，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，二氧雜環(huán)己基，1，3-二 氧戊基，吡唑啉基，二噻烷基，二噻茂烷基，二氫噻吩基，吡唑烷基咪唑啉基，咪唑烷基， 1，2,3,4-四氫異喹啉基，1，2,6-噻二嗪烷1，1-二氧-2-基，六氫-2!1-[1，4]二氧芑[2,3-(3] 吡咯基，1，1-二氧化硫代嗎啉基，二氫吡嗪基，2, 3, 3a，7a-四氫-1H-異吲哚基，1，2, 3, 4-四 氫喹啉基，N-吡啶基尿素，二苯并呋喃基，二氫苯并異噻嗪基，二氫苯并異噁嗪基，二氧戊環(huán) 基，二氫吡啶基，二氫吡唑基，二氫嘧啶基，二氫吡咯基，1，4-二噻烷基，硫嗎啉基。并且所述 雜環(huán)基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氫，氨基烷基，氨基?；?氧代（=〇)，氟，氯，溴，碘，羥基，氨基，羧基，烷基，烷基-S( = 0)t_，鹵代烷基，羥基烷基， 烷氧基，燒氣基，燒硫基，鹵代烷氧基，氛基，芳基，雜芳基，烯基，炔基，雜環(huán)基，疏基，硝基， 芳氧基，羥基烷氧基，烷基-(C= 0)-，芐基，環(huán)丙基，苯基，甲基-(c= 0)ΝΗ-或烷氧基烷基 等。例如1-甲基吡啶-2 (1H)-酮，環(huán)己-2, 4-二烯酮基，2, 6-二甲基-嗎呤基等。
[0062] 如本發(fā)明所描述，附著點(diǎn)可以在環(huán)上任何可連接的位置與分子其余部分連接，同 時(shí)連接的兩端可以互換。例如，式m代表環(huán)上任何可能被連接的位置均可作為連接的點(diǎn)，同 時(shí)連接點(diǎn)的兩端可以互換。
[0064]另外，需要說(shuō)明的是，除非以其他方式明確指出，在本文中通篇采用的描述方式 "各…和…獨(dú)立地為"、"…和…各自獨(dú)立地為"和"…和…分別獨(dú)立地為"可以互換，應(yīng)做廣 義理解，其既可以是指在不同基團(tuán)中，相同符號(hào)之間所表達(dá)的具體選項(xiàng)之間互相不影響，也 可以表示在相同的基團(tuán)中，相同符號(hào)之間所表達(dá)的具體選項(xiàng)之間互相不影響。
[0065] 本發(fā)明的化合物或其藥物組合物也可用于制備或治療FLT3介導(dǎo)，F(xiàn)LT3-ITD介導(dǎo) 和/或CSF-1R介導(dǎo)的疾病藥物，該疾病包括：自身免疫性疾病、腎臟疾病、組織移植排斥、紅 斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥、炎性腸病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)炎、哮喘等。
[0066] 術(shù)語(yǔ)"互變異構(gòu)體"或"互變異構(gòu)形式"表示不同能量的同分異構(gòu)體可以通過(guò)較低 的能皇互相轉(zhuǎn)化。這樣的實(shí)例包括，但并不限于，質(zhì)子互變異構(gòu)體（即質(zhì)子移變異構(gòu)體）包 括通過(guò)質(zhì)子迀移的互變，例如酮式-烯醇式和亞胺-烯胺的異構(gòu)化作用。原子價(jià)互變異構(gòu) 體包括一些成鍵電子的重組互變。
[0067] 本發(fā)明的"水合物"是指本發(fā)明所提供的化合物或其鹽，其還包括化學(xué)量或非化學(xué) 當(dāng)量通過(guò)非共價(jià)分子間力結(jié)合的水，也可說(shuō)是溶劑分子是水所形成的締合物。
[0068] 本發(fā)明的"溶劑化物"是指一個(gè)或多個(gè)溶劑分子與本發(fā)明的化合物所形成的締合 物。形成溶劑化物的溶劑包括，但并不限于，水，異丙醇，乙醇，甲醇，二甲亞砜，乙酸乙酯，乙 酸，氨基乙醇。
