，加入0.20g去氫樅酸基B環(huán)并噻唑-胺、0.1 lg對(duì)甲苯基異硫氰 酸酯和5mL乙腈，攪拌下加熱至回流，反應(yīng)8h，待反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸餾除去乙腈，剩余物用硅 膠柱層析分離提純，洗脫劑按體積比為乙酸乙酯:石油醚=1:10,得到化合物gc^m.p. 192.0 1599.71(vc=s) , 1511.11,1459.49( vAr-c=c), 1382.53( vC-N), 1029.97( vC-0-c) ； ΧΗ NMR (600MHz，αχη3)δ:13·13(s，lH，Ph-NH)，10.ll(s，lH，thizole-NH)，7.73(s，2H，H-Ph),7.61 (d,J=1.7Hz,lH,H-14) ,7.27(d,J = 8.2Hz,2H,H-Ph) ,7.23(d,J = 8.0Hz,lH,H-ll) ,7.19 (dd，J = 8.0，1.8Hz，lH，H-12)，3.78(s，lH，H-5)，3.69(s，3H^00CH3)，3.00-2.89(m，lH，H-15) ,2.41 (s，3H，Ph-CH3)，2.34(d，J = 5.9Hz，lH，Hi-e) ,1.96-1.82(m，5H，H-3，H-2，Hi-a)， l. 61(s，3H，H-19)，1.34-1.26(m，6H，H-16，H-17)，1·14(s，3H，H-20);13C 匪R(150MHz， CDC13)S:178.14,175.81，161.20,159.71，147.15,145.40,144.30,135.97,135.63， 129.50,128.66,126.86,123.67,122.46,121.33,52.76,46.73,46.48,39.27,37.34， 35.30,33.67,24.03,23.81,21.92,21.10,18.09,17.57；ESI-MS m/z:533.82[M+H]+.
[0052] 實(shí)施例8
[0053] 化合物h的制備：
[0055] 向25mL雙口燒瓶中，加入0.20g去氫樅酸基B環(huán)并噻唑-胺、0.12g鄰甲氧基苯基異 硫氰酸酯和5mL乙腈，攪拌下加熱至回流，反應(yīng)8h，待反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸餾除去乙腈，剩余物 用硅膠柱層析分離提純，洗脫劑按體積比為乙酸乙酯：石油醚=1:10,得到化合物h。 m. p .161.0 ~163 .(TC;IR(KBr，v/cm-4:3148.11^^),2956.36,2867.70^^-0,1727.76 (v c=Q)，1610.49(vc=s)，1508.86，1407.89(vAr- c=c)，1383.95(vc-N)，1029.50(vc-〇-c); 1!! NMR (600MHz，CDCl3)S:12.87(s，lH，Ph-NH)，10.02(s，lH，thizole-NH)，8.53(s，lH，H-Ph),7.71 (s，1H，H-I4)，7.25(dd，j= 13.9,7.3Hz，2H，H-Ph)，7.19(dd，J = 8.0，1.8Hz，lH，H-ll) ,7.10 (t，J = 7.2Hz，lH，H-Ph)，7.03(d，J = 9.0Hz，lH，H-12)，3.93(s，3H，H-0Me)，3.78(s，lH，H-5)，3.69(s，3H，C00CH3)，2 ·99-2·86(ι?，1H，H-15)，2.34(d，J = 5 ·9Ηζ，ΙΗ,Ηι-e)，1.88(dd，J = 31.1，15.3Hz，5H，H-3，H-2，Hi-a)，1.62(s，3H，H-19)，1.27(dd，J = 8.3,7.0Hz，6H，H-16，H-17)，1·15(s，3H，H-20); 13C NMR(150MHz，CDC13)S:178.17,175.79,172.60,159.05,151.41， 147.11,144.31,128.84,127.60,126.57,125.95,125.03,123.97,122.56,122.23,120.40， 111.15,56.21,52.75,46.72,46.52,39.17,37.45,35.38,33.93,24.21,23.77,21.92， 18.15,17.55；ESI-MS m/z:549.82[M+H]+.
