用于治療急性躁狂的氨甲?；?環(huán)己烷類的制作方法
【專利說(shuō)明】用于治療急性躁狂的氨甲釀基-環(huán)己烷類
[0001] 本申請(qǐng)是同名發(fā)明名稱的中國(guó)專利申請(qǐng)第200880017360. 5號(hào)的分案申請(qǐng)，原案 國(guó)際申請(qǐng)?zhí)枮镻CT/HU2008/000052,國(guó)際申請(qǐng)日為2008年5月19日。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及（硫代）_氨甲?；?環(huán)己烷衍生物，特別涉及反式-4- {2- [4- (2, 3-二 氯苯基）-哌嗪-1-基]-乙基} -N，N-二甲基氨甲?；?環(huán)己胺及其藥學(xué)可接受的鹽在制備 用于治療急性躁狂的藥物中的應(yīng)用。此外，本發(fā)明涉及治療急性躁狂的方法，通過(guò)給予（硫 代）_氨甲?；h(huán)己烷衍生物、特別是反式_4-{2-[4-(2, 3-二氯苯基）-哌嗪-1-基]-乙 基}-N，N-二甲基氨甲酰基-環(huán)己胺及其藥學(xué)可接受的鹽來(lái)進(jìn)行。
【背景技術(shù)】
[0003] 雙相情感障礙在美國(guó)影響570萬(wàn)成年人或在任何指定的年中均約占18歲和18 歲以上年齡人群的2. 6%，并且對(duì)我們的社會(huì)具有相當(dāng)?shù)慕?jīng)濟(jì)影響。在1991年美國(guó)國(guó)立精 神衛(wèi)生研究所進(jìn)行的研究中，僅在美國(guó)據(jù)估計(jì)有$450億的年度費(fèi)用用于治療雙相情感障 礙（Wyatt R J，Henter L，Soc. Psychiatry Psychiatr. Epidemiol，30 (5)，213-9,1995)〇 在2000年，該病排在15-44歲成年人引起殘疾的主要原因的第5位（World Heal th Organizat ion, World Health Report 2001，"Mental Health:New Unders tanding, New Hope.y, http: //www. who. int/whr/2001/en/2001) 〇
[0004] 雙相情感障礙為一種復(fù)雜的慢性疾病，它導(dǎo)致顯著的心境不穩(wěn)和活力和行為罕見(jiàn) 的波動(dòng)，最終造成功能障礙；它與顯著的發(fā)病率和死亡率相關(guān)。其自身表現(xiàn)為心情和活力 從安樂(lè)感和易興奮性改變成抑郁癥和精神運(yùn)動(dòng)性阻抑（Goodwin和Jamison，1990 (Goodwin FK，Jamison KR. In:Manic-depressive illness. New York:Oxford University Press， 642-647,1990)，并且與顯著的發(fā)病率和死亡率相關(guān)。該人群中的自殺率在所有精神病中是 最高的（Milller-Oerlinghausen 等，Lancet，359 (9302)，241-7, 2002)。分期治療雙相情感 障礙，其中每一個(gè)期對(duì)治療的臨床醫(yī)師而言都是對(duì)其自身的一組挑戰(zhàn)。雙相躁狂占7種精 神病緊急情況之一。急性躁狂發(fā)作和混合發(fā)作通常與嚴(yán)重的行為，身體，功能和認(rèn)知障礙相 關(guān)，它們均具有重要的個(gè)人和社會(huì)后果。就大部分情況而言，雙相躁狂構(gòu)成了需要入院的醫(yī) 學(xué)急診，以確?；颊呋蛩说闹苯影踩涂焖侔Y狀緩解（Keck，British Medical Journal， 327(7422)，1002-3,2003)。
[0005] 目前可獲得各種藥理學(xué)活性劑來(lái)控制急性躁狂，包括情緒穩(wěn)定劑，抗驚厥藥和抗 精神病藥，它們均可以作為單一療法或聯(lián)合方案使用。近年來(lái)，已經(jīng)批準(zhǔn)非典型抗精神病藥 物（例如奧氮平，利培酮，喹硫平，齊拉西酮，阿立哌唑）用于治療雙相情感障礙中的躁狂。 第一代和第二代抗精神病藥與情緒穩(wěn)定劑聯(lián)合用于急性情況，以便獲得其治療也必需要求 住院的嚴(yán)重激動(dòng)患者的癥狀更為快速的控制。