[0069] 本發(fā)明的"酯"是指含有羥基的式（I)化合物可形成體內(nèi)可水解的酯。這樣的酯 是例如在人或動(dòng)物體內(nèi)水解產(chǎn)生母體醇的藥學(xué)上可接受的酯。含有羥基的式（I)化合物 體內(nèi)可水解的酯的基團(tuán)包括，但不限于，磷酸基，乙酰氧基甲氧基，2, 2-二甲基丙酰氧基甲 氧基，烷酰基，苯甲酰基，苯甲乙?；?，烷氧基羰基，二烷基氨基甲?；蚇-(二烷基氨基乙 基）-N-烷基氨基甲?；取?br>[0070] 本發(fā)明的"氮氧化物"是指當(dāng)化合物含幾個(gè)胺官能團(tuán)時(shí)，可將1個(gè)或大于1個(gè)的氮 原子氧化形成N-氧化物。N-氧化物的特殊實(shí)例是叔胺的N-氧化物或含氮雜環(huán)氮原子的 N-氧化物?？捎醚趸瘎├邕^(guò)氧化氫或過(guò)酸（例如過(guò)氧羧酸）處理相應(yīng)的胺形成N-氧化物 (參見AdvancedOrganicChemistry,WileyInterscience,第4片反，JerryMarch,pages) 〇 尤其是，N-氧化物可用L.W.Deady的方法制備（Syn.Comm. 1977, 7, 509-514)，其中例如在惰 性溶劑例如二氯甲烷中，使胺化合物與間-氯過(guò)氧苯甲酸（MCPBA)反應(yīng)。
[0071] 化合物可存在多種不同幾何異構(gòu)體和互變異構(gòu)體，所述式（I)化合物包括所有此 類形式。為避免疑惑，當(dāng)化合物以幾種幾何異構(gòu)體或互變異構(gòu)體之一存在并且只具體描述 或顯示一種時(shí)，顯然所有其它形式包括在式（I)中。
[0072] 本發(fā)明所使用的術(shù)語(yǔ)"前藥"，代表一個(gè)化合物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為式（I)所示的化合 物。這樣的轉(zhuǎn)化受前體藥物在血液中水解或在血液或組織中經(jīng)酶轉(zhuǎn)化為母體結(jié)構(gòu)的影響。 本發(fā)明前體藥物類化合物可以是酯，在現(xiàn)有的發(fā)明中酯可以作為前體藥物的有苯酯類，月旨 肪族（C124)酯類，酰氧基甲基酯類，碳酸酯，氨基甲酸酯類和氨基酸酯類。例如本發(fā)明里 的一個(gè)化合物包含羥基，即可以將其?；玫角绑w藥物形式的化合物。其他的前體藥物形 式包括磷酸酯，如這些磷酸酯類化合物是經(jīng)母體上的羥基磷酸化得到的。關(guān)于前體藥物完 整的討論可以參考以下文獻(xiàn)：T.HiguchiandV.Stella,Pro-drugsasNovelDelivery Systems,Vol. 14oftheA.C.S.SymposiumSeries,EdwardB.Roche,ed. ,Bioreversible CarriersinDrugDesign,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamon Press,1987,J.Rautioetal，Prodrugs:DesignandClinicalApplications,Nature ReviewDrugDiscovery，2008, 7, 255-270,andS.J.Heckeretal，Prodrugsof PhosphatesandPhosphonates，JournalofMedicinalChemistry, 2008, 51? 2328-2345〇
[0073] 除非其他方面表明，本發(fā)明的化合物的所有互變異構(gòu)形式都包含在本發(fā)明的范圍 之內(nèi)。另外，除非其他方面表明，本發(fā)明所描述的化合物的結(jié)構(gòu)式包括一個(gè)或多個(gè)不同的原 子的富集同位素。
[0074] "代謝產(chǎn)物"是指具體的化合物或其鹽在體內(nèi)通過(guò)代謝作用所得到的產(chǎn)物。一個(gè)化 合物的代謝產(chǎn)物可以通過(guò)所屬領(lǐng)域公知的技術(shù)來(lái)進(jìn)行鑒定，其活性可以通過(guò)如本發(fā)明所描 述的那樣采用試驗(yàn)的方法進(jìn)行表征。這樣的產(chǎn)物可以是通過(guò)給藥化合物經(jīng)過(guò)氧化，還原，水 解，酰氨化，脫酰氨作用，酯化，脫脂作用，酶裂解等等方法得到。相應(yīng)地，本發(fā)明包括化合物 的代謝產(chǎn)物，包括將本發(fā)明的化合物與哺乳動(dòng)物充分接觸一段時(shí)間所產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物。
