一種芳基取代喹唑啉胺衍生物的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種下式(III)所示芳基取代喹唑啉胺衍生物的合成方法，所述方法包括：在有機溶劑中，于催化劑、氧化劑和氮配體存在下，下式(I)化合物和式(II)化合物在70?80℃下反應(yīng)6?8小時，然后加入酸性助劑，并升溫至90?100℃繼續(xù)反應(yīng)4?6小時，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)后處理，從而得到所述式(III)衍生物，其中，R1、R2各自獨立地選自H、C1?C6烷基、C1?C6烷氧基或鹵素；X為鹵素。所述方法通過合適的底物選擇，并通過催化劑、氧化劑、氮配體和酸性助劑以及有機溶劑組成的獨特反應(yīng)體系，以及經(jīng)過獨特的兩段式升溫反應(yīng)，從而可以高產(chǎn)率得到目的產(chǎn)物，具有良好的科研價值和工業(yè)化應(yīng)用前景。
【專利說明】
一種芳基取代喹唑啉胺衍生物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種含氮稠環(huán)化合物的合成方法，更特別地涉及一種芳基取代喹唑啉 胺衍生物的合成方法，屬于有機化學合成技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 在有機化學領(lǐng)域中，喹唑啉類結(jié)構(gòu)是一類十分重要的含氮雜環(huán)，其廣泛存在于有 機化合物尤其是藥物化合物的分子結(jié)構(gòu)之中，從而常常作為藥物設(shè)計的先導分子使用，表 現(xiàn)出了良好的生物活性。此外，喹唑啉類化合物在藥物合成中也是常用的合成中間體。
[0003] 因此，涉及喹唑啉化合物的合成方法得到了科研人員的重點關(guān)注，并引起了有機 合成例如藥物設(shè)計工作者強烈的研究興趣。
[0004] 到目前為止，現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)開發(fā)了多種與唑啉類化合物相關(guān)的合成工藝，例如：
[0005] Julio A·Seijas等（"Microwave enhanced synthesis of 4-aminoqui nazolines"，Tetrahedron Letters，2000,41，2215-2217)報道了一種4-氨基喹唑啉類化合 物的微波合成方法，其反應(yīng)式如下：
[0007] 中國專利申請CN201310219956.6公開了一種喹唑啉類化合物的合成方法，是在Cu 和Ce的雙組分催化劑存在下，下式(II)和（III)化合物以及銨源化合物發(fā)生反應(yīng)，從而得到 目的產(chǎn)物：
[0009] 如上所述，現(xiàn)有技術(shù)中公開了合成喹唑啉類化合物的多種方法，但這些現(xiàn)有合成 工藝卻仍然存在或多或少的弊端，例如底物來源較窄、反應(yīng)條件較苛刻、取代多樣性較差 等，尤其是產(chǎn)物產(chǎn)率較低。
[0010] 基于上述原因，開發(fā)新型的喹唑啉類化合物的合成方法成為一種迫切需求。
[0011] 有鑒于此，本發(fā)明提供了 一種芳基取代喹唑啉胺衍生物的合成方法，所述方法通 過特定的底物，以及獨特催化反應(yīng)體系的使用和兩段式升溫反應(yīng)，從而可以高產(chǎn)率得到目 的產(chǎn)物，為該類化合物的合成提供了全新方法，具有極強的科研價值和應(yīng)用價值，且有著良 好的工業(yè)化生產(chǎn)潛力。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 為了克服上述所指出的諸多缺陷和尋求芳基取代喹唑啉胺衍生物的新型合成方 法，本發(fā)明人進行了深入的研究和探索，在付出了足夠的創(chuàng)造性勞動后，從而完成了本發(fā) 明。
[0013]具體而言，本發(fā)明的技術(shù)方案和內(nèi)容涉及一種下式（III)所示芳基取代喹唑啉胺 衍生物的合成方法，
[0015]所述方法包括:在有機溶劑中，于催化劑、氧化劑和氮配體存在下，下式(I)化合物 和式（II)化合物在70-80°C下反應(yīng)6-8小時，然后加入酸性助劑，并升溫至90-100°C繼續(xù)反 應(yīng)4-6小時，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)后處理，從而得到所述式（III)衍生物，