[0056] 實(shí)施例9
[0057] 化合物i的制備：
[0059] 向25mL雙口燒瓶中，加入0.20g去氫樅酸基B環(huán)并噻唑-胺、0.12g間甲氧基苯基異 硫氰酸酯和5mL乙腈，攪拌下加熱至回流，反應(yīng)8h，待反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸餾除去乙腈，剩余物 用硅膠柱層析分離提純，洗脫劑按體積比為乙酸乙酯：石油醚=1:10,得到化合物i。 (VC=Q)，1599 · 30 (VC=S)，1509 · 63 (vAr-c=c)，1383 · 31 (VC-N)，1032 · 52 (VC-〇-c); 4 NMR(600MHz， CDCl3)5：13.38(s,lH,Ph-NH),10.44(s,lH,thizole-NH),7.81(s,lH,H-Ph),7.64(s,lH,H-14) ,7.37-7.27(m,2H,H-Ph),7.23(d,J = 8.0Hz,lH,H-Ph) ,7.19(dd,J = 8.0,1.8Hz,lH,H-11),6.84(dd,J=8.6,2.1Hz,lH,H-12),3.89(s,3H,H-0Me),3.79(s,lH,H-5),3.69(s,3H, C00CH 3),2.95(m,lH,H-15) ,2.34(d,J = 5.9Hz,lH,Hi-e) ,1.93-1.84(m,5H,H-3,H-2,Hi-a), l. 62(s，3H，H-19)，1.30(dd，J=10·0,7.0Hz,6H，H-16，H-17)，1.15(s，3H，H-20); 13C NMR (150MHz，CDC13)S: 178.12,175.57,160.02,159.75,147.24,145.71,144.32,139.53， 129.43,128.62,126.91,123.76,122.62,121.34,115.67,112.06,108.93,55.47,52.80, 46.74,46.49,39.27,37.34,35.31,33.72,26.94,24.06,23.80,21.94,17.57；ESI-MS m/z: 549.82[M+H]+.
[0060] 實(shí)施例10
[0061] 化合物j的制備：
[0063] 向25mL雙口燒瓶中，加入0.20g去氫樅酸基B環(huán)并噻唑-胺、0.12g對(duì)甲氧基苯基異 硫氰酸酯和5mL乙腈，攪拌下加熱至回流，反應(yīng)8h，待反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸餾除去乙腈，剩余物 用硅膠柱層析分離提純，洗脫劑按體積比為乙酸乙酯：石油醚=1:10,得到化合物j。 m. ρ· 161.0~163.(TC;IR(KBr ^/01^):3154.12^^),2953.30,2867.07^^4) ,1727.24 (vc=〇), 1611.19(vc=s), 1509.46,1458.39(vAr-c=c), 1384.91 (vC-N), 1031.59(vC-〇-c) ； ΧΗ NMR (600MHz，CDC13)S:13.04(s，lH，Ph-NH)，9.70(s，lH，thizole-NH)，7.72(s，2H，H-Ph),7.59 (s，1H，H-I4)，7.24(dd，j= 17.4,8.0Hz，2H，H-Ph)，7.18(dd，J = 8.0，1.5Hz，lH，H-ll) ,6.99 (d，J = 8.9Hz，lH，H-12)，3.87(s，3H，H-0Me)，3.78(s，lH，H-5)，3.70(s，3H，C00CH3) ,2.93 (m,lH,H-15) ,2.34(d,J = 6.1Hz,lH,Hi-e), 1.91-1.83(m,5H,H-3,H-2,Hi-a), 1.61 (s,3H,H-19),1.29-1.26(m，6H，H-16，H-17)，1.14(s，3H，H-20);13C 匪R(150MHz,CDCl3)S:178.35， 176.02,166.42,164.09,159.90,158.10,156.30,147.00,144.37,129.37,127.04,124.94， 123.65,122.61,121.27,114.81,114.28,55.54,52.76,46.69,46.46,39.26,37.33,35.29， 33·66，24·03，23·82，21·90，18·12，17·56;ESI-MS m/z:549·82[M+H] + ·