[0075] 本發(fā)明化合物的各種藥學(xué)上可接受的鹽形式都是有用的。術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的 鹽"是指那些鹽形式對(duì)于制藥化學(xué)家而言是顯而易見的，即它們基本上無(wú)毒并能提供所需 的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)、適口性、吸收、分布、代謝或排泄。其他因素，在性質(zhì)上更加實(shí)用，對(duì)于選 擇也很重要，這些是：原材料的成本、結(jié)晶的容易、產(chǎn)率、穩(wěn)定性、吸濕性和結(jié)果原料藥的流 動(dòng)性。簡(jiǎn)單地講，藥物組合物可以通過(guò)有效成分與藥學(xué)上可接受的載體制備得到。
[0076] 本發(fā)明所使用的"藥學(xué)上可接受的鹽"是指本發(fā)明的化合物的有機(jī)鹽和 無(wú)機(jī)鹽。藥學(xué)上可接受的鹽在所屬領(lǐng)域是為我們所熟知的，如文獻(xiàn)：S.M.Bergeet al. ,describepharmaceuticallyacceptablesaltsindetailinJ.Pharmaceutical Sciences，66:1-19, 1977.所記載的。藥學(xué)上可接受的無(wú)毒的酸形成的鹽包括，但并不限于， 與氨基基團(tuán)反應(yīng)形成的無(wú)機(jī)酸鹽有鹽酸鹽，氫溴酸鹽，磷酸鹽，硫酸鹽，高氯酸鹽，和有機(jī)酸 鹽如乙酸鹽，草酸鹽，馬來(lái)酸鹽，酒石酸鹽，檸檬酸鹽，琥珀酸鹽，丙二酸鹽，或通過(guò)書籍文獻(xiàn) 上所記載的其他方法如離子交換法來(lái)得到這些鹽。其他藥學(xué)上可接受的鹽包括己二酸鹽， 2-羥基丙酸鹽，藻酸鹽，抗壞血酸鹽，天冬氨酸鹽，苯磺酸鹽，苯甲酸鹽，重硫酸鹽，硼酸鹽， 丁酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，環(huán)戊基丙酸鹽，二葡萄糖酸鹽，十二烷基硫酸鹽，乙磺酸鹽， 甲酸鹽，反丁烯二酸鹽，葡庚糖酸鹽，甘油磷酸鹽，葡萄糖酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽， 氫碘酸鹽，2-羥基-乙磺酸鹽，乳糖醛酸鹽，乳酸鹽，月桂酸鹽，月桂基硫酸鹽，蘋果酸鹽，丙 二酸鹽，甲磺酸鹽，2-萘磺酸鹽，煙酸鹽，硝酸鹽，油酸鹽，棕櫚酸鹽，撲酸鹽，果膠酸鹽，過(guò) 硫酸鹽，3-苯基丙酸鹽，苦味酸鹽，特戊酸鹽，丙酸鹽，硬脂酸鹽，硫氰酸鹽，對(duì)甲苯磺酸鹽， 十一酸鹽，戊酸鹽，等等。通過(guò)適當(dāng)?shù)膲A得到的鹽包括堿金屬，堿土金屬，銨和N+(Q4烷基）4 的鹽。本發(fā)明也擬構(gòu)思了任何所包含N的基團(tuán)的化合物所形成的季銨鹽。水溶性或油溶性 或分散產(chǎn)物可以通過(guò)季銨化作用得到。堿金屬或堿土金屬鹽包括鈉，鋰，鉀，鈣，鎂，等等。藥 學(xué)上可接受的鹽進(jìn)一步包括適當(dāng)?shù)?、無(wú)毒的銨，季銨鹽和抗平衡離子形成的胺陽(yáng)離子，如鹵 化物，氫氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，Qs磺酸化物和芳香磺酸化物。胺 鹽，例如但不限于Ν，Ν' -二芐基乙二胺，氯普魯卡因，膽堿，氨，二乙醇胺和其它羥烷基胺， 乙二胺，Ν-甲基還原葡糖胺，普魯卡因，Ν-芐基苯乙胺，1-對(duì)-氯芐基-2-吡略燒-1' -基 甲基-苯并咪唑，二乙胺和其它烷基胺，哌嗪和三（羥甲基）氨基甲烷；堿土金屬鹽，例如但 不限于鋇，鈣和鎂；過(guò)渡金屬鹽，例如但不限于鋅。