[0017] 其中，、他各自獨立地選自H、&-C6烷基、&-C6烷氧基或鹵素；
[0018] X為鹵素。
[0019] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述Q-C6烷基的含義是指具有1-6個碳原子的直鏈 或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔 丁基、正戊基、異戊基或正己基等。
[0020] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述Q-C6烷氧基的含義是指具有上述含義的Q-C6 烷基與氧原子相連后得到的基團。
[0021] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述鹵素為鹵族元素，例如可為F、Cl、Br或I。
[0022] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述催化劑為雙（1，5_環(huán)辛二烯)鎳(Ni(C0D)2)、四 羰基鎳、二(三環(huán)己基膦)氯化鎳(NiCl 2(PCy3)2)、二(三苯基膦)氯化鎳(NiCl2(PPh 3)2)或乙 酰丙酮鎳(Ni(acac)2)中的任意一種，最優(yōu)選為二(三環(huán)己基膦)氯化鎳(NiCh(PCy3)2)。
[0023] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述氧化劑為2-碘酰基苯甲酸（IBX)、叔丁基過氧化 氫(TBHP)、過硫酸銨、二乙酸碘苯(PhI(0Ac) 2)或過氧化二叔丁基(DTBP)中的任意一種，最 優(yōu)選為2-碘?；郊姿幔↖BX)。
[0024] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述氮配體為下式L1-L3中的任意一種，
[
[0026]所述氮配體最優(yōu)選為L1。
[0027]在本發(fā)明的所述合成方法中，所述酸性助劑為甲基磺酸、對甲苯磺酸、三氟甲磺酸 或?qū)ο趸交撬幔瑑?yōu)選為甲基磺酸或三氟甲磺酸，最優(yōu)選為三氟甲磺酸。
[0028]在本發(fā)明的所述合成方法中，所述有機溶劑為N，N_二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞 砜(DMS0)、甲苯、苯、乙醇、乙腈、氯苯、N-甲基吡咯烷酮(NMP)等中的任意一種或任意多種的 混合物，最優(yōu)選為體積比1:3的乙腈與N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的混合物。
[0029]其中，所述有機溶劑的用量并沒有嚴格的限定，本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)實際情況 進行合適的選擇與確定，例如其用量大小以方便反應(yīng)進行和后處理即可，在此不再進行詳 細描述。
[0030]在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與式（II)化合物的摩爾比為1: 1.4-2，例如可為1:1.4、1:1.6、1:1.8或1:2。
[0031]在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與催化劑的摩爾比為1:0.06-0.1， 例如可為1:0.06、1:0.08或 1:0.1。
[0032] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與氧化劑的摩爾比為1:1.5-2.5， 例如可為1:1.5、1:2或1:2.5。
[0033] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與氮配體的摩爾比為1:0.1-0.2， 例如可為1:0.1、1:15或1:0.2。
[0034] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與酸性助劑的摩爾比為1:0.8-1.4，例如可為1:0.8、1:1、1:1.2或1:1.4。