[0064] 實(shí)施例11
[0065] 化合物k的制備：
[0067] 向25mL雙口燒瓶中，加入0.20g去氫樅酸基B環(huán)并噻唑-胺、0.06g甲基異硫氰酸酯 和5mL乙腈，攪拌下加熱至回流，反應(yīng)8h，待反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸餾除去乙腈，剩余物用硅膠柱 層析分離提純，洗脫劑按體積比為乙酸乙酯：石油醚=1:10,得到化合物L(fēng)m.p. 155.0~ 156.0°C；IR(KBr,v/cm_1): 3178.88(vN-H), 2954.14,2866.59(vCa-H), 1727.62(vc=〇), 1599.23 (vc=s)，1516 · 60，1447 · 40 (vAr-c=c)，1384 · 16 (vc-n)，1031 · 15 (vc-〇-c); 4 MMR( 600MHz，CDC13) δ :10.95(s，lH，R-NH)，9.99(s，1H，thizole-NH)，7 · 55(d，J= 1 · 5Hz，1H，H-14)，7.22((1, J = 8.1Hz,1H,H-11),7.19(dd,J=8.0,1,8Hz,1H,H-12),3.76(s,lH,H-5),3.72(s,3H, C00CH3),3.32(d,J = 4.6Hz,3H,H-24),2.97(m,lH,H-15) ,2.32(d,J = 6.1Hz,lH,Hi-e),1.87 (dd ,J = 30.7,17.3Hz, 5H,H-3,H-2,Hi-a), 1.59(s,3H,H-19), 1.31 (d,J = 6.9Hz,6H,H-16,H-17)，1.12(s，3H，H-20);13C NMR(150MHz，CDC13)S:178.73，178.17，159.65，147.12，145.70， 144.30,128.74,126.42,123.58,122.61,121.54,52.76,46.57,46.50,39.18,37.37, 35.29,33.76,32.04,26.90,24.05,23.89,21.84,18.12,17.54；ESI-MS m/z:457.79[M+H ] + ·
[0068] 實(shí)施例12
[0069] 化合物1的制備：
[0071]向25mL雙口燒瓶中，加入0.20g去氫樅酸基B環(huán)并噻唑-胺、0.07g乙基異硫氰酸酯 和5mL乙腈，攪拌下加熱至回流，反應(yīng)8h，待反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸餾除去乙腈，剩余物用硅膠柱 層析分離提純，洗脫劑按體積比為乙酸乙酯：石油醚=1:10,得到化合物1 c^m.p. 189.0~ 190.0 °C ；IR(KBr,v/cm_1) :3279.86,3211.30( vN-h) ,2933.67,2860.39(vCa-H) ,1709.23 (vc=0)，1578.62(vc=s)，1523.63，1449.17(v Ar-c=c), 1386.60(vc-N), 1031NMR (600MHz，CDCl3)S :11.11(s，1H，R-NH)，9.99(s，1H，thizole-NH)，7.54(d，J=1.7Hz，lH，H-14) ,7.22(d,J = 8.0Hz,lH,H-ll) ,7.18(dd,J = 8.0,1.8Hz,lH,H-12) ,3.87-3.69(m,6H,H-5,⑶0CH3，H-24)，2.95(m，lH，H-15)，2.33(d, J = 9.1Hz, ΙΗ,Ηι-e)，1.87(dd，J = 29.9, 16.3Hz,5H,H-3,H-2,Hi-a),1.59(s,3H,H-19),1.47(t ,J = 7.3Hz,3H,H-25),1.30(t ,J = 6.6Hz，6H，H-16，H-17),1·13(s，3H，H-20);13C 匪R(150MHz，CDC13)S: 178.11,177.32， 159.73,147.04,145.64,144.27,128.81,126.81,123.40,122.55,121.16,52.74,46.64， 46.48,40.59,39.25,37.34,35.28,33.71,24.05,23.83,21.88,18.13,17.56,13.92；ESI-MS m/z:471.83[Μ+Η]+·
[0072] 實(shí)施例13