[0006] 與傳統(tǒng)藥劑相比，非典型抗精神病藥物的副作用分布更有利。然而，非典型抗精神 病藥物與代謝副作用風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，包括體重增加，血脂異常，葡萄糖耐受不良和II型糖 尿病。由于這一增加的風(fēng)險(xiǎn)，所以FDA要求對(duì)所有非典型抗精神病藥物加注糖尿病警示標(biāo) 記。通常與目前可利用的雙相情感障礙患者的急性躁狂的治療選擇相關(guān)的其它副作用包括 顫動(dòng)，心理運(yùn)動(dòng)緩慢，認(rèn)知受損，激動(dòng)易怒，腎毒性，甲狀腺功能改變和性功能障礙。
[0007] 因此，盡管在對(duì)雙相情感障礙的藥物治療方面取得了巨大進(jìn)展，但是目前可利用 的療法仍然無(wú)法滿足治療需求，并且僅較低百分比的患者持續(xù)得益于治療（Sachs，J. Clin. Psychopharmacol.，23(3 Suppl 1)，S2_8,2003)。相當(dāng)大百分比的患者無(wú)法對(duì)這些治療選 擇起反應(yīng)并且持續(xù)經(jīng)歷亞閾值癥狀并且甚至復(fù)發(fā)。這歸因于目前可利用的藥物缺乏功效， 不能耐受的副作用產(chǎn)生和治療成本逐步增加（尤其是使用聯(lián)合方案）。這些缺陷限制了其 適應(yīng)性并且導(dǎo)致或促成病人不配合治療。用于急性雙相躁狂的最佳緊急和長(zhǎng)期治療策略尚 未建立。仍然需要具有改善的副作用分布的更有效的療法來(lái)提高在這些患者中的緊急和長(zhǎng) 期效果，而不會(huì)有誘導(dǎo)抑郁癥或快速周期性循環(huán)的可能性。
[0008] 美國(guó)專利公開(kāi)號(hào)US2006/0229297中披露了作為DjPD2多巴胺受體亞型優(yōu)選配體 的（硫代）_氨甲?；?環(huán)己烷衍生物，其具有式（I):
[0009]
[0010] 其中RpR2, X和n如其中所定義。
[0011] 匈牙利專利申請(qǐng)?zhí)朒U P0700339中披露了反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基）-哌 嗪-1-基]-乙基}_N，N-二甲基氨甲?；?環(huán)己胺的鹽。其中披露的一種具體的化合物為 反式-4- {2- [4- (2, 3-二氯苯基）-哌嗪-1-基]-乙基} -N，N-二甲基氨甲酰基-環(huán)己胺鹽 酸鹽，也稱作反式-1 {4- [2- [4- (2, 3-二氯苯基）-哌嗪-1-基]-乙基]-環(huán)己基} -3, 3-二 甲基-脲鹽酸鹽，其結(jié)構(gòu)式如下所示：
[0012]
[0013] 這些（硫代）_氨甲?；?環(huán)己烷衍生物為口服有效的并且是極為有效的多巴胺 D3/D2受體拮抗劑，它們以明顯高于對(duì)D 2受體的效力結(jié)合于D 3受體。其D 3受體拮抗作用比 %受體拮抗作用約高一個(gè)數(shù)量級(jí)，認(rèn)為這種作用會(huì)抵抗D 2受體拮抗劑產(chǎn)生的某些錐體外系 副作用。某些化合物，例如反式-4- {2- [4- (2, 3-二氯苯基）-哌嗪-1-基]-乙基} -N，N-二 甲基氨甲?；?環(huán)己胺鹽酸鹽的另一個(gè)獨(dú)特的特征在于，它在體內(nèi)作為"多巴胺系統(tǒng)穩(wěn)定 劑"起作用。在這方面，它在邊緣區(qū)具有優(yōu)先的多巴胺能作用，并且根據(jù)特定多巴胺能系統(tǒng) 的功能狀態(tài)的不同，展示出對(duì)生物合成（和釋放）調(diào)節(jié)突觸前D 2受體的（部分）激動(dòng)和拮 抗活性。
[0014] 除了對(duì)多巴胺D3的相對(duì)親和力比對(duì)D 2增高以外，反式-4-{2-[4-(2, 3-二氯苯 基）-哌嗪-1-基]-乙基}-N，N-二甲基氨甲?；?環(huán)己胺鹽酸鹽對(duì)于其它受體位點(diǎn)諸如 5_HT2e、組胺H1和腎上腺素能受體位點(diǎn)的效力較低，這提示了出現(xiàn)副作用諸如錐體外系癥 狀（EPS)和體重增加的可能性很小。反式-4-{2-[4-(2,3-二氯苯基）-哌嗪-1-基]-乙 基}-N，N-二甲基氨甲?；?環(huán)己胺鹽酸鹽還對(duì)5-羥色胺（5-HT1A)受體具有相當(dāng)?shù)挠H和力 并且為該受體的部分激動(dòng)劑，表明它可以有效治療與雙相情感障礙相關(guān)的抑郁性癥狀。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0015] 本發(fā)明涉及式⑴的（硫代）_氨甲?；?環(huán)己烷衍生物，特別涉及反 式-4- {2- [4- (2, 3-二氯苯基）-哌嗪-1-基]-乙基} -N，N-二甲基氨甲酰基-環(huán)己胺及其 藥學(xué)可接受的鹽在制備用于治療急性躁狂的藥物中的應(yīng)用。此外，本發(fā)明涉及治療急性躁 狂的方法，通過(guò)給予（硫代）-氨甲酰基環(huán)己烷衍生物、特別是反式-4- {2-[4- (2, 3-二氯苯 基）-哌嗪-1-基]-乙基}-N，N-二甲基氨甲?；?環(huán)己胺及其藥學(xué)可接受的鹽來(lái)進(jìn)行。