[0035] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)結(jié)束后的后處理具體如下:反應(yīng)結(jié)束后，趁熱過 濾，調(diào)節(jié)濾液的pH值至中性，然后加入飽和碳酸氫鈉水溶液進行充分振蕩，分離出有機層， 再加入等體積的飽和食鹽水，并用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有機相，無水硫酸鎂干燥，減壓 濃縮，殘留物過快速硅膠柱色譜，以體積比1:2的丙酮和氯仿的混合液進行洗脫，收集洗脫 液并減壓濃縮，從而得到所述式(III)化合物。
[0036] 綜上所述，本發(fā)明提供了一種芳基取代喹唑啉胺衍生物的合成方法，所述方法通 過合適的底物選擇，并通過催化劑、氧化劑、氮配體和酸性助劑以及有機溶劑組成的獨特反 應(yīng)體系，以及經(jīng)過獨特的兩段式升溫反應(yīng)，從而可以高產(chǎn)率得到目的產(chǎn)物，具有良好的科研 價值和工業(yè)化應(yīng)用前景。
【具體實施方式】
[0037] 下面通過具體的實施例對本發(fā)明進行詳細說明，但這些例舉性實施方式的用途和 目的僅用來例舉本發(fā)明，并非對本發(fā)明的實際保護范圍構(gòu)成任何形式的任何限定，更非將 本發(fā)明的保護范圍局限于此。
[0038] 實施例1
[0040] 室溫下，向適量有機溶劑（為體積比1: 3的乙腈與N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的混合 物）中，加入lOOmmol上式（I)化合物、140mmol上式（II)化合物、lOmmol催化劑二（三環(huán)己基 膦)氯化鎳(NiCl 2(PCy3)2)、150mmol氧化劑2-碘?；郊姿幔↖BX)和20mmol氮配體L1，攪拌 升溫至70°C，并在該溫度下攪拌反應(yīng)8小時；然后加入SOmmol酸性助劑三氟甲磺酸，并升溫 至90°C，以及在該溫度下繼續(xù)攪拌反應(yīng)6小時；
[0041 ]反應(yīng)結(jié)束后，趁熱過濾，調(diào)節(jié)濾液的pH值至中性，然后加入飽和碳酸氫鈉水溶液進 行充分振蕩，分離出有機層，再加入等體積的飽和食鹽水，并用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有 機相，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘留物過快速硅膠柱色譜，以體積比1:2的丙酮和氯仿的 混合液進行洗脫，收集洗脫液并減壓濃縮，從而得到上式(III)化合物產(chǎn)率為96.3%。
[0042] 咕 NMR(CDC13，600ΜΗζ):δ7.91((1, J = 8.4Hz，lH)，7.73(t，J = 7.8Hz，1H)，7.65((1, J = 7.8Hz,2H),7.40(t,J = 7.8Hz,lH),7.32(t,J = 7.2Hz,lH) ,7.28-7.25(m,2H),6.57(br, 2H),2.51(s,3H)〇
[0043] 實施例2
[0045] 室溫下，向適量有機溶劑（為體積比1: 3的乙腈與N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的混合 物）中，加入lOOmmol上式（I)化合物、200mmol上式（II)化合物、6mmol催化劑二（三環(huán)己基 膦)氯化鎳(NiCl 2(PCy3)2)、250mmol氧化劑2-碘?；郊姿幔↖BX)和lOmmol氮配體L1，攪拌 升溫至80 °C，并在該溫度下攪拌反應(yīng)6小時;然后加入140mmol酸性助劑三氟甲磺酸，并升溫 至100°C，以及在該溫度下繼續(xù)攪拌反應(yīng)4小時；
[0046] 反應(yīng)結(jié)束后，趁熱過濾，調(diào)節(jié)濾液的pH值至中性，然后加入飽和碳酸氫鈉水溶液進 行充分振蕩，分離出有機層，再加入等體積的飽和食鹽水，并用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有 機相，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘留物過快速硅膠柱色譜，以體積比1:2的丙酮和氯仿的 混合液進行洗脫，收集洗脫液并減壓濃縮，從而得到上式(III)化合物產(chǎn)率為95.9%。