[0073] 化合物m的制備：
[0075] 向25mL雙口燒瓶中，加入0.20g去氫樅酸基B環(huán)并噻唑-胺、0.08g丙基異硫氰酸酯 和5mL乙腈，攪拌下加熱至回流，反應(yīng)8h，待反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸餾除去乙腈，剩余物用硅膠柱 層析分離提純，洗脫劑按體積比為乙酸乙酯：石油醚=1:10,得到化合物up. 147.0~ 148.0°C ； IR(KBr, v/cm_1): 3175.75(vN-H), 2958.45,2869.80(vCa-H), 1729.53(vc=〇), 1706.28 (vc=s) ,1557 ·64,1489.09(vAr-c=c)，1385.86(vc- N)，1030.64(vc-〇-c);4 Mffi(600MHz，CDCl3) 5：11.16(s,lH,R-NH),10.10(s,lH,thizole-NH),7.55(d ,J=1.7Hz,lH,H-14),7.22(d ,J = 8.0Hz,lH,H-ll),7.17(dd,J=8.0,1.8Hz,lH,H-12),3.87-3.68(m,6H,H-5,C00CH3,H-24), 2.94(m，lH，H-15)，2.33(d，J = 6.4Hz, 1H,Hi-e), 1.93-1.81(m，7H，H-3，H-2，Hi-a，H-25)，1.60 (s，3H，H-19)，1.30(t，J = 6.6Hz，6H，H-16，H-17)，1.18(t，J = 7.4Hz，3H，H-26)，1.13(s，3H， H-20); 13C NMR(150MHz，CDCl3)S: 178.09，177.47，159.77，147.05，145.61，144.29，128.87， 126.71,123.45,122.55,121.24,52.74,47.56,46.64,46.49,39.22,37.36,35.32,33.77， 26·93，23·99，23·84，21·99，18·13，17·56，11·96;ESI-MS m/z:485·82[M+H] + ·
[0076] 實(shí)施例14
[0077] 化合物n的制備：
[0079]向25mL雙口燒瓶中，加入0.20g去氫樅酸基B環(huán)并噻唑-胺、0.08g異丙基異硫氰酸 酯和5mL乙腈，攪拌下加熱至回流，反應(yīng)8h，待反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸餾除去乙腈，剩余物用硅膠 柱層析分離提純，洗脫劑按體積比為乙酸乙酯:石油醚=1:10，得到化合物rum. P. 152.0~ 153.0〇C ；IR(KBr,v/cm_1) :3300.90,3164.48(vN-H) ,2957.23,2868.22(vCa-H) ,1731.20 (vc=〇), 1705.54(vc=s), 1557.99,1488.96( vAr-c=c), 1385.65(vC-n) , 1031.79(vC-〇-c) ； ΧΗ NMR (600MHz，CDCl3)S:11.18(s，lH，R-NH)，9.72(s，lH，thizole-NH)，7.54(d，J=1.8Hz，lH，H-14)，7.22(d，J = 8.0Hz，lH，H-ll)，7.18(dd，J = 8.0，1.9Hz，lH，H-12)，4.58(m，lH，H-24)， 3.75(s，lH，H-5) ,3.70(s，3H，⑶0CH3)，2.95(m，lH，H-15) ,2.33(d，J = 6.3Hz，lH，Hi-e)， 1.92-1.80(m,5H,H-3,H-2,Hi-a),1.59(s,3H,H-19),1.47(dJ = 6.5Hz,3H,is〇propyl-CH3) ,1.43(d J = 6.5Hz,3H,is〇propyl-CH3) ,1.31(dd,J=10.7,6.9Hz,6H,H-16,H-17), 1.13(s，3H，H-20);13C 匪R(150MHz，CDC13)S178.06，176.26，159.70，147.22，145.42， 144.15,128.83,126.74,123.35,122.30,121.04,52.71,47.52,46.65,46.47,39.28, 37.32,35.27,33.69,26.92,24.09,23.77,22.37,21.89,18.12,17.55；ESI-MS m/z:485.82 [M+H]+.