[0077]使用本發(fā)明所提供的一種或多種化合物或組合物，或其藥學(xué)上可接受的衍生物與 其它的藥物活化劑聯(lián)合來(lái)組合治療，用于治療本文所述的疾病和病癥。
[0078]將配制用于口服、全身性傳遞包括腸道外或靜脈內(nèi)傳遞或用于局部或表面施用的 有效量的化合物或包含治療有效濃度的化合物的組合物給予表現(xiàn)出疾病或病癥癥狀而需 要治療的個(gè)體。所述量有效地治療、控制或緩解了該疾病或病癥的一種或多種癥狀。
[0079] -些實(shí)施方案中，聯(lián)合用藥給藥時(shí)，有兩種方式：1)將本發(fā)明所述的化合物或藥 物組合物與可聯(lián)用的其他活性藥物分別制成單獨(dú)的制劑，兩種劑型可以相同或不同，使用 時(shí)可以先后使用，也可以同時(shí)使用；先后使用時(shí)，給予第二種藥物時(shí)第一種藥物還未喪失其 在體內(nèi)的有效作用；2)將本發(fā)明化合物或藥物組合物和可聯(lián)用的其他活性藥物制成單一 制劑，同時(shí)給藥。
[0080]在一些實(shí)施方案中，特別提供FLT3抑制劑或FLT3-ITD抑制劑和⑶Κ4/6激酶抑制 劑的聯(lián)合用藥。本發(fā)明作為FLT3抑制劑或FLT3-ITD抑制劑的化合物或組合物或其藥學(xué)上 可接受的衍生物可以在一種或多種其他活性治療劑給藥的同時(shí)、之前或之后給藥。其它活 性藥物特別是CDK4/6激酶抑制劑。
[0081]在一些實(shí)施方案中，⑶Κ4/6激酶抑制劑是地拉羅斯，palbociclib，abemaciclib， ribociclib，rigosertibsodium，Selinexor，Roniciclib，AT-7519，Seliciclib，Alvocidib等。
【具體實(shí)施方式】
[0082] 一般地，本發(fā)明的化合物可以通過(guò)本發(fā)明所描述的方法制備得到，除非有進(jìn)一步 的說(shuō)明，其中取代基的定義如式（I)化合物所示。下面的反應(yīng)方案和實(shí)施例用于進(jìn)一步舉 例說(shuō)明本發(fā)明的內(nèi)容。
[0083] 所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到：本發(fā)明所描述的化學(xué)反應(yīng)可以用來(lái)合適地制備許 多本發(fā)明的其他化合物，且用于制備本發(fā)明的化合物的其它方法都被認(rèn)為是在本發(fā)明的范 圍之內(nèi)。例如，根據(jù)本發(fā)明那些非例證的化合物的合成可以成功地被所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員 通過(guò)修飾方法完成，如適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)干擾基團(tuán)，通過(guò)利用其他已知的試劑除了本發(fā)明所描述 的，或?qū)⒎磻?yīng)條件做一些常規(guī)的修改。另外，本發(fā)明所公開的反應(yīng)或已知的反應(yīng)條件也公認(rèn) 地適用于本發(fā)明其他化合物的制備。
[0084] 下面所描述的實(shí)施例，除非其他方面表明所有的溫度定為攝氏度。試劑購(gòu)買于 商品供應(yīng)商如AldrichChemicalCompany,ArcoChemicalCompanyandAlfaChemical Company，使用時(shí)都沒(méi)有經(jīng)過(guò)進(jìn)一步純化，除非其他方面表明。一般的試劑從汕頭西隴化工 廠，廣東光華化學(xué)試劑廠，廣州化學(xué)試劑廠，天津好寓宇化學(xué)品有限公司，青島騰龍化學(xué)試 劑有限公司，和青島海洋化工廠購(gòu)買得到。
[0085] 無(wú)水四氫呋喃，二氧六環(huán)，甲苯，乙醚是經(jīng)過(guò)金屬鈉回流干燥得到。無(wú)水二