[0047] 4 匪R(DMS0-d6，600MHz): δ8 · 52(d，J = 8 · 4Hz，2H)，8 · 33(d，J = 8 · 4Hz，1H)，7 · 91 (br，2H) ,7.83-7.78(m，2H)，7.49(t，J = 6.6Hz，lH)，7.09(d，J = 9.0Hz，2H)，3.88(s，3H)。
[0048] 實施例3
[0050] 室溫下，向適量有機溶劑（為體積比1: 3的乙腈與N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的混合 物）中，加入lOOmmol上式（I)化合物、170mmol上式（II)化合物、8mmol催化劑二（三環(huán)己基 膦)氯化鎳(NiCl 2(PCy3)2)、200mmol氧化劑2-碘?；郊姿幔↖BX)和15mmol氮配體L1，攪拌 升溫至75°C，并在該溫度下攪拌反應(yīng)7小時;然后加入llOmmol酸性助劑三氟甲磺酸，并升溫 至95°C，以及在該溫度下繼續(xù)攪拌反應(yīng)5小時；
[0051 ]反應(yīng)結(jié)束后，趁熱過濾，調(diào)節(jié)濾液的pH值至中性，然后加入飽和碳酸氫鈉水溶液進 行充分振蕩，分離出有機層，再加入等體積的飽和食鹽水，并用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有 機相，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘留物過快速硅膠柱色譜，以體積比1:2的丙酮和氯仿的 混合液進行洗脫，收集洗脫液并減壓濃縮，從而得到上式(III)化合物產(chǎn)率為96.4%。
[0052] 4 NMR(CDCl3,600MHz):S8.47(d，J = 7.2Hz，2H)，7.73(s，lH)，7.62((1, J = 8.4Hz， lH)，7.50-7.44(m，3H)，7.27(d，J=7.2Hz，lH)，5.75(s，2H)，2.54(s，3H)。
[0053] 實施例4
[0055] 室溫下，向適量有機溶劑（為體積比1: 3的乙腈與N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的混合 物）中，加入lOOmmol上式（I)化合物、150mmol上式（II)化合物、7mmol催化劑二（三環(huán)己基 膦)氯化鎳(NiCl 2(PCy3)2)、180mmo 1氧化劑2-碘?；郊姿幔↖BX)和18mmol氮配體L1，攪拌 升溫至70°C，并在該溫度下攪拌反應(yīng)8小時；然后加入90mmol酸性助劑三氟甲磺酸，并升溫 至100°C，以及在該溫度下繼續(xù)攪拌反應(yīng)5小時；
[0056] 反應(yīng)結(jié)束后，趁熱過濾，調(diào)節(jié)濾液的pH值至中性，然后加入飽和碳酸氫鈉水溶液進 行充分振蕩，分離出有機層，再加入等體積的飽和食鹽水，并用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有 機相，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘留物過快速硅膠柱色譜，以體積比1:2的丙酮和氯仿的 混合液進行洗脫，收集洗脫液并減壓濃縮，從而得到上式(III)化合物產(chǎn)率為95.7%。
[0057] 4 NMR(CDCl3,600MHz):S8.4(d，J = 7.2Hz，2H)，7.88(d，J = 8.4Hz，lH)，7.73-7.67 (m，2H)，7 · 55-7 · 45(m，3H)，5 · 71 (s，2H)。
[0058] 實施例5-20
[0059] 實施例5-8:除將催化劑NiCl2(PCy3) 2替換為雙（1,5-環(huán)辛二烯)鎳(Ni (⑶D)2)外， 其它操作均不變，從而重復(fù)實施了實施例1-4,順次得到實施例5-8。
[0060] 實施例9-12:除將催化劑NiCl2(PCy3)2替換為四羰基鎳外，其它操作均不變，從而 重復(fù)實施了實施例1 _4，順次得到實施例9_12。
[0061 ]實施例13-16:除將催化劑附(：12(?073)2替換為二（三苯基膦）氯化鎳（附(：1 2 (PPh3)2)外，其它操作均不變，從而重復(fù)實施了實施例1-4,順次得到實施例13-16。