[0080]將實(shí)施例1 一 14所制備得到的去氫樅酸基B環(huán)并噻唑-硫脲化合物進(jìn)行抑菌活性測(cè) 試，測(cè)試方法及結(jié)果如下：
[0081 ] (1)抑菌活性測(cè)試方法：
[0082]采用離體法進(jìn)行抗菌活性測(cè)試：將測(cè)試化合物溶解在丙酮中，使用200ppm sorporl-144乳化劑稀釋成500yg · mL-1的藥液，取lmL該藥液與9mL PSA培養(yǎng)基混合，制成50 yg · mL-1的含藥平板。將直徑為5mm的待測(cè)菌餅植入該平板中，在24± 1°C下培養(yǎng)48h。該測(cè)試 以不加化合物的培養(yǎng)基作為空白對(duì)照。測(cè)量菌絲的生長(zhǎng)直徑與空白對(duì)照相比，計(jì)算抑制百 分比。
[0084] (2)抑菌活性測(cè)試結(jié)果：
[0085]去氫樅酸基B環(huán)并噻唑-硫脲化合物的抑菌活性
[0087]從表可知，在50yg · ml/1的濃度下，大部分化合物對(duì)5種測(cè)試病原菌具有一定的抑 制活性?？傮w上看，該類(lèi)化合物對(duì)蘋(píng)果輪紋病菌具有較好的抑制活性，化合物l(R = ethyl) 對(duì)蘋(píng)果輪紋病菌表現(xiàn)出最好的抑制活性，其抑制率為63.0%。此外，化合物a(R = Ph)、f(R = 111-]\^?11)、」（1? = ?-]\^0?11)和11(1?=18〇?仰？71)對(duì)蘋(píng)果輪紋病菌的抑制率分別為51.2%、 57.1 %、51.2%和57.1。化合物k(R = methyl)對(duì)黃瓜枯萎病菌和番茄早疫病菌均表現(xiàn)出最 好的抑制活性，其抑制率分別為58.7 %和42.5 %。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種去氫樅酸基B環(huán)并噻唑-硫脲化合物，其特征在于，化合物結(jié)構(gòu)通式如下：式中R為苯基、間氟苯基、對(duì)氟苯基、對(duì)氯苯基、鄰甲苯基、間甲苯基、對(duì)甲苯基、鄰甲氧 基苯基、間甲氧基苯基、對(duì)甲氧基苯基、甲基、乙基、丙基、異丙基的任意一種。2. 權(quán)利要求1所述的去氫樅酸基B環(huán)并噻唑-硫脲化合物的合成方法，其特征在于，具體 化合物結(jié)構(gòu)如下：所述化合物a的制備方法包括如下步驟： (1)向50mL的三口瓶中加入10 . Og去氫樅酸，常溫下緩慢滴加25mL氯化亞砜，滴畢加熱 攪拌回流5h，反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸出過(guò)量的二氯亞砜，隨后在75°C下緩慢滴加20mL甲醇，滴畢 再反應(yīng)2h，反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸出過(guò)量的甲醇，再用20mL飽和NaHC03水溶液洗滌1-2次，抽濾 后得到粘稠狀的淺棕黃色去氫樅酸甲酯， (2) 向50mL的三口瓶中加入8 . Og去氫樅酸甲酯、10mL冰乙酸和10mL乙酸酐，隨后加入 2.6g三氧化絡(luò)，常溫下攪拌反應(yīng)48h，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液倒入200mL去離子水中，用100mL石 油醚萃取3次，隨后有機(jī)層用10 %鹽酸洗滌3次，再用飽和NaHC03水溶液洗滌三次，用無(wú)水硫 酸鎂干燥后，減壓蒸餾除去石油醚，剩余物質(zhì)用硅膠柱層析分離提純，洗脫劑按體積比為乙 酸乙酯:石油醚=1:20，得到7-羰基去氫樅酸甲酯， (3) 向50mL雙口燒瓶中，加入10g 7-羰基去氫樅酸甲酯和10.OmL冰乙酸，攪拌升溫至60 °C，隨后，滴加5. OmL含溴素的冰乙酸溶液，其中溴素的量為2. lmL，滴加完畢，繼續(xù)反應(yīng) 20min，減壓蒸餾除去乙酸，剩余物用二氯甲燒溶解，用飽和NaHC03水溶液洗滌至無(wú)色，再水 洗3次，干燥、過(guò)濾后，減壓蒸餾除去二氯甲烷，用體積比為二氯甲烷:石油醚= 1:5的混合溶 劑重結(jié)晶，得到6-溴-7-羰基去氫樅酸甲酯， (4) 向25mL雙口燒瓶中，加入4? Og 6-溴-7-羰基去氫樅酸甲酯、1 ? 