【具體實(shí)施方式】
[0016] 本發(fā)明涉及式（I)的（硫代）_氨甲酰基-環(huán)己烷衍生物和/或其幾何異構(gòu)體和 /或立體異構(gòu)體和/或非對(duì)映體和/或鹽和/或水合物和/或溶劑合物和/或多晶型物在 制備用于治療急性躁狂的藥物中的應(yīng)用：
[0017]
[0018] 其中
[0019] &和R2各自獨(dú)立地為氫、烷基、烯基、芳基、環(huán)烷基、芳?；?，或者R:和R2與相鄰的 氮原子一起形成雜環(huán)；
[0020] X為 0 或S;
[0021] n 為 1 或 2。
[0022] 在某些實(shí)施方案中，當(dāng)&和/或R2表示烷基時(shí)，該烷基部分為取代或未取代的飽 和烴基，其可以為直鏈或支鏈的并且包含約1-約6個(gè)碳原子（特別是1-4個(gè)碳原子），且任 選被一個(gè)或多個(gè)C1 6烷氧羰基，芳基（例如苯基）或（Ci6烷氧羰基）-Ci6烷基或其組合取 代。
[0023] 在另外的實(shí)施方案中，札和1?2與相鄰的氮原子一起形成雜環(huán)，其可以為飽和或不 飽和的，任選取代的單環(huán)或雙環(huán)，它們可以包含額外的選自〇,N或S的雜原子。例如，雜環(huán) 可以為吡咯烷，哌嗪，哌啶或嗎啉。
[0024] 在另外的實(shí)施方案中，當(dāng)札和/或R2表示烯基時(shí)，該烯基部分可以具有2-7個(gè)碳 原子和1-3個(gè)雙鍵。
[0025] 在另外的實(shí)施方案中，當(dāng)札和/或R2表示芳基時(shí)，該芳基部分可以選自任選取代 的單-，雙-或三環(huán)芳基，諸如，但不限于苯基，萘基，氟壬基或蒽醌基（例如苯基或萘基）。 該芳基部分可以被一個(gè)或多個(gè)C1 6烷氧基，三氟-C i 6烷氧基，C i 6烷氧羰基，C i 6烷?；?，芳 基，C1 6燒硫基，鹵素，氛基或其組合取代。
[0026] 在另外的實(shí)施方案中，當(dāng)札和/或R2表示環(huán)烷基時(shí)，該環(huán)烷基部分可以選自任選 取代的單_，雙-或三環(huán)環(huán)烷基，諸如環(huán)己基或金剛烷基。
[0027] 在另外的實(shí)施方案中，當(dāng)札和/或R2表示芳?；鶗r(shí)，其中的芳基部分如上述所定 義，例如苯基。
[0028] 藥學(xué)可接受的鹽包括通過(guò)使功能為堿的主要化合物與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸反應(yīng)生成 的那些鹽，例如鹽酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽，甲磺酸鹽，樟腦磺酸鹽，草酸鹽，馬來(lái)酸鹽，琥珀酸 鹽，檸檬酸鹽，甲酸鹽，氫溴酸鹽，苯甲酸鹽，酒石酸鹽，富馬酸鹽，水楊酸鹽，扁桃酸鹽和碳 酸鹽。藥學(xué)可接受的鹽還包括使功能為酸的主要化合物與適當(dāng)?shù)膲A反應(yīng)生成的那些鹽，例 如鈉，鉀，鈣，鎂，銨和膽堿的鹽。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到，通過(guò)使要求保護(hù)的化合物與 適當(dāng)?shù)臒o(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸反應(yīng)，經(jīng)許多已知方法中的任一種都可以制備所要求保護(hù)的化合物 的酸加成鹽?？蛇x擇地，可以通過(guò)使本發(fā)明的化合物與適當(dāng)?shù)膲A經(jīng)各種已知方法反應(yīng)制備 堿金屬鹽和堿土金屬鹽。
[0029] 下面是通過(guò)與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸反應(yīng)可以獲得的酸式鹽的其他實(shí)例：乙酸鹽，己二 酸鹽，藻酸鹽，檸檬酸鹽，天冬氨酸鹽，苯甲酸鹽，苯磺酸鹽，硫酸氫鹽，丁酸鹽，樟腦酸鹽，二 葡糖酸鹽，環(huán)戊丙酸鹽，十二烷基硫酸鹽，乙磺酸鹽，葡庚糖酸鹽，甘油磷酸鹽，半硫酸鹽，庚 酸鹽，己酸鹽，富