[0062]實施例17-20:除將催化劑NiCl2(PCy3)2替換為乙酰丙酮鎳(Ni(acac) 2)外，其它操 作均不變，從而重復(fù)實施了實施例1-4,順次得到實施例17-20。
[0063] 結(jié)果見下表1。
[0064]表 1
[0066]由此可見，在所有催化劑中，二(三環(huán)己基膦)氯化鎳的催化效果最為優(yōu)異，即便是 結(jié)構(gòu)非常類似的二(三苯基膦)氯化鎳(NiCl2(PPh3)2)，產(chǎn)物產(chǎn)率也降低明顯。而其它鎳化合 物則降低更為明顯。
[0067]實施例21-36
[0068]實施例21-24:除將氧化劑2-碘?；郊姿幔↖BX)替換為叔丁基過氧化氫（TBHP) 外，其它操作均不變，從而重復(fù)實施了實施例1-4,順次得到實施例21-24。
[0069]實施例25-28:除將氧化劑2-碘?；郊姿幔↖BX)替換為過硫酸銨外，其它操作均 不變，從而重復(fù)實施了實施例1-4，順次得到實施例25-28。
[0070] 實施例29-32:除將氧化劑2-碘?；郊姿幔↖BX)替換為二乙酸碘苯(Phi (0Ac)2) 外，其它操作均不變，從而重復(fù)實施了實施例1-4,順次得到實施例29-32。
[0071] 實施例33-36:除將氧化劑2-碘?；郊姿幔↖BX)替換為過氧化二叔丁基（DTBP) 外，其它操作均不變，從而重復(fù)實施了實施例1-4,順次得到實施例33-36。
[0072]結(jié)果見下表2。
[0073]表 2
[0075] 由此可見，在所有的氧化劑中，2-碘酰基苯甲酸（IBX)具有最好的效果，其它氧化 劑均導致產(chǎn)率有顯著降低，尤其是DTBP降低最為顯著。
[0076] 實施例37-48
[0077] 實施例37-40:除將氮配體L1替換為L2外，其它操作均不變，從而重復(fù)實施了實施 例1-4，順次得到實施例37-40。
[0078]實施例41-44:除將氮配體L1替換為L3外，其它操作均不變，從而重復(fù)實施了實施 例1-4，順次得到實施例41-44。
[0079]實施例45-48:除將氮配體L1予以省略外，其它操作均不變，從而重復(fù)實施了實施 例1-4，順次得到實施例45-48。
[0080] 結(jié)果見下表3。
[0081] 表 3
[0083]由此可見，當使用氮配體時，能夠顯著的改善產(chǎn)率(見實施例1-4、37-40以及41-44 與實施例45-48的對比），而同樣令人驚訝的是，雖然配體L1-L3結(jié)構(gòu)非常接近，但L1的效果 最好，可能是苯環(huán)上的烷基鏈長度以及中間氮環(huán)的電子云密度能夠顯著地影響其對反應(yīng)的 正向影響和改善程度。
[0084]實施例49-64
[0085]實施例49-52:除將酸性助劑三氟甲磺酸替換為甲基磺酸外，其它操作均不變，從 而重復(fù)實施了實施例1-4，順次得到實施例49-52。
[0086]實施例53-56:除將酸性助劑三氟甲磺酸替換為對甲苯磺酸外，其它操作均不變， 從而重復(fù)實施了實施例1-4，順次得到實施例53-56。
[0087]實施例57-60:除將酸性助劑三氟甲磺酸替換為對硝基苯磺酸外，其它操作均不 變，從而重復(fù)實施了實施例1-4，順次得到實施例57-60。
[0088]實施例61-64:除將酸性助劑三氟甲磺酸予以省略外（即僅僅進行了進一步的升溫 反應(yīng)，而未加入酸性助劑），其它操作均不變，從而重復(fù)實施了實施例1-4,順次得到實施例 61-64。
[0089] 結(jié)果見下表4。
[0090]表 4
[0092]由此可見，甲基磺酸或三氟甲磺酸能夠產(chǎn)生優(yōu)異的產(chǎn)物產(chǎn)率，而三氟甲磺酸效果 最好。還可以看出，對甲苯磺酸或?qū)ο趸交撬岬母纳菩Чh遜于甲基磺酸或三氟甲磺 酸，甚至對硝基苯磺酸相對于不使用酸性助劑的實施例61-64改善并不是很大。
[0093] 實施例65-72
[0094] 除將雙組分溶劑替換為如下的單一組分溶劑外，其它操作均不變，從而重復(fù)實施 了實施例1-4，順次得到實施例65-72，所使用的溶劑、對應(yīng)實施例關(guān)系和產(chǎn)物產(chǎn)率見下表5。
[0095] 表 5
[0097]由此可見，當使用單一組分溶劑時，產(chǎn)率有著明顯的降低，這證明溶劑的選擇和復(fù) 配能夠不可預(yù)測地影響反應(yīng)結(jié)果。