5g硫脲和10 ? OmL冰乙 酸，加入20此溴素，攪拌下升溫至105°C，反應(yīng)12h，減壓蒸餾除去冰乙酸，剩余物用二氯甲烷 溶解，水洗3次，干燥后再次減壓蒸餾除去二氯甲烷，剩余物質(zhì)用硅膠柱層析分離提純，洗脫 劑按體積比為乙酸乙酯:石油醚=1:5，得到去氫樅酸基B環(huán)并噻唑-胺， (5) 向25mL雙口燒瓶中，加入0.20g去氫樅酸基B環(huán)并噻唑-胺、0.10g苯基異硫氰酸酯和 5mL乙腈，攪拌下加熱至回流，反應(yīng)8h，待反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸餾除去乙腈，剩余物質(zhì)用硅膠柱 層析分離提純，洗脫劑按體積比為乙酸乙酯:石油醚=1:10，得到化合物a， 所述化合物b的制備方法包括如下步驟： (1) 步驟與化合物a的制備方法的步驟（1)、（2)、（3)和(4)相同，以制備去氫樅酸基B環(huán) 并噻唑-胺， (2) 向25mL雙口燒瓶中，加入0.20g去氫樅酸基B環(huán)并噻唑-胺、0.1 lg間氟苯基異硫氰酸 酯和5mL乙腈，攪拌下加熱至回流，反應(yīng)8h，待反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸餾除去乙腈，剩余物質(zhì)用硅 膠柱層析分離提純，洗脫劑按體積比為乙酸乙酯:石油醚=1:10，得到化合物b， 所述化合物c的制備方法包括如下步驟： (1) 步驟與化合物a的制備方法的步驟（1)、（2)、（3)和(4)相同，以制備去氫樅酸基B環(huán) 并噻唑-胺， (2) 向25mL雙口燒瓶中，加入0.20g去氫樅酸基B環(huán)并噻唑-胺、0.1 lg對(duì)氟苯基異硫氰酸 酯和5mL乙腈，攪拌下加熱至回流，反應(yīng)8h，待反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸餾除去乙腈，剩余物質(zhì)用硅 膠柱層析分離提純，洗脫劑按體積比為乙酸乙酯:石油醚=1:10，得到化合物c， 所述化合物d的制備方法包括如下步驟： (1) 步驟與化合物a的制備方法的步驟（1)、（2)、（3)和(4)相同，以制備去氫樅酸基B環(huán) 并噻唑-胺， (2) 向25mL雙口燒瓶中，加入0.20g去氫樅酸基B環(huán)并噻唑-胺、0.13g對(duì)氯苯基異硫氰酸 酯和5mL乙腈，攪拌下加熱至回流，反應(yīng)8h，待反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸餾除去乙腈，剩余物質(zhì)用硅 膠柱層析分離提純，洗脫劑按體積比為乙酸乙酯:石油醚=1:10，得到化合物d， 所述化合物e的制備方法包括如下步驟： (1)步驟與化合物a的制備方法的步驟（1)、（2)、（3)和(4)相同，以制備去氫樅酸基B環(huán) 并噻唑-胺， (2)向25mL雙口燒瓶中，加入0.20g去氫樅酸基B環(huán)并噻唑-胺、0.1 lg鄰甲苯基異硫氰酸 酯和5mL乙腈，攪拌下加熱至回流，反應(yīng)8h，待反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸餾除去乙腈，剩余物質(zhì)用硅 膠柱層析分離提純，洗脫劑按體積比為乙酸乙酯:石油醚=1:10，得到化合物e， 所述化合物f?的制備方法包括如下步驟： (1) 步驟與化合物a的制備方法的步驟（1)、（2)、（3)和(4)相同，以制備去氫樅酸基B環(huán) 并噻唑-胺， (2) 向25mL雙口燒瓶中，加入0.20g去氫樅酸基B環(huán)并噻唑-胺、0.1 lg間甲苯基異硫氰酸 酯和5mL乙腈，攪拌下加熱至回流，反應(yīng)8h，待反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸餾除去乙腈，剩余物質(zhì)用硅 膠柱層析分離提純，洗脫劑按體積比為乙酸乙酯:石油醚=1:10，得到化合物f， 所述化合物g的制備方法包括如下步驟： (1) 步驟與化合物a的制備方法的步驟（1)、（2)、（3)和(4)相同，以制備去氫樅酸基B環(huán) 