[0098] 實施例73-84
[0099] 除將雙組分溶劑中的乙腈與DMF進行如下的改變并組合外，其它操作均不變，從而 重復(fù)實施了實施例1-4,順次得到實施例73-84,所使用的溶劑、對應(yīng)實施例關(guān)系和產(chǎn)物產(chǎn)率 見下表6，其中將乙腈命名為組分A、將DMF命名為組分B。
[0100]表6
[0102] 由此可見，在所有的雙組分復(fù)配組合中，只有乙腈與DMF的組合才能取得本發(fā)明的 最高產(chǎn)率，其它的任何組合都將導致產(chǎn)率有一定程度降低，甚至是明顯的降低。
[0103] 發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，階段式升溫反應(yīng)同樣對于最終的反應(yīng)結(jié)果有顯著的影響，如下考察 了未進行兩段式升溫下的最終產(chǎn)物產(chǎn)率，具體如下：
[0104] 實施例85-92
[0105] 實施例85-88:除將"式（I)化合物和式（II)化合物在第一溫度下反應(yīng)一定時間后， 然后加入酸性助劑，繼續(xù)反應(yīng)(但未進行升溫)"外，其它操作均不變(也即改變之處僅僅在 于始終在第一溫度下進行反應(yīng)），從而重復(fù)實施了實施例1 -4，順次得到實施例85-88。
[0106] 更具體而言，以對應(yīng)實施例1的實施例85為例，除完全相同的后處理之外，其具體 反應(yīng)如下：
[0107] 室溫下，向適量有機溶劑（為體積比1: 3的乙腈與N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的混合 物）中，加入lOOmmol上式（I)化合物、140mmol上式（II)化合物、lOmmol催化劑二（三環(huán)己基 膦)氯化鎳(NiCl 2(PCy3)2)、150mmol氧化劑2-碘?；郊姿幔↖BX)和20mmol氮配體L1，攪拌 升溫至70 °C，并在該溫度下攪拌反應(yīng)8小時；然后加入SOmmol酸性助劑三氟甲磺酸，并繼續(xù) 在該溫度(即70°C)下繼續(xù)攪拌反應(yīng)6小時。
[0108] 實施例86-88也分別對其所對應(yīng)的實施例進行相同的上述相應(yīng)改變。
[0109] 實施例89-92:除將"式（I)化合物和式（II)化合物在第二溫度下反應(yīng)一定時間后， 然后加入酸性助劑，繼續(xù)反應(yīng)"外，其它操作均不變(也即改變之處僅僅在于始終在第二溫 度下進行反應(yīng)），從而重復(fù)實施了實施例1 _4,順次得到實施例89_92。
[0110]更具體而言，以對應(yīng)實施例1的實施例89為例，除完全相同的后處理之外，其具體 反應(yīng)如下：
[0111]室溫下，向適量有機溶劑（為體積比1: 3的乙腈與N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的混合 物）中，加入lOOmmol上式（I)化合物、140mmol上式（II)化合物、lOmmol催化劑二（三環(huán)己基 膦)氯化鎳(NiCl2(PCy3)2)、150mmol氧化劑2-碘?；郊姿幔↖BX)和20mmol氮配體L1，攪拌 升溫至90 °C，并在該溫度下攪拌反應(yīng)8小時；然后加入SOmmol酸性助劑三氟甲磺酸，并繼續(xù) 在該溫度(即90°C)下繼續(xù)攪拌反應(yīng)6小時。
[0112] 實施例90-92也分別對其所對應(yīng)的實施例進行相同的上述相應(yīng)改變。
[0113] 所得結(jié)果見下表7。
[0114] 表7
[0116] 由此可見，溫度的兩段式反應(yīng)，能夠取得實施例1-4的高產(chǎn)率。而當僅僅始終在一 個溫度下進行反應(yīng)時，產(chǎn)率有一定程度的降低，尤其是僅僅在第二段的高溫下進行時，產(chǎn)物 產(chǎn)率的降低要大于僅僅在第一段的較低溫度的產(chǎn)率降低。由此證明了當采用先低溫、后高 溫的兩段式反應(yīng)時，能夠取得最好的效果。原因據(jù)推測應(yīng)是式(I)化合物和式(II)適宜于在 較低溫度下反應(yīng)，直至達到反應(yīng)平衡，但當后續(xù)升高溫度并配合酸性助劑使用時，則能打破 平衡而促使反應(yīng)繼續(xù)正向進行，從而顯著提高產(chǎn)物產(chǎn)率，發(fā)明人下一步欲進行繼續(xù)研究。
[0117] 綜上所述，本發(fā)明提供了一種芳基取代喹唑啉胺衍生物的合成方法，所述方法通 過合適的底物選擇，并通過催化劑、氧化劑、氮配體和酸性助劑以及有機溶劑組成的獨特反 應(yīng)體系，以及經(jīng)過獨特的兩段式升溫反應(yīng)，從而可以高產(chǎn)率得到目的產(chǎn)物，具有良好的科研 價值和工業(yè)化應(yīng)用前景。
[0118] 應(yīng)當理解，這些實施例的用途僅用于說明本發(fā)明而非意欲限制本發(fā)明的保護范 圍。此外，也應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本發(fā)明作各 種改動、修改和/或變型，所有的這些等價形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限定的保 護范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項】
1. 一種下式(III)所示芳基取代喹唑啉胺衍生物的合成方法，所述方法包括:在有機溶劑中，于催化劑、氧化劑和氮配體存在下，下式（I)化合物和式 (II)化合物在70-80°C下反應(yīng)6-8小時，然后加入酸性助劑，并升溫至90-100 °C繼續(xù)反應(yīng)4-6 小時，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)后處理，從而得到所述式（III)衍生物，其中，Ri、R2各自獨立地選自H、&-C6烷基、&-C6烷氧基或鹵素； X為鹵素。2. 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于:所述催化劑為雙（1，5_環(huán)辛二烯)鎳(Ni (COD)2)、四羰基鎳、二（三環(huán)己基膦)氯化鎳(NiCl 2(PCy3)2)、二（三苯基膦）氯化鎳(NiCl2 (PPh3)2)或乙酰丙酮鎳(Ni(acac)2)中的任意一種，最優(yōu)選為二(三環(huán)己基膦)氯化鎳(NiCl 2 (PCy3)2)〇3. 如權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述氧化劑為2-碘?；郊姿?(IBX)、叔丁基過氧化氫（TfflP)、過硫酸銨、二乙酸碘苯（PhI(OAc) 2)或過氧化二叔丁基 (DTBP)中的任意一種，最優(yōu)選為2-碘?；郊姿幔↖BX)。4. 如權(quán)利要求1-3任一項所述的合成方法，其特征在于:所述氮配體為下式L1-L3中的 任意一種，所述氮配體最優(yōu)選為L1。5. 如權(quán)利要求1-4任一項所述的合成方法，其特征在于:所述酸性助劑為甲基磺酸、對 甲苯磺酸、三氟甲磺酸或?qū)ο趸交撬?，?yōu)選為甲基磺酸或三氟甲磺酸，最優(yōu)選為三氟甲磺 酸。6. 如權(quán)利要求1-5任一項所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物與式（II)化 合物的摩爾比為1:1.4-2。7. 如權(quán)利要求1-6任一項所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物與催化劑的 摩爾比為1:0.06-0.1。8. 如權(quán)利要求1-7任一項所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物與氧化劑的 摩爾比為1:1.5-2.5。9. 如權(quán)利要求1-8任一項所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物與氮配體的 摩爾比為1:0.1-0.2。10. 如權(quán)利要求1-9任一項所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物與酸性助劑 的摩爾比為1:0.8-1.4。
【文檔編號】C07D239/94GK106045924SQ201610605505
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2016年7月28日
【發(fā)明人】梁英, 畢紅梅, 鄭文鳳, 李丹丹
【申請人】黑龍江八農(nóng)墾大學, 黑龍江八一農(nóng)墾大學