并噻唑-胺， (2) 向25mL雙口燒瓶中，加入0.20g去氫樅酸基B環(huán)并噻唑-胺、0.1 lg對(duì)甲苯基異硫氰酸 酯和5mL乙腈，攪拌下加熱至回流，反應(yīng)8h，待反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸餾除去乙腈，剩余物質(zhì)用硅 膠柱層析分離提純，洗脫劑按體積比為乙酸乙酯:石油醚=1:10，得到化合物g， 所述化合物h的制備方法包括如下步驟： (1) 步驟與化合物a的制備方法的步驟（1)、（2)、（3)和(4)相同，以制備去氫樅酸基B環(huán) 并噻唑-胺， (2) 向25mL雙口燒瓶中，加入0.20g去氫樅酸基B環(huán)并噻唑-胺、0.12g鄰甲氧基苯基異硫 氰酸酯和5mL乙腈，攪拌下加熱至回流，反應(yīng)8h，待反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸餾除去乙腈，剩余物質(zhì) 用硅膠柱層析分離提純，洗脫劑按體積比為乙酸乙酯:石油醚=1:10，得到化合物h， 所述化合物i的制備方法包括如下步驟： (1) 步驟與化合物a的制備方法的步驟（1)、（2)、（3)和(4)相同，以制備去氫樅酸基B環(huán) 并噻唑-胺， (2) 向25mL雙口燒瓶中，加入0.20g去氫樅酸基B環(huán)并噻唑-胺、0.12g間甲氧基苯基異硫 氰酸酯和5mL乙腈，攪拌下加熱至回流，反應(yīng)8h，待反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸餾除去乙腈，剩余物質(zhì) 用硅膠柱層析分離提純，洗脫劑按體積比為乙酸乙酯:石油醚= 1:10,得到化合物i， 所述化合物j的制備方法包括如下步驟： (1) 步驟與化合物a的制備方法的步驟（1)、（2)、（3)和(4)相同，以制備去氫樅酸基B環(huán) 并噻唑-胺， (2) 向25mL雙口燒瓶中，加入0.20g去氫樅酸基B環(huán)并噻唑-胺、0.12g對(duì)甲氧基苯基異硫 氰酸酯和5mL乙腈，攪拌下加熱至回流，反應(yīng)8h，待反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸餾除去乙腈，剩余物質(zhì) 用硅膠柱層析分離提純，洗脫劑按體積比為乙酸乙酯:石油醚= 1:10,得到化合物j， 所述化合物k的制備方法包括如下步驟： (1) 步驟與化合物a的制備方法的步驟（1)、（2)、（3)和(4)相同，以制備去氫樅酸基B環(huán) 并噻唑-胺， (2) 向25mL雙口燒瓶中，加入0.20g去氫樅酸基B環(huán)并噻唑-胺、0.06g甲基異硫氰酸酯和 5mL乙腈，攪拌下加熱至回流，反應(yīng)8h，待反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸餾除去乙腈，剩余物質(zhì)用硅膠柱 層析分離提純，洗脫劑按體積比為乙酸乙酯:石油醚=1:10，得到化合物k， 所述化合物1的制備方法包括如下步驟： (1) 步驟與化合物a的制備方法的步驟（1)、（2)、（3)和(4)相同，以制備去氫樅酸基B環(huán) 并噻唑-胺， (2) 向25mL雙口燒瓶中，加入0.20g去氫樅酸基B環(huán)并噻唑-胺、0.07g乙基異硫氰酸酯和 5mL乙腈，攪拌下加熱至回流，反應(yīng)8h，待反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸餾除去乙腈，剩余物質(zhì)用硅膠柱 層析分離提純，洗脫劑按體積比為乙酸乙酯:石油醚=1:10，得到化合物1， 所述化合物m的制備方法包括如下步驟： (1) 步驟與化合物a的制備方法的步驟（1)、（2)、（3)和(4)相同，以制備去氫樅酸基B環(huán) 并噻唑-胺， (2) 向25mL雙口燒瓶中，加入0.20g去氫樅酸基B環(huán)并噻唑-胺、0.08g丙基異硫氰酸酯和 5mL乙腈，攪拌下加熱至回流，反應(yīng)8h，待反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸餾除去乙腈，剩余物質(zhì)用硅膠柱 層析分離提純，洗脫劑按體積比為乙酸乙酯:石油醚=1:10，得到化合物m， 所述化合物n的制備方法包括如下步驟： (1) 步驟與化合物a的制備方法的步驟（1)、（2)、（3)和(4)相同，以制備去氫樅酸基B環(huán) 并噻唑-胺， (2) 向25mL雙口燒瓶中，加入0.20g去氫樅酸基B環(huán)并噻唑-胺、0.08g異丙基異硫氰酸酯 和5mL乙腈，攪拌下加熱至回流，反應(yīng)8h，待反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸餾除去乙腈，剩余物質(zhì)用硅膠 柱層析分離提純，洗脫劑按體積比為乙酸乙酯:石油醚=1:10，得到化合物n。3. 權(quán)利要求1所述的去氫樅酸基B環(huán)并噻唑-硫脲化合物的合成方法，其特征在于，按下 式反應(yīng)：式中所述的異硫氰酸酯RNCS為苯基異硫氰酸酯、間氟苯基異硫氰酸酯、對(duì)氟苯基異硫 氰酸酯、對(duì)氯苯基異硫氰酸酯、鄰甲苯基異硫氰酸酯、間甲苯基異硫氰酸酯、對(duì)甲苯基異硫 氰酸酯、鄰甲氧基苯基異硫氰酸酯、間甲氧基苯基異硫氰酸酯、對(duì)甲氧基苯基異硫氰酸酯、 甲基異硫氰酸酯、乙基異硫氰酸酯、丙基異硫氰酸酯、異丙基異硫氰酸酯的任意一種。4. 權(quán)利要求1所述的去氫樅酸基B環(huán)并噻唑-硫脲化合物的合成方法，其特征在于，中間 體制備方法包括如下步驟： (1) 中間體去氫樅酸甲酯的制備 向50mL的三口瓶中加入10 . Og去氫樅酸，常溫下緩慢滴加25mL氯化亞砜，滴畢加熱攪 拌，回流反應(yīng)5h，反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸出過(guò)量的二氯亞砜，隨后在75°C下緩慢滴加20mL甲醇， 滴畢再反應(yīng)2h，反應(yīng)結(jié)束后減壓蒸出過(guò)量的甲醇，再用20mL飽和NaHC0 3水溶液洗滌1-2次， 抽濾后得到粘稠狀的淺棕黃色去氫樅酸甲酯， (2) 中間體7-羰基去氫樅酸甲酯的制備 向50mL的三口瓶中加入8.0g去氫樅酸甲酯、10mL冰乙酸和10mL乙酸酐，隨后加入2.6g 三氧化鉻，常溫下攪拌反應(yīng)48h，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液倒入200mL去離子水中，用100mL石油醚 萃取3次，隨后有機(jī)層用10 %鹽酸洗滌3次，再用飽和NaHC03水溶液洗滌3次，用無(wú)水硫酸鎂 干燥后，減壓蒸餾除去石油醚，剩余物質(zhì)用硅膠柱層析分離提純，洗脫劑按體積比為乙酸乙 酯:石油醚=1:20，得到7-羰基去氫樅酸甲酯， (3) 中間體6-溴-7-羰基去氫樅酸甲酯的制備 向50mL雙口燒瓶中，加入10g 7-羰基去氫樅酸甲酯和10.0 mL冰乙酸，攪拌升溫至60°C， 隨后，滴加5.0mL含溴素的冰乙酸溶液，其中溴素的量為2.1mL，滴加完畢，繼續(xù)反應(yīng)20min。 減壓蒸餾除去乙酸，剩余物用二氯甲烷溶解，用飽和NaHC0 3水溶液洗滌至無(wú)色，再水洗3次， 干燥、過(guò)濾后，減壓蒸餾除去二氯甲烷，用體積比為二氯甲烷:石油醚= 1:5的混合溶劑重結(jié) 晶，得到6-溴-7-羰基去氫樅酸甲酯， (4) 中間體去氫樅酸基B環(huán)并噻唑-胺的制備 向25mL雙口燒瓶中，加入4. Og 6-溴-7-羰基去氫樅酸甲酯、1.5g硫脲和10.0 mL冰乙酸， 加入20此溴素，攪拌下升溫至105°C，反應(yīng)12h，減壓蒸餾除去冰乙酸，剩余物用二氯甲烷溶 解，水洗3次，干燥后再次減壓蒸餾除去二氯甲烷，剩余物用硅膠柱層析分離提純，洗脫劑按 體積比為乙酸乙酯:石油醚=1:5，得到去氫樅酸基B環(huán)并噻唑-胺。5.權(quán)利要求1所述的去氫樅酸基B環(huán)并噻唑-硫脲化合物在制備殺菌劑中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A01P3/00GK106045938SQ201610471188
【公開(kāi)日】2016年10月26日
【申請(qǐng)日】2016年6月24日
【發(fā)明人】段文貴, 陳乃源, 岑波, 林桂汕, 劉陸智
【申請(qǐng)人】廣西大